心可舒片對冠心病心功能不全的療效非劣效隨機(jī)對照試驗(yàn)

摘要 目的：探討心可舒片治療冠心病心功能不全的療效。方法：將確診冠心病心功能不全病人30例按完全隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組（15例）與試驗(yàn)組（15例）。對照組接受常規(guī)藥物治療加安慰劑，試驗(yàn)組接受常規(guī)藥物治療聯(lián)合心可舒片，共治療8周。檢測血清腦鈉肽（BNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6 min步行試驗(yàn)（6MWT）。比較治療前、中、后兩組心功能。采用明尼蘇達(dá)州心功能不全生命質(zhì)量評價(jià)表（MLHFQ）評價(jià)生活質(zhì)量，并觀察安全性。結(jié)果：治療前，兩組一般資料、6MWT、MLHFQ評分、BNP水平、LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周時(shí)，兩組6MWT、MLHFQ評分均較治療前改善，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且試驗(yàn)組6MWT較對照組更優(yōu)（P＜0.05）。治療8周后兩組6MWT、MLHFQ評分均較治療前改善（P＜0.05），試驗(yàn)組6MWT、MLHFQ評分較對照組更優(yōu)（P＜0.05）；對照組BNP較治療前無明顯下降（P＞0.05），試驗(yàn)組BNP較治療前下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組低于對照組（P＜0.05）；兩組LVEF較治療前無明顯提高（P＞0.05），兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組相比，試驗(yàn)組治療8周后血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)無明顯變化，兩組均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：冠心病心功能不全病人采用常規(guī)藥物治療聯(lián)合心可舒片，相比常規(guī)藥物治療，能夠在更短時(shí)間內(nèi)更好地改善以心血瘀阻為主要病機(jī)的冠心病心功能不全病人的心功能，提高生命質(zhì)量，且具有較好安全性。

關(guān)鍵詞 冠心??；心功能不全；心可舒片；血清腦鈉肽；左心室射血分?jǐn)?shù)；6 min步行試驗(yàn)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.004

Effect of Xinkeshu on Cardiac Dysfunction in Coronary Heart Disease

CAO Rui¹， XU Ziming²， ZHU Xiaorui³， ZHOU Jianguan³， ZHANG Jun³， WANG Xiaonyv³， GUAN Xiafei³， GUO Yan²

1.Nanjing Pukou District Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210000， Jiangsu， China; 2.Xiyuan Hospital Affiliated to China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; 3.Ruian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Ruian 325200， Zhejiang， China

Corresponding Author GUO Yan， E-mail： guoyan0314@126.com

Abstract Objective：To investigate the effect of Xinkeshu on cardiac dysfunction in patients with coronary heart disease.Methods：Thirty patients with cardiac insufficiency diagnosed as coronary heart disease were randomly divided into control group（15 cases） and observation group（15 cases） according to the complete random number method.The patients in control group received conventional drug treatment combined with placebo，while the patients in observation group received conventional drug treatment combined with Xinkeshu tablets for 8 weeks.The cardiac function of the two groups before，during，and after treatment was compared：serum brain natriuretic peptide（BNP），left ventricular ejection fraction （LVEF），and 6-minute walk test（6MWT）.The Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire（MLHFQ） were used to evaluate the quality of life，and the safety was observed.Results：Before treatment，there was no significant difference in general information，6MWT，MLJFQ score，BNP level，and LVEF between the two groups of patients（P＞0.05）.During 4 weeks of treatment，the 6MWT and MLJFQ scores of both groups were improved compared to those before treatment，these data were no significant difference in the control group（P＞0.05），while，these data were significant difference in the observation group（P＜0.05）.The 6MWT score of the observation group was better than that of the control group（P＜0.05）.After 8 weeks of treatment， the 6MWT and MLJFQ scores of both groups were improved compared to that before treatment（P＜0.05），and the 6MWT and MLJFQ scores of the observation group were better than those of the control group（P＜0.05）.After 8 weeks of treatment，there was no significant decrease in BNP in the control group compared to before treatment（P＞0.05）.However，BNP in the observation group decreased significantly compared to those before treatment（P＜0.05） and was lower than that in the control group（P＜0.05）.After 8 weeks of treatment，there was no significant improvement in LVEF in two groups compared to that before treatment（P＞0.05），and there was no statistically significant difference in two groups（P＞0.05）.Compared to the control group，the observation group exhibited no significant alterations in blood routine or liver and kidney function indicators after 8 weeks of treatment.There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups（P＞0.05）.Conclusion：Compared to conventional drug therapy， the combination of conventional drug therapy and Xinkeshu tablets can more effectively improve the cardiac function of patients with coronary heart disease and heart failure，the main pathogenesis is blood stasis in the heart，in a shorter period of time.This treatment could improves quality of life and with better safety.

Keywords coronary heart disease; cardiac dysfunction; Xinkeshu; serum brain natriuretic peptide; left ventricular ejection fraction; 6-minute walk test

基金項(xiàng)目 2022年度沃華科研基金-重點(diǎn)項(xiàng)目（No.BYPDF2212218）

作者單位 1.南京市浦口區(qū)中醫(yī)院（南京 210000）；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京 100091）；3.瑞安市中醫(yī)院（浙江瑞安 325200）

通訊作者 郭艷，E-mail：guoyan0314@126.com

引用信息 曹瑞，徐梓銘，朱曉睿，等.心可舒片對冠心病心功能不全的療效非劣效隨機(jī)對照試驗(yàn)［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3675-3681.

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）作為臨床最為常見的心臟疾病，其病情反復(fù)，遷延不愈，2011年聯(lián)合國正式承認(rèn)包括冠心病在內(nèi)的一系列心血管疾病等非傳染性疾病是全球主要健康問題之一^［1］，同時(shí)有研究指出中國疾病死亡人數(shù)40%以上是由心血管疾病導(dǎo)致^［2］。中國疾病預(yù)防控制中心顯示，我國在1990—2016年，我國有近1億例心血管疾病病人，其中冠心病死亡率居于首位，增長高達(dá)184.1%^［3］。心功能不全是冠心病的常見合并癥，也是嚴(yán)重合并癥之一。冠心病由于心肌長期供血不足導(dǎo)致心肌組織營養(yǎng)障礙，組織增生、纖維化、心肌瘢痕形成等造成了心肌收縮舒張功能減弱，心肌泵的功能受損，從而導(dǎo)致心功能不全的出現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約48.3%的心力衰竭為冠心病所致^［4］，作為冠心病的嚴(yán)重并發(fā)癥，合并慢性心力衰竭顯著增加冠心病病人的死亡率^［5］。針對心功能下降提供及時(shí)有效的臨床干預(yù)，可以降低病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)。心可舒片作為治療冠心病的中成藥物，在臨床應(yīng)用中受到廣泛認(rèn)可，三七、葛根、丹參等中藥是其主要組成成分，具有活血化瘀、擴(kuò)張冠狀動脈、改善心肌缺血等作用^［6］，在控制心絞痛再發(fā)、縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間、減少用藥、改善心電活動等方面均有相關(guān)研究證實(shí)^［7］，但其對心功能的影響尚缺乏關(guān)注。本研究通過應(yīng)用單盲法的非劣效性隨機(jī)對照試驗(yàn)，觀察心可舒片對冠心病心功能不全的療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2023年1月—2024年1月于瑞安市中醫(yī)院及南京市浦口區(qū)中醫(yī)院確診為心血瘀阻型冠心病病人30例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2021年 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR 胸痛評估與診斷指南》^［8］及《中成藥治療冠心病臨床應(yīng)用指南（2020年）》^［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床診斷為冠心病穩(wěn)定型心絞痛的病人；2）年齡45～70歲；3）臨床癥狀體征平穩(wěn)且短期內(nèi)未出現(xiàn)相關(guān)不適癥狀；4）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級；5）理解并有能力簽署知情同意書；6）中醫(yī)辨證符合心血瘀阻證^［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）危及生命的心律失常等試驗(yàn)相關(guān)禁忌證；6周內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征（ACS）；急性心力衰竭（在血流動力學(xué)不穩(wěn)定初期）；不受控制的高血壓（＞160/90 mmHg）；1周內(nèi)運(yùn)動耐受性逐漸惡化或休息時(shí)出現(xiàn)呼吸困難；合并有嚴(yán)重的主要臟器急慢性疾??；2）認(rèn)知障礙和（或）精神疾病妨礙理解與參與試驗(yàn)計(jì)劃；3）已參與其他試驗(yàn)項(xiàng)目。

1.2 樣本量及分組方法

檢索并參考中成藥治療冠心病心功能不全相關(guān)研究作為樣本量計(jì)算依據(jù)^［11］，參考公式^［12］為 n＝2［（μ＋μ）sδ］²，設(shè)定 Ⅰ 類錯(cuò)誤α＝0.25（單側(cè)），Ⅱ類錯(cuò)誤β＝0.2，及μ-＝1.96，μ-＝0.84，設(shè)定非劣效δ＝6，結(jié)合參考數(shù)據(jù)最終結(jié)果為樣本量n≈26。假設(shè)失訪率為20%，最終確認(rèn)納入受試者n＝30。受試者通過完全隨機(jī)數(shù)字法，按照1∶1的比例完全隨機(jī)分為心可舒片聯(lián)合常規(guī)治療組（試驗(yàn)組）和安慰劑加常規(guī)治療組（對照組），每組15例。

1.3 干預(yù)方法

試驗(yàn)組：給予常規(guī)藥物治療聯(lián)合心可舒片（山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z37020042）治療，每次4片，每日3次。對照組：給予常規(guī)藥物治療與安慰劑（山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司提供，包裝、外觀、氣味、大小與心可舒片均保持一致），保證試驗(yàn)過程中單盲法的實(shí)施。研究共進(jìn)行8周，干預(yù)結(jié)束后進(jìn)行為期2周的隨訪，期間記錄主要心血管不良事件（MACE）；并在隨訪第2周評價(jià)受試者生活質(zhì)量、統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)及其他試驗(yàn)相關(guān)信息。

1.4 評估方法與觀察指標(biāo)

1.4.1 6 min步行試驗(yàn)（6MWT）

按照2002年美國胸腔學(xué)會（ATS）發(fā)布的《6分鐘步行試驗(yàn)指南》對受試者進(jìn)行6MWT測試并記錄結(jié)果，對受試者的心肺功能進(jìn)行綜合評價(jià)。6MWT結(jié)果與心肺功能改善呈正相關(guān)。

1.4.2 明尼蘇達(dá)州心功能不全生命質(zhì)量評價(jià)表（MLHFQ）

MLHFQ包括對于心功能不全病人生活狀況及疾病狀況的評價(jià)。所有項(xiàng)目均采取0～5分的6級評分法，得分高低反映病人日常生活受到的影響程度，分值越高，表明影響越大。

1.4.3 腦鈉肽（BNP）

采用采血檢驗(yàn)BNP方式，評價(jià)病人心功能變化情況。

1.4.4 心臟超聲

心臟超聲在院內(nèi)超聲檢測室完成檢查，不同階段的檢查由相同醫(yī)師操作^［13］，測定并記錄病人左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.4.5 安全性分析

檢測受試者干預(yù)前后的血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)變化，觀察是否有不良反應(yīng)發(fā)生。并在試驗(yàn)過程中記錄惡心嘔吐、食欲下降、皮疹、腹瀉等不良藥物反應(yīng)的發(fā)生情況。此外，針對突發(fā)不良事件的可能，采取24 h研究人員咨詢解決方式，盡最大可能保證受試者試驗(yàn)安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)（非正態(tài)資料采用秩和檢驗(yàn)），治療前后采用配對t檢驗(yàn)（非正態(tài)資料采用配對秩和檢驗(yàn)）；定性資料用例數(shù)和百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 倫理及道德聲明

本研究經(jīng)瑞安市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施（批件號：RAZYEC-2023-07-A011）。所有受試者入組前需要完全了解試驗(yàn)內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書后進(jìn)行入組干預(yù)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

兩組年齡、身高、體重等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 兩組6MWT距離比較

治療前，兩組6MWT距離比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組6MWT距離均增加，僅試驗(yàn)組改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療8周后，兩組6MWT距離均明顯大于治療前（P＜0.05），且試驗(yàn)組改善明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組MLHFQ評分比較

治療前，兩組MLHFQ評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組MLHFQ評分均較治療前下降，對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.109），試驗(yàn)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組MLHFQ評分呈下降趨勢，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組下降更明顯（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組BNP水平比較

治療前，兩組BNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，對照組BNP水平較治療前無明顯變化（P＞0.05），試驗(yàn)組較治療前明顯下降（P＜0.05），且低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組LVEF比較

治療前，兩組LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組LVEF較治療前無明顯變化（P＞0.05），兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表5。

2.6 安全性指標(biāo)

兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，且血常HP8w9xLhBJ18qLZxKii2PRDQfDRmiuRHonL+8jHrcNI=規(guī)、肝腎功能無明顯變化。詳見表6。

3 討 論

冠心病在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”范疇，雖以五臟虛損為基礎(chǔ)，但瘀阻脈絡(luò)為其核心病機(jī)^［14］。一項(xiàng)納入8 129例冠心病病人的研究發(fā)現(xiàn)，“血瘀”為出現(xiàn)頻次最高、嚴(yán)重程度最重的證候要素，并且隨著時(shí)間發(fā)展，呈浮動上升趨勢^［15］，準(zhǔn)確把握疾病證候變化特征，有助于臨床精準(zhǔn)施治。瘀血是血液凝聚而成的病理產(chǎn)物，為體液所化，是胸痹廣泛致病的病理因素^［14］。瘀血日久易凝滯氣機(jī)，阻滯氣血運(yùn)行，影響氣血津液輸布，為冠心病心血管病事件發(fā)生主要病因之一^［14-16］。歷代醫(yī)家多以心力衰竭作為獨(dú)立疾病，將病機(jī)總結(jié)為以氣血陰陽虧虛為基礎(chǔ)，瘀水痰毒等邪實(shí)為標(biāo)，辨證以陽虛證、氣虛證以及水停證為主，治以益氣溫陽利水^［17］，忽略了冠心病合并心力衰竭的共同致病機(jī)制。心肌細(xì)胞肥大、炎癥及纖維化等病理變化，導(dǎo)致冠心病病人在心肌梗死后心臟重塑過程中發(fā)生心力衰竭，其中炎癥反應(yīng)為冠心病最主要的病理改變，包括白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子發(fā)揮負(fù)性肌力作用^［18］，炎癥學(xué)說亦歸為中醫(yī)血瘀證范疇^［19］，“血管無氣，必停留而瘀”，氣滯血瘀也為心力衰竭共同的重要致病機(jī)制^［20］。故本研究著重心血瘀阻之病機(jī)，探討活血化瘀藥物對冠心病合并心力衰竭病人的共同作用。

左心室功能障礙是冠狀動脈疾病的常見后果。BNP及N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）為左心室壓力負(fù)荷的標(biāo)志物，在容量和壓力超負(fù)荷的室壁應(yīng)力作用下，由室性心肌釋放，BNP首先以B型利鈉肽原前體（pre-proBNP）的形式產(chǎn)生，通過信號肽酶轉(zhuǎn)化為B型利鈉肽原（proBNP），然后裂解成為具有生物活性的BNP和無活性的NT-proBNP^［21］，BNP越高，心功能缺失越嚴(yán)重，可作為有效診斷冠心病心力衰竭病人左心室功能的指標(biāo)^［22］。冠心病合并左心功能不全病人心室肌缺血，游離脂肪酸代謝減慢，腺嘌呤核苷三磷酸堆積，心肌細(xì)胞能量代謝障礙加重心肌細(xì)胞的損傷和壞死^［23］，心室收縮功能降低，射血分?jǐn)?shù)（EF）下降，LVEF成為評估左心室功能最常用的單一參數(shù)^［24］，可以衡量左心室整體收縮功能。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過8周治療后，病人BNP水平降低，F(xiàn)u等^［25］同樣觀察到，給予高齡髖關(guān)節(jié)骨折圍術(shù)期合并心力衰竭的病人心可舒片治療后，BNP水平較對照組明顯下降，提示心功能不全改善。在一項(xiàng)針對60例非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人的研究中，付玉軒等^［26］發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予心可舒片治療4周，非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人的NT-proBNP水平下降，提示心可舒片對心力衰竭具有保護(hù)作用。心肌梗死后，無活性的成纖維細(xì)胞累積，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞Ⅰ型及Ⅲ型膠原纖維的表達(dá)，加重心肌纖維化的發(fā)生，致使心功能下降^［27］。心可舒片通過下調(diào)TGF-β和間質(zhì)膠原酶的表達(dá)，抑制細(xì)胞自噬減輕心臟纖維化，改善心功能^［28］。雖然本研究中外周血BNP已經(jīng)表現(xiàn)心力衰竭改善證據(jù)，但心臟彩超未發(fā)現(xiàn)LVEF明顯提高，這與吳濱等^［29］研究結(jié)果不一致。心可舒片有效成分復(fù)雜，雖然已有大量研究證實(shí)其中多種有效提取物單一成分對缺血后心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，但其作為復(fù)方制劑改善冠心病后心功能的研究缺乏，協(xié)同作用機(jī)制不明，本研究結(jié)果顯示，心可舒片干預(yù)后，試驗(yàn)組LVEF較對照組有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），要明確其對心臟結(jié)構(gòu)的作用及對臨床終點(diǎn)的影響，還需要進(jìn)一步隨訪和擴(kuò)大人群研究。

缺血性心電活動廣泛影響老年病人的下肢力量及有氧耐力，降低老年人體力活動水平^［30］。6 min步行能力為有氧耐力的重要組成部分，步行距離下降同心臟失代償相關(guān)，與NYHA心功能分級具有良好的相關(guān)性^［31］，可反映不同程度心力衰竭病人的運(yùn)動能力^［32］，是一種簡便、客觀、可靠的測試方法。本研究中，兩組治療4周及8周后6 min步行距離均提升，但試驗(yàn)組在治療4周時(shí)即較對照組表現(xiàn)出更好的步行距離，且在試驗(yàn)的不同時(shí)間段，試驗(yàn)組的步行距離均較對照組更優(yōu)，提示心可舒片治療可以在更短時(shí)間內(nèi)改善病人心肌有氧耐力，縮短心功能恢復(fù)周期。心可舒片中多種有效成分，尤其丹參可以預(yù)防心肌纖維化、改善心臟的收縮與舒張功能，提高6 min步行距離，改善心力衰竭^［33］。一項(xiàng)對丹參提取物丹參多酚鹽的研究顯示，與常規(guī)藥物治療比較，給予丹參多酚鹽注射液治療2周后，NYHA心功能分級Ⅲ級病人的6MWT距離普遍提升，LVEF升高，外周血中TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 mRNA和蛋白表達(dá)明顯下降，且單核細(xì)胞Toll樣受體4（TLR4）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）mRNA和蛋白表達(dá)明顯下降，提示丹參多酚酸鹽可能通過抑制慢性心力衰竭病人外周血單核細(xì)胞TLR4/NF-κB信號通路，減輕炎性反應(yīng)，改善心功能^［34］。本研究中，心可舒片使6MWT距離8周內(nèi)提升12.5%［從（430.80±44.38）m升至（484.67±51.21）m］，明顯優(yōu)于對照組的7.8%［從（405.07±69.84）m升至（436.87±59.25）m］，步行能力的提升促進(jìn)機(jī)體對氧氣的輸送及利用^［35］，目前雖尚未有大量針對心可舒片改善有氧運(yùn)動能力的研究，但已有研究證實(shí)，心可舒片可有效降低運(yùn)動平板陽性率，改善冠狀動脈微循環(huán)，提高了心肌耐缺氧能力^［36］。心功能下降的病人社會活動減少，社會適應(yīng)能力下降，伴隨著認(rèn)知功能下降和生活質(zhì)量的顯著惡化，表現(xiàn)出社會孤立傾向及對慢性心力衰竭軀體表現(xiàn)的過度關(guān)注^［37］。運(yùn)動能力的改善可以提升病人自我認(rèn)知及生活質(zhì)量^［38］，本研究中，心可舒片干預(yù)8周后病人MLHFQ評分較對照組明顯下降，有氧耐力的改善促進(jìn)病人體力活動的恢復(fù)，對于提升心功能不全病人的心肺功能，提高生活質(zhì)量及改善遠(yuǎn)期生存具有積極意義^［39］，同時(shí)心可舒片中丹參清心除煩，山楂配伍木香調(diào)整一身之氣，具有調(diào)節(jié)情緒，改善社交能力，提高心理認(rèn)知等雙心效應(yīng)^［40］，共奏身心同治之效。

心可舒片由丹參、三七、葛根、木香、山楂配伍組成，丹參為祛瘀要藥，涼血活血祛瘀，三七活血止血祛瘀，葛根辛散通痹^［41］，木香行氣止痛，山楂行氣散瘀，攻補(bǔ)兼施，具有行氣活血化瘀功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，心可舒片有效成分具有抗心肌缺血、減少缺血再灌注損傷、改善內(nèi)皮功能、抗炎癥反應(yīng)、改善心功能等藥理作用^［6］。Liu等^［42］在斑馬魚和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中對心可舒片116種有效成分的鑒定發(fā)現(xiàn)，心可舒片主要由酚酸、異黃酮和三萜類化合物組成，通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物-受體（AGE-RAGE）信號通路、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路等多條信號通路，緩解酪氨酸激酶抑制劑（PTK787）誘導(dǎo)的節(jié)間血管（ISVs）損傷，促進(jìn)斑馬魚腸下血管叢（SIVs）的生長和HUVECs的增殖和形成。丹參中提取出的丹參多酚酸，通過調(diào)控NF-κB、Rho相關(guān)的卷曲蛋白激酶等信號通路，減少TNF-α、IL-6等炎性因子釋放，改善血管痙攣，同時(shí)減少氧化應(yīng)激損傷，改善心肌細(xì)胞凋亡^［43-44］。在阿霉素（DOX）誘導(dǎo)的小鼠心力衰竭模型中，丹參酮ⅡA表現(xiàn)出改善心肌細(xì)胞凋亡的作用^［45］，可誘導(dǎo)新生血管形成，改善心肌梗死后心臟功能^［46］。丹參作為三七聯(lián)合治療冠心病頻次最高的藥物，兩者聯(lián)用有增強(qiáng)活血化瘀之功效^［47］。三七中含有三萜皂苷、黃酮、氨基酸、多糖、揮發(fā)油等活性成分，其中人參皂苷Rg1、Rb1、Rd及三七皂苷R1等可通過多種途徑保護(hù)心肌^［48］，主要包括擴(kuò)張冠狀動脈，促進(jìn)血管形成，增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧，增強(qiáng)心肌耐缺氧能力，抗炎及抗氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡等^［49-50］。大鼠實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過三七總皂苷處理后的心肌缺血大鼠，重組人自噬效應(yīng)蛋白Beclin 1（Beclin-1）、微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅱ（LC3Ⅱ）蛋白表達(dá)含量明顯降低，其下游環(huán)節(jié)P62蛋白的表達(dá)明顯升高，自噬過程受到抑制，使心室收縮功能障礙得到改善^［51］。葛根中黃酮類化合物可以調(diào)節(jié)離子通道，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，擴(kuò)張冠狀動脈，改善冠狀動脈血供，通過多種通路緩解細(xì)胞纖維化及自噬，減輕心臟及血管的重構(gòu)，改善心肌梗死過程中的心室收縮和舒張功能，延長射血時(shí)間，在冠心病及心力衰竭中可以表達(dá)同樣顯著的炎癥抑制作用^［52］。本研究初步證實(shí)心可舒片可在較短時(shí)間內(nèi)改善心肌的耐缺氧能力，提高心功能，對于缺血后心功能不全具有一定保護(hù)作用，且與安慰劑比較證實(shí)，在經(jīng)過心可舒片治療8周后，兩組病人的血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未觀察到明顯出血或皮疹等風(fēng)險(xiǎn)，具有較好安全性，與白麗娜等^［53］的研究結(jié)果一致。

綜上所述，冠心病心功能不全病人僅給予常規(guī)藥物治療8周內(nèi)對其心功能、生活質(zhì)量提高有限；聯(lián)合心可舒片能夠在更短時(shí)間內(nèi)更好地改善以心血瘀阻為主要病機(jī)的冠心病心功能不全病人的心功能，提高生命質(zhì)量，具有較好安全性。本研究不足之處在于樣本量較小，復(fù)方中各成分的協(xié)同作用機(jī)制不明，還需要進(jìn)一步大樣本，深入研究心可舒片的多靶點(diǎn)作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

［1］ ASSEMBLY U G.Political declaration of the high-level meeting of the general assembly on the prevention and control of non-communicable diseases.A/RES/66/12［J］.2011.DOI：10.1007/BF03038934.

［2］ ZHOU M G，WANG H D，ZHU J，et al.Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990-2013：a systematic subnational analysis for the global burden of disease study 2013［J］.The Lancet，2016，387（10015）：251-272.

［3］ 國務(wù)院辦公廳. 國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017—2025年）［Z］.2017.

［4］ 中國心血管健康與疾病報(bào)告編寫組.中國心血管健康與疾病報(bào)告2022概要［J］.中國循環(huán)雜志，2023，38（6）：583-612.

［5］ GUO B B，YANG T，NAN J N，et al.Efficacy and safety of Shenfu injection combined with sodium nitroprusside in the treatment of chronic heart failure in patients with coronary heart disease：a protocol of randomized controlled trial［J］.Medicine，2021，100（7）：e24414.

［6］ 柳晴，莊開顏，張?jiān)?，?心可舒化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展［J］.世界中醫(yī)藥，2022，17（20）：2965-2972.

［7］ FAN M X，GUO D，WANG Y M，et al.Efficacy and safety of Xinkeshu in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease：a protocol for systematic review and meta-analysis［J］.Medicine，2021，100（40）：e27407.

［8］ GULATI M，LEVY P D，MUKHERJEE D，et al.2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR guideline for the evaluation and diagnosis of chest pain：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint4302HjdPX4lIDl18gqTSWzikuz7O06Bmgi6oi0/qxfc= Committee on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2021，144（22）：e368-e454.

［9］ 《中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應(yīng)用指南》標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目組.中成藥治療冠心病臨床應(yīng)用指南（2020年）［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2021，19（9）：1409-1435.

［10］ 中華中醫(yī)藥學(xué)會.胸痹心痛中醫(yī)診療指南［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9（23）：106-107.

［11］ 寇威，劉蔚，宋志明，等.益心康泰膠囊治療冠心病合并心功能不全臨床觀察［J］.光明中醫(yī)，2020，35（1）：34-35.

［12］ 李雪迎.非劣效性設(shè)計(jì)樣本量估算-計(jì)量指標(biāo)［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2016，24（5）：265.

［13］ 毛立偉，季鵬，余萍，等.運(yùn)動訓(xùn)練結(jié)合撳針治療對中老年冠心病患者PCI術(shù)后運(yùn)動能力、心肺功能及生存質(zhì)量的影響［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2019，34（8）：920-925.

［14］ 姜作民，薛一濤.薛一濤教授治療冠心病經(jīng)驗(yàn)及活血通脈膏方應(yīng)用［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2024，20（2）：85-88.

［15］ 畢穎斐，王賢良，趙志強(qiáng)，等.冠心病現(xiàn)代中醫(yī)證候特征的臨床流行病學(xué)調(diào)查［J］.中醫(yī)雜志，2017，58（23）：2013-2019.

［16］ 劉玥，高鑄燁，付長庚，等.活血化瘀藥物防治冠心病：循證與展望［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2018，18（11）：1143-1150.

［17］ 陳英男，陳銘泰，徐翀，等.中醫(yī)藥防治心力衰竭進(jìn)展［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，39（12）：1394-1399.

［18］ 趙志坤，王磊，張津津，等.芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉對老年慢性心力衰竭患者血清Gal-3、Copeptin水平及TLR4/NF-κB信號通路的影響［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2022，22（3）：486-490.

［19］ 王健康，紀(jì)愛歡，郭家娟.基于伏邪理論探究冠心病的治療［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：366-370.

［20］ 安文燦，田志亮，金莉.心可舒片對慢性心力衰竭病人NT-proBNP及心功能的干預(yù)作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（13）：1510-1511.

［21］ CHAIKIJURAJAI T，RINCON-CHOLES H，WILSON TANG W H. Natriuretic peptide testing strategies in heart failure：a 2023 update［J］.Advances in Clinical Chemistry，2024，118：155-203.

［22］ 李瑞飛，張艷玲，屈麗麗.冠心病心力衰竭伴左心功能不全患者BNP、Cys-C水平與左心室功能不全的關(guān)系研究［J］.臨床研究，2023，31（11）：47-50.

［23］ 管高峰，張曉光，莊貞林，等.曲美他嗪對冠心病合并左心功能不全患者心功能的影響及安全性分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2021，5（2）：44-46.

［24］ MINCZYKOWSKI A，ZWANZIG M，DZIARMAGA M，et al. First-phase left ventricular ejection fraction as an early sign of left ventricular dysfunction in patients with stable coronary artery disease［J］.Journal of Clinical Medicine，2023，12（3）：868.

［25］ FU M M，WANG Z Q，LIU Y.Effects of Xinkeshu combined with levosimendan on perioperative heart failure in oldest-old patients with hip fractures［J］.Journal of Traditional Chinese Medicine，2020，40（5）：870-874.

［26］ 付玉軒，周建，陳虹，等.心可舒片干預(yù)非ST段抬高型急性冠脈綜合征PCI患者臨床觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2023，35（1）：143-146.

［27］ 陳萍.丹參川芎嗪注射液治療老年高血壓合并心力衰竭對心功能、TGF-β及膠原蛋白的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2023，43（16）：3845-3848.

［28］ 饒斌，涂艷，李芬，等.心可舒調(diào)控TGF-β和間質(zhì)膠原酶表達(dá)抑制心肌纖維化的機(jī)制［J］.江西中醫(yī)藥，2022，53（9）：66-69;73.

［29］ 吳濱，劉亮，張立新.芪紅湯聯(lián)合心可舒片治療冠心病合并慢性心力衰竭的臨床研究［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，25（11）：102-105.

［30］ 曹龍軍，李林珂，李申，等.缺血性心電異常對社區(qū)老年人體適能和生活獨(dú)立能力的影響［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2019，34（12）：1444-1448.

［31］ ASADI A，ARHLADE F，HABBAL R.Correlation between clinical and echocardiographic parameters and the 6 minutes walk test in ambulatory outpatients with systolic heart failure［J］.Archives of Cardiovascular Diseases Supplements，2016，8（1）：29.

［32］ 陳斐，陳瑋，郭薇薇，等.體外反搏治療對合并穩(wěn)定性冠心病的射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者心功能和生活質(zhì)量影響的臨床研究［J］.中國心血管病研究，2024，22（1）：66-71.

［33］ YUAN T H，CHEN Y，ZHOU X Q，et al.Effectiveness and safety of Danshen injection on heart failure：protocol for a systematic review and meta-analysis［J］.Medicine，2019，98（22）：e15636.

［34］ 李廣鵬，張建新，李闖，等.丹參多酚酸鹽治療慢性心力衰竭后外周血單核細(xì)胞Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路變化觀察［J］.心肺血管病雜志，2022，41（5）：480-484.

［35］ 王建美，金衛(wèi)東，韓明磊.運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練對冠心病慢性心衰患者的影響［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2021，21（6）：59-60.

［36］ 陳保增，馮澤瑞，馮明靜，等.心可舒片治療冠狀動脈微循環(huán)障礙的臨床療效及對血管內(nèi)皮功能的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（12）：1861-1864.

［37］ ZHIDYAEVSKIJ A G，GALYAUTDINOV G S，MENDELEVICH V D， et al.Psychosocial adaptation to chronic heart failure in patients with coronary heart disease［J］.Kazan Medical Journal，2021，102（2）：156-166.

［38］ 趙夢飛，毛立偉，季鵬，等.運(yùn)動訓(xùn)練對中老年冠心病患者PCI術(shù)后運(yùn)動能力、心肺功能和認(rèn)知功能的作用［J］.上海大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2018，24（2）：198-206.

［39］ OSTMAN C，JEWISS D，SMART N A.The effect of exercise training intensity on quality of life in heart failure patients：a systematic review and meta-analysis［J］.Cardiology，2017，136（2）：79-89.

［40］ 譚文鵬，何德全，李文杰，等.心可舒治療急性冠脈綜合征PCI術(shù)后焦慮狀態(tài)的臨床觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2019，7（23）：5-6.

［41］ 吳亦荷，來曉磊，劉紅旭，等.心可舒干預(yù)冠心病合并焦慮、抑郁的系統(tǒng)評價(jià)［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（1）：21-31.

［42］ LIU Q，ZHANG H Z，AN Y，et al.Xinkeshu tablets promote angiogenesis in zebrafish embryos and human umbilical vein endothelial cells through multiple signaling pathways［J］.Journal of Ethnopharmacology，2023，314：116636.

［43］ 張金明，陳建軍，張艷紅.丹參多酚酸鹽對缺血再灌注損傷大鼠心肌的保護(hù)作用及機(jī)制［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2017，31（11）：1055-1058.

［44］ 彭興華，李章紅，羅列.丹參多酚酸鹽調(diào)控NF-κB信號通路對冠心病大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2024，22（4）：152-155.

［45］ XU L H，HE D Q，WU Y R，et al.Tanshinone ⅡA inhibits cardiomyocyte apoptosis and rescues cardiac function during doxorubicin-induced cardiotoxicity by activating the DAXX/MEK/ERK1/2 pathway［J］.Phytomedicine，2022，107：154471.

［46］ WANG X，WU C W.Tanshinone ⅡA improves cardiac function via regulating miR-499-5p dependent angiogenesis in myocardial ischemic mice［J］.Microvascular Research，2022，143：104399.

［47］ 魏玥，李洪崢，楊文文，等.基于數(shù)據(jù)挖掘探討三七類中藥復(fù)方治療冠心病的用藥規(guī)律［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（12）：2113-2117.

［48］ 石禮平，張國壯，劉叢盛，等.三七化學(xué)成分和藥理作用研究概況及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測［J］.中國中藥雜志，2023，48（8）：2059-2067.

［49］ DUAN L，LIU Y M，LI J，et al.Panax notoginseng saponins alleviate coronary artery disease through hypermethylation of the miR-194-MAPK pathway［J］.Frontiers in Pharmacology， 2022，13：829416.

［50］ 郭偉偉，張曉鵬，李霞，等.三七皂苷R1調(diào)控AMPK/Nrf-2/HO-1信號通路緩解冠心病大鼠心肌損傷的研究［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2021，38（1）：36-41.

［51］ 王飄，鄭晴，胡婷，等.三七總皂苷抗大鼠缺血再灌注損傷作用及對心肌自噬水平的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2021，27（8）：1249-1252.

［52］ 史晨旭，杜佳蓉，吳威，等.葛根化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展［J］.中國現(xiàn)代中藥，2021，23（12）：2177-2195.

［53］ 白麗娜，張虹，嚴(yán)萍，等.心可舒治療冠心病心絞痛的療效及對血液流變學(xué)及炎癥因子的影響——一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究［J］.實(shí)用藥物與臨床，2021，24（8）：678-683.

（收稿日期：2024-04-18）

（本文編輯 王麗）