類風濕關節(jié)炎發(fā)病機制及藥物治療的研究進展

[摘要]類風濕關節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）的發(fā)病機制復雜，其與機體免疫系統(tǒng)功能紊亂密切相關。隨著分子生物學和免疫學技術的進步，人們對RA的發(fā)病機制也有了更深入的認識。遺傳、免疫和腸道菌群等多方面因素共同介導RA的發(fā)生發(fā)展過程。RA的藥物治療，尤其是標志性藥物在臨床上取得的突破性療效進展促使RA治療邁向靶向治療時代。本文就RA的發(fā)病機制及藥物治療研究進展作一綜述，以期為RA的臨床診治提供更多參考。

[關鍵詞]類風濕關節(jié)炎；發(fā)病機制；藥物治療；生物制劑

[中圖分類號]R593.22[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.033

類風濕關節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種以機體免疫紊亂為發(fā)病基礎，可引發(fā)關節(jié)滑膜炎癥和骨破壞侵蝕的慢性自身免疫性疾病。除骨、關節(jié)臨床表現(xiàn)外，RA還可累及全身多系統(tǒng)出現(xiàn)并發(fā)癥。RA的患病率較高，研究顯示中國RA的加權(quán)合并患病率為0.42%[1]。難治和重癥RA常以關節(jié)畸形殘疾甚至功能喪失為最終結(jié)局，給患者和社會帶來極大負面影響。近年來，隨著分子生物學和免疫學技術的進步，人們對RA的發(fā)病機制和藥物治療有了更加深入的認識。本文就RA的發(fā)病機制及藥物治療研究進展作一綜述，以期為RA的臨床診治提供更多參考。

1RA的發(fā)病機制

1.1遺傳與環(huán)境因素

既往研究發(fā)現(xiàn)，RA風險基因座數(shù)量超過100個[2]。人類白細胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）基因?qū)A具有非常強的易感性。主要組織相容性復合物抗原HLA-DR4等位基因被認為是RA易感性相關的主要遺傳位點之一[3]。吸煙、飲食和二氧化硅暴露等外部因素與上述遺傳因素聯(lián)合作用可提高RA的患病風險。

1.2細胞因子

多種細胞因子在RA固有免疫、適應性免疫及其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α是目前公認的在RA發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用的促炎性細胞因子。上述細胞因子參與關節(jié)滑膜炎癥狀態(tài)的誘導維持及破骨細胞的活化促進等過程，最終導致關節(jié)軟骨與骨的侵蝕和破壞。此外，“致病性”輔助性T細胞（helperTcell，Th）17可分泌IL-17A、IL-22和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，其中IL-17A可協(xié)同并釋放多種促炎性細胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α等），刺激多種趨化因子配體參與血管翳的形成，加重關節(jié)滑膜炎癥，破壞關節(jié)骨與軟骨[4]。

1.3信號通路

RA的發(fā)病機制涉及多條信號通路，其中核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）是關鍵信號通路之一。NF-κB是細胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與機體的炎癥反應、免疫應答和細胞凋亡等過程。在RA中，NF-κB的過度激活可促進TNF-α、IL-1和IL-6等的分泌，從而加劇關節(jié)炎癥反應和組織破壞。此外，NF-κB信號通路還可參與調(diào)節(jié)細胞的存活信號，減少細胞凋亡，提示在RA滑膜組織中，炎癥細胞（如滑膜成纖維細胞和巨噬細胞）可能因為細胞凋亡的減少而累積，從而進一步加劇關節(jié)炎癥反應和組織損傷[5]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號通路參與促炎性細胞因子、抗炎性細胞因子及其他免疫細胞的增殖、分化、凋亡和細胞功能的發(fā)揮等。在RA中，MAPK信號通路的激活可導致炎癥的出現(xiàn)[6]。作為一種可調(diào)節(jié)多種細胞功能的信號傳導機制，Janus激酶（Januskinase，JAK）-信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）信號通路可驅(qū)動包括RA在內(nèi)疾病的一系列病理生理過程。JAK的激活可使下游的STAT發(fā)生磷酸化，調(diào)節(jié)相關基因的表達，從而使多種細胞因子通過JAK-STAT信號通路發(fā)揮增強炎癥和免疫應答的作用[7]。

1.4免疫細胞

1.4.1T細胞RA炎癥反應由T細胞驅(qū)動。研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者的關節(jié)滑膜中可檢測到大量聚集的T細胞，其中CD4+T細胞亞群是RA發(fā)病的主導細胞類型[8]。調(diào)節(jié)性T細胞和以Th17為主的Th可刺激分化多種細胞因子，Th1/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T細胞的失衡是導致RA發(fā)生發(fā)展的關鍵。

1.4.2B細胞B細胞主要通過產(chǎn)生自身抗體、抗原提呈、分泌細胞因子參與RA的發(fā)病過程[9]；分泌的細胞因子包括IL-2、IL-6、γ干擾素等促炎性細胞因子及IL-4、IL-10等抗炎性細胞因子，這些細胞因子參與調(diào)節(jié)免疫反應，進而引起炎癥和骨侵蝕[10]。

1.4.3巨噬細胞巨噬細胞是RA滑膜中關鍵的免疫細胞，活化的巨噬細胞通過分泌細胞因子驅(qū)動滑膜炎癥，其在滑膜中的浸潤程度與關節(jié)侵蝕程度有一定的相關性[11-12]。

1.4.4肥大細胞在RA患者的關節(jié)滑膜和體液中，肥大細胞數(shù)量增多。研究指出，肥大細胞參與侵蝕性關節(jié)炎的發(fā)病過程[13]。

1.4.5自然殺傷細胞自然殺傷細胞在RA的發(fā)病過程中也至關重要。Louis等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在自身抗體介導的炎癥性關節(jié)炎中，滑膜內(nèi)的自然殺傷細胞產(chǎn)生的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子可誘導中性粒細胞等炎癥細胞浸潤，導致關節(jié)炎的持續(xù)進展。

1.4.6樹突狀細胞成熟的樹突狀細胞能有效激活初始T細胞，其位于啟動、調(diào)控并維持免疫應答的中心環(huán)節(jié)，與RA的發(fā)病密切相關[15]。RA的發(fā)病機制主要涉及樹突狀細胞亞群，即經(jīng)典樹突狀細胞和漿細胞樣樹突狀細胞。經(jīng)典樹突狀細胞又分為2個亞群，即經(jīng)典的1型樹突狀細胞和經(jīng)典的2型樹突狀細胞，其可將主要組織相容性復合體-Ⅰ和主要組織相容性復合體-Ⅱ上的內(nèi)源性和外源性抗原呈遞給CD8和CD4T細胞[16]。此外，樹突狀細胞可激活NF-κB信號通路，當炎癥刺激出現(xiàn)時，其可通過識別內(nèi)源性細胞因子或損傷相關分子模式和病原體相關分子模式觸發(fā)信號級聯(lián)反應[13]。

1.5腸道菌群失調(diào)

研究證實，腸道菌群失調(diào)與RA的發(fā)病密切相關。陰旭芳[17]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者乳酸桿菌科和雙歧桿菌屬的相對豐度顯著高于健康對照組，提示腸道菌群失調(diào)與RA的炎癥反應有關。閆夢真等[18]研究顯示，IL-6、IL-17和TNF-α等與乳酸桿菌和幽門螺桿菌等腸道菌群存在負相關性，因此可通過腸道菌群的調(diào)節(jié)有效緩解RA的臨床癥狀。

2RA的藥物治療

目前，RA的臨床治療主要依靠藥物治療。治療藥物的選擇主要包括糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、改善病情的抗風濕藥和植物藥。

2.1糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有較強的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫抑制作用，可迅速改善RA急性期患者的關節(jié)腫痛及全身癥狀，常單獨使用或與其他藥物聯(lián)合應用。糖皮質(zhì)激素無法阻止RA的疾病進展和關節(jié)破壞，并可引發(fā)骨質(zhì)疏松和電解質(zhì)紊亂等不良反應，因此不建議RA患者長期使用。

2.2非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥是最早應用于RA治療的藥物。臨床常見非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑（阿司匹林、吲哚美辛、美洛昔康等）和選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑（塞來昔布、依托考昔等）。非甾體抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧合酶活性、抑制前列環(huán)素和前列腺素E2的生成和釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，對于緩解患者疼痛、發(fā)熱、炎癥及關節(jié)腫脹等癥狀起效快；但因其難以控制疾病進展，且存在增加RA患者罹患心血管、腎臟及胃腸道等相關疾病的風險，故臨床多將其作為基礎用藥與其他藥物配合使用。

2.3改善病情的抗風濕藥

2.3.1傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥主要包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等。此類藥物的起效時間較長，通常需聯(lián)合使用3個月及以上才有顯著療效。甲氨蝶呤作為RA治療的首選藥物，應用廣泛，療效肯定，但該類藥物在部分難治和重癥RA患者中的療效欠佳，且長時間、大劑量應用易引起骨髓抑制、肝功能不全等不良反應，在臨床應用中具有一定的局限性。

2.3.2生物類改善病情的抗風濕藥作為針對特定靶點的生物制劑，生物類改善病情的抗風濕藥在起效速度、控制炎癥、延緩疾病進展方面均有較大優(yōu)勢，是近年來治療RA取得突破性進展、邁向靶向治療時代的標志性藥物。不同種類的生物制劑雖作用機制和靶點不同，但均可在不同程度上緩解RA的臨床癥狀，改善疾病進展，尤其是對難治和重癥RA患者。

TNF-α是巨噬細胞和單核細胞發(fā)生炎癥時產(chǎn)生的促炎性細胞因子。TNF-α與兩種不同的受體，即TNF受體1和TNF受體2結(jié)合建立不同的信號級聯(lián)反應，從而觸發(fā)炎癥細胞的增殖、分化、遷移和凋亡[19]。TNF-α抑制劑則是通過阻斷TNF-α與受體的結(jié)合發(fā)揮控制RA炎癥進展、治療RA的作用。TNF-α抑制劑主要包括以依那西普/注射用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白為代表的可溶性TNF受體-免疫球蛋白G1Fc段融合蛋白及以阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗為代表的TNF-α單克隆抗體兩大類。

IL-6是RA病理過程中的關鍵炎癥細胞因子之一。在RA患者的血清和滑膜液中，IL-6的水平顯著升高。IL-6在RA免疫激活和炎癥反應的多個環(huán)節(jié)中起重要作用。以托珠單抗為代表的IL-6抑制劑在臨床應用較為廣泛。托珠單抗是重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，其主要作用于IL-6受體，特異性高，可阻止IL-6受體與IL-6結(jié)合，控制炎癥過程，能有效改善RA患者的臨床癥狀，藥效發(fā)揮較快，可減少患者關節(jié)炎活動性[20]。

以利妥昔單抗為代表的抗CD20單克隆抗體，因其為B細胞特異性膜抗原，故可通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒效應等作用清除機體B細胞，從而達到治療RA的目的。部分對TNF-α抑制劑治療反應不良或無法耐受的患者采用利妥昔單抗聯(lián)合改善病情的抗風濕藥可迅速改善患者的臨床癥狀[21]。

2.3.3靶向合成改善病情的抗風濕藥JAK-STAT信號通路是RA發(fā)病中的關鍵途徑，其主要由JAK介導。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosinekinase2，TYK2）。JAK抑制劑通過抑制JAK阻斷炎癥信號的傳導，抑制炎癥反應，起到延緩疾病進展的作用。作為一種小分子靶向療法，其是第一個與傳統(tǒng)合成抗風濕藥相比具有優(yōu)勢的口服選擇用藥，托法替尼、巴瑞替尼和烏帕替尼是首批市售的JAK抑制劑[22]。

托法替尼可有效抑制JAK1和JAK3的活性。無論是單藥使用，還是與甲氨蝶呤或其他傳統(tǒng)抗風濕藥聯(lián)合使用，托法替尼對初治和難治RA患者都有顯著療效。巴瑞替尼主要為JAK1和JAK2抑制劑。研究表明，巴瑞替尼在改善中重度RA患者美國風濕病學會（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）定義的疾病緩解20%（ACR20）的應答率、身體功能及疾病活動度方面，且能有效抑制RA患者關節(jié)結(jié)構(gòu)損傷進展，而與疾病活動度高低無關[23]。烏帕替尼對JAK1有更高的選擇性。研究顯示，與阿達木單抗（40mg每隔一周）治療類風濕關節(jié)炎相比，烏帕替尼（15mg，1次/d）在12周時表現(xiàn)出更好的臨床應答，且長期擴展研究提示其治療應答可持續(xù)3年，且安全性可接受；隨后評估二者5年內(nèi)的安全性和有效性，結(jié)果顯示烏帕替尼5年的臨床療效優(yōu)于阿達木單抗，烏帕替尼與阿達木單抗治療患者的放射學進展無明顯差異[24]。非戈替尼是一種腺苷三磷酸競爭性、可逆的JAK1優(yōu)先抑制劑，為口服用藥。非戈替尼通過抑制STAT的磷酸化調(diào)節(jié)JAK-STAT信號通路的活性。研究顯示，在對甲氨蝶呤應答不佳或?qū)ι镱惛纳撇∏榈目癸L濕藥應答不佳的RA患者中，非戈替尼200mg/d和100mg/d對RA患者有效，且療效可持續(xù)至第156周[25]。TLL-018是全球首個高選擇性雙靶點TYK2/JAK1抑制劑，現(xiàn)處于3期臨床研究階段。根據(jù)目前中期研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，TLL-018低、中、高三個劑量組ACR定義的疾病緩解50%（ACR50）的應答率分別為48%、65%和72%，高于托法替布的41.7%。在托法替布治療療效不佳的RA患者中，中劑量TLL-018仍然有較好的療效，提示其在抑制JAK1的同時，還可抑制TYK2或增強療效，有望滿足難治RA患者未被滿足的臨床需求。

2.3.4其他潛在治療藥物TQH3821是一種白細胞介素-1受體相關激酶4（interleukin-1receptorassociatedkinase，IRAK4）選擇性小分子抑制劑。IRAK4作為一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，是IL-1受體家族和Toll樣受體信號通路的關鍵信號節(jié)點。研究發(fā)現(xiàn)，IRAK4介導的炎癥通路可引發(fā)關節(jié)、腸道、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應及其他自身免疫疾病[26]。因此，IRAK4可作為炎癥疾病的有效靶點。目前該藥物還處于Ⅱ期臨床試驗中，其有效性有待進一步研究證實。

研究發(fā)現(xiàn)，程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）相互作用，可負性調(diào)節(jié)T細胞活性，有助于維持自身免疫耐受、防止過度免疫應答、減少免疫應答組織損傷。PD-1激動劑peresolimab是一種人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可刺激內(nèi)源性PD-1抑制途徑。在一項2a期臨床研究中，PD-1激動劑peresolimab表現(xiàn)出治療潛力，當peresolimab劑量為700mg時，治療12周的基于C反應蛋白水平的28個關節(jié)疾病活動評分顯著優(yōu)于安慰劑，peresolimab的ACR20應答率高于安慰劑，但二者在ACR50和ACR定義的疾病緩解70%（ACR70）的應答率方面未見差異[27]。

2.4植物藥

隨著中醫(yī)藥基礎實驗和臨床研究的發(fā)展，中醫(yī)藥在治療RA方面也發(fā)揮著越來越重要的作用。在多種中草藥提取物的研究中發(fā)現(xiàn)，雷公藤、草烏甲素、青藤堿和木瓜苷等具有免疫調(diào)節(jié)、消炎鎮(zhèn)痛等作用。以雷公藤多苷及其衍生物為代表的植物藥在臨床的廣泛應用中獲得了較好的臨床效果。

3小結(jié)和展望

RA是以滑膜炎為主要病理基礎的自身免疫疾病，其發(fā)病機制復雜。研究表明，RA主要與T細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞和樹突狀細胞有密切關系，主要通過NF-κB/JAK-STAT等信號通路介導免疫反應。RA治療從傳統(tǒng)合成的改善病情的抗風濕藥逐漸轉(zhuǎn)向生物制劑和靶向小分子藥物。這些新型藥物使RA患者獲得更好的治療效果，尤其是對難治和重癥RA患者。高選擇性靶向小分子藥物的出現(xiàn)為RA精準靶向治療提供新方向。隨著對RA發(fā)病機制的深入研究，相信會有更高效、更安全的藥物出現(xiàn)，臨床治療RA的前景將會更為廣闊。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–16）

（修回日期：2024–06–18）