膿毒癥期間內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)及功能變化的研究進(jìn)展

[摘要]內(nèi)皮糖萼是襯于血管內(nèi)皮表面的多功能結(jié)構(gòu)，其在維持血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。內(nèi)皮糖萼的基本成分包括糖蛋白和蛋白聚糖。膿毒癥期間，內(nèi)皮糖萼通過多種機(jī)制降解，內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能受損，引起微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致患者多器官功能衰竭直至死亡。本文對(duì)膿毒癥期間內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)及功能的變化作一綜述，以期為膿毒癥的治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]內(nèi)皮細(xì)胞；糖萼；膿毒癥；膿毒癥休克

[中圖分類號(hào)]R631+.3[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.030

膿毒癥被定義為“宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙”，其每年影響全球數(shù)百萬人[1]。膿毒癥病程早期，免疫系統(tǒng)被激活，刺激炎癥細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)，消滅病原微生物；同時(shí)活化凝血系統(tǒng)，形成免疫血栓，限制病原微生物進(jìn)一步播散[2]。如上述防御機(jī)制失控，由保護(hù)性作用轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砥茐男宰饔?，不但損傷局部組織，甚至?xí)驌羧砀髌鞴?，加劇膿毒癥的惡性發(fā)展。內(nèi)皮糖萼（endothelialglycocalyx，EG）是一層由內(nèi)皮細(xì)胞（endothelialcell，EC）合成的膠凍樣物質(zhì)，襯于血管內(nèi)皮腔面，將EC與流動(dòng)的血液分隔開[3]。生理情況下，EG憑借特殊的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)EC發(fā)揮一定的保護(hù)作用。膿毒癥期間，多種機(jī)制共同作用誘導(dǎo)EG降解并脫落，EC的防御屏障被破壞，最終演變?yōu)槎嗥鞴俟δ芩ソ吣酥了劳觥Ｉ钊肜斫饽摱景Y期間EG的降解機(jī)制、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者內(nèi)皮及EG功能、盡早實(shí)施個(gè)體化干預(yù)策略有助于保護(hù)膿毒癥患者內(nèi)皮的完整性，防止器官功能進(jìn)一步惡化。

1EG的結(jié)構(gòu)及功能

1.1EG的結(jié)構(gòu)

EG的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)大致相同，主要包括蛋白聚糖、多糖蛋白和糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）；厚度因物種、血管部位、血管類型和血流速度而異，為0.5～5.0μm[3-6]。蛋白聚糖借助多配體蛋白聚糖（syndecan，SDC）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖等特殊基團(tuán)錨定于EC，構(gòu)成EG的骨架結(jié)構(gòu)[7]。包括硫酸乙酰肝素（heparansulfate，HS）、硫酸軟骨素（chondroitinsulfate，CS）、硫酸皮膚素（dermatansulfate，DS）、透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）在內(nèi)的GAG以側(cè)鏈形式共價(jià)連接在蛋白聚糖表面[6]。硫酸化的GAG鏈帶負(fù)電荷，是EG靜電電荷屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，HS是其中最重要的成分，占EG中GAG的一半以上[8-9]。HA不同于其他GAG，未硫酸化，不帶電荷，是細(xì)胞膜CD44的主要配體之一；其與受體相互作用后，可幫助EC抗炎抗氧化，如其可與其他硫酸化GAG形成復(fù)合物從而穩(wěn)定糖萼的凝膠樣結(jié)構(gòu)[4]。EG本身無活性，蛋白聚糖和多糖蛋白交織成篩網(wǎng)狀，并將許多血漿源性及EC源性的可溶性成分，如白蛋白、血栓調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞外超氧化物歧化酶和抗凝血酶Ⅲ等網(wǎng)羅并整合其中，形成具有多種生理活性的內(nèi)皮頂層[6]。EG持續(xù)受到血液流動(dòng)帶來的機(jī)械應(yīng)力損傷，同時(shí)由EC不斷合成并吸附血流中的可溶性成分，總體結(jié)構(gòu)保持相對(duì)穩(wěn)定[6]。

1.2EG的功能

EG位于血流和EC之間，憑借其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和豐富的生理功能而成為EC的天然保護(hù)防線[10]。EG保護(hù)EC免受血流機(jī)械應(yīng)力的直接損傷。EG作為EC上的機(jī)械感受器，敏銳地感受并轉(zhuǎn)導(dǎo)血流產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力，活化機(jī)械敏感離子通道，引起一系列胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活血管EC一氧化氮合酶/一氧化氮信號(hào)通路，促進(jìn)血管擴(kuò)張，降低血管阻力，改善微循環(huán)血流灌注[10]。超氧化物歧化酶與EG相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，平衡和調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，減少氧自由基介導(dǎo)的EC損傷[10]。

完整EG遮蓋住內(nèi)皮表面黏附分子的作用位點(diǎn)，在EC表面形成彌漫靜電屏障，將帶負(fù)電荷的血液成分如血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞與EC分隔開，避免其直接接觸血管內(nèi)皮，這是EG抗黏附的重要機(jī)制[4，11]。EG這一自身特性對(duì)病原體同樣起到物理距離防御和黏附性防御作用。進(jìn)入體內(nèi)的病原體隨著血液播散到全身，通過與EC相互作用定植或感染機(jī)體，大多數(shù)細(xì)菌和病毒表面帶負(fù)電荷，與EG之間的靜電排斥可阻止病原體接近EC表面[12]。

EC兼具抗凝和促凝兩種特性。EG結(jié)合多種抗凝物質(zhì)是生理情況下EC呈現(xiàn)抗凝特性的重要原因。在GAG中，HS可結(jié)合抗凝血酶Ⅲ增強(qiáng)其抗凝活性，滅活多種凝血因子，還可結(jié)合組織因子途徑抑制劑抑制促凝過程的啟動(dòng)階段；DS則可激活肝素輔因子Ⅱ抑制凝血酶活性[2]。CS是凝血酶結(jié)合血栓調(diào)節(jié)蛋白的重要位點(diǎn)，通過提高兩者結(jié)合的親和力可激活蛋白C抗凝途徑[13]。EG發(fā)生降解后，EC的完整性遭到破壞，凝血-抗凝的動(dòng)態(tài)平衡被打破，內(nèi)皮膠原纖維暴露，激活血小板，啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；EG中具有肝素樣抗凝活性的物質(zhì)釋放到血液循環(huán)中，可能會(huì)誘導(dǎo)自身肝素化，進(jìn)一步損傷EC。EG發(fā)揮大分子篩作用限制分子量>70kDa的分子進(jìn)出血管腔，同時(shí)其作為血管和組織間隙之間的滲透壓屏障調(diào)節(jié)血管通透性，防止血管滲漏[3，10]。

2膿毒癥期間EG結(jié)構(gòu)破壞及功能障礙

生理情況下糖萼具有一定的自我修復(fù)功能，結(jié)構(gòu)功能相對(duì)穩(wěn)定。膿毒癥期間，在多種機(jī)制共同作用下，EG降解并脫落[14]。EG結(jié)構(gòu)被破壞后，EC的屏障保護(hù)作用被削弱，同時(shí)其抗凝、抗炎、抗氧化的功能逐步喪失，進(jìn)一步加劇EC損傷，造成機(jī)體炎癥反應(yīng)失控，凝血異?；罨?xì)血管滲漏致組織水腫，最終導(dǎo)致危及生命的多器官功能衰竭。了解EG受損的機(jī)制有助于更有效地保護(hù)膿毒癥患者EG的結(jié)構(gòu)及功能。

2.1EG降解酶

在膿毒癥病程中，幾種降解酶共同參與EG的異常降解。乙酰肝素酶裂解連接EG蛋白聚糖上的HS[9]；基質(zhì)金屬蛋白酶可從內(nèi)皮細(xì)胞膜直接裂解蛋白聚糖[4]。降解酶之間可發(fā)生相互作用，乙酰肝素酶表達(dá)水平的升高會(huì)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，從而加重EG損傷。用肝素酶、軟骨素酶和透明質(zhì)酸酶處理大鼠腸系膜毛細(xì)血管后小靜脈，其EG厚度可分別減少43.3%、34.1%和26.1%；同時(shí)使用3種酶處理，EG厚度可減少89.7%[15]。因此，以抑制降解酶活性為目標(biāo)的治療可能對(duì)膿毒癥患者有益。

2.2炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)失衡是膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵一環(huán)，病程早期全身高炎癥反應(yīng)釋放大量炎癥介質(zhì)，直接破壞EG，同時(shí)激活降解酶促進(jìn)EG降解[16]。已有大量研究證實(shí)，炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleuki，IL）-1β、IL-6和IL-10與EG降解產(chǎn)物之間存在關(guān)聯(lián)。血管生成素（angiopoietin，Ang）-2是內(nèi)皮衍生的細(xì)胞因子，在膿毒癥等炎癥過程中表達(dá)，抑制Ang-1引起的酪氨酸激酶受體Tie2磷酸化，促進(jìn)白細(xì)胞黏附，加劇炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是參與EG降解的環(huán)節(jié)之一。抑制Ang-2可減少EG降解并改善膿毒癥小鼠模型的存活率[5]。EG的完整性也影響膿毒癥炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，如HS和SDC能與EC表面的趨化因子結(jié)合，EG降解后趨化因子大量釋放以進(jìn)一步放大炎癥[17]。

2.3缺血再灌注損傷

膿毒癥，尤其是膿毒癥休克患者易出現(xiàn)缺血再灌注損傷，導(dǎo)致氧自由基生成的增加，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，介導(dǎo)EG損傷。在休克細(xì)胞模型中，盡管缺血缺氧便足以降解EG，但缺血再灌注可導(dǎo)致EG的厚度更大幅度變薄，這兩種情況都依賴氧自由基和Ca信號(hào)[18]。

2.4液體復(fù)蘇

液體復(fù)蘇是膿毒癥和膿毒癥休克的重要治療方法。然而，過度的液體復(fù)蘇和不恰當(dāng)?shù)膹?fù)蘇液種類可能導(dǎo)致EG降解。循環(huán)血量增多時(shí)，心房壁受到拉伸釋放心房利鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）[19]；ANP可誘導(dǎo)離體豚鼠心臟冠脈血管EG快速降解[20]。過量的輸液復(fù)蘇可使患者血漿ANP和EG降解產(chǎn)物同時(shí)增多，表明ANP上調(diào)可能是容量超負(fù)荷相關(guān)EG降解的機(jī)制[21]。Hippensteel等[22]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者每輸液1L與循環(huán)HS增加200ng/ml相關(guān)，證實(shí)膿毒癥患者液體復(fù)蘇與EG降解之間存在關(guān)聯(lián)，但其機(jī)制尚不明確。

3保護(hù)膿毒癥患者EG的潛在方法

3.1預(yù)防EG異常降解

鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）是一種來源于鞘氨醇的鞘脂，通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路誘導(dǎo)EC上糖萼的合成，同時(shí)激活EC上S1P受體，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性[23]。膿毒癥和膿毒癥休克患者的血清S1P水平降低，且與膿毒癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

肝素可抑制肝素酶對(duì)HS的降解，并可作為外源性GAG參與修復(fù)EG結(jié)構(gòu)，維持EG功能，這在膿毒癥休克動(dòng)物模型中得到證實(shí)。具有肝素酶抑制作用的舒洛地特可修復(fù)膿毒癥小鼠EG的破壞，降低血管通透性，改善不良預(yù)后。肝素治療可改善新型冠狀病毒肺炎（coronavirusdisease19，COVID-19）患者血漿誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞EG降解[24]。肝素酶抑制應(yīng)用于膿毒癥患者仍需更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究予以驗(yàn)證。

3.2促進(jìn)EG的修復(fù)

成纖維細(xì)胞生長因子是EG參與生理修復(fù)的介質(zhì)，EG降解產(chǎn)生的HS被激活后與相應(yīng)受體結(jié)合，傳導(dǎo)修復(fù)EG的信號(hào)。膿毒癥時(shí)，這一過程受到抑制，EG修復(fù)明顯延遲，提高循環(huán)成纖維細(xì)胞生長因子水平有助于EG結(jié)構(gòu)重建。未來，探索促進(jìn)EG自身修復(fù)可能是膿毒癥治療的重要靶點(diǎn)之一。

4膿毒癥患者EG的監(jiān)測(cè)

目前，膿毒癥患者EG的監(jiān)測(cè)主要基于2種方法。第一，可通過測(cè)量患者血漿/血清和尿液中EG降解產(chǎn)物的水平（如SDC、HA、HS和CS），間接評(píng)估患者EG的受損程度。SDC有4種類型，為SDC1～4，在人相關(guān)研究中通常測(cè)定的SDC1是EG表面最普遍的類型，其缺失會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮向促炎表型轉(zhuǎn)變[9]。第二，還可使用一些特殊成像設(shè)備觀測(cè)微循環(huán)參數(shù)，如測(cè)量灌注邊界區(qū)域可評(píng)估EG狀態(tài)。

4.1膿毒癥患者EG降解產(chǎn)物

在體外細(xì)胞和膿毒癥動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，使用脂多糖造模的膿毒癥小鼠主動(dòng)脈EG厚度和硬度顯著降低；提取人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞并在體外用TNF-α、脂多糖處理后，其EG均有一定程度的變薄[25]。但這些模型不能精準(zhǔn)模擬人膿毒癥期間復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制。EG降解在人體內(nèi)很難被直接觀測(cè)，如在膿毒癥患者血液或尿液中可檢測(cè)到EG降解產(chǎn)物，間接說明EG結(jié)構(gòu)遭到異常破壞。

Nieuwdorp等[26]觀察到健康男性受試者靜脈注射1ng/kg內(nèi)毒素后，其EG厚度變薄，同時(shí)血漿HA水平升高；使用TNF-α抑制劑依那西普對(duì)受試者進(jìn)行預(yù)處理，受試者EG厚度變薄，血漿HA水平升高，凝血活化得到一定程度的改善。Nelson等[27]研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒癥患者與健康對(duì)照組相比，血漿GAG、SDC1水平升高，且非幸存者GAG水平顯著高于幸存者，SDC1升高程度與膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)價(jià)（sepsis-relatedorganfailureassessment，SOFA）相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者HS和HA平均水平也高于健康對(duì)照組，且HS和HA水平與IL-6和IL-10水平相關(guān)[28]。Steppan等[29]對(duì)比3種人群血漿中EG降解產(chǎn)物水平，發(fā)現(xiàn)膿毒癥組和接受腹部大手術(shù)組患者的平均SDC1、HS水平均高于健康對(duì)照組。Sallisalmi等[30]也發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血漿SDC1、血管黏附蛋白-1平均水平高于健康對(duì)照組，說明膿毒癥患者EG受損后，內(nèi)皮黏附性隨之增加。在重癥及危重癥COVID-19患者中觀察到血漿SDC1水平升高，且SDC1持續(xù)升高與患者的病死率增加有關(guān)[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者尿液中GAG水平顯著升高，其對(duì)患者發(fā)生腎功能不全、急性呼吸窘迫綜合征、住院期間死亡有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[32]。以上研究提示，EG降解產(chǎn)物作為膿毒癥EG降解的分子標(biāo)志物，可用于評(píng)估膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥和不良預(yù)后。

4.2床旁微循環(huán)成像技術(shù)評(píng)估EG

灌注邊界區(qū)域被認(rèn)為是評(píng)估EG分解的替代指標(biāo)。第2代手持式視頻顯微鏡側(cè)流暗場(chǎng)成像（side-streamdarkfield，SDF）成像技術(shù)可用于觀測(cè)灌注邊界區(qū)域[33]。應(yīng)用SDF成像技術(shù)評(píng)估膿毒癥患者舌下微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，膿毒癥患者舌下微血管的血流指數(shù)和灌注血管比例降低，舌下血流灌注區(qū)域異質(zhì)性及灌注邊界區(qū)域顯著升高[34]。表明膿毒癥患者早期微循環(huán)EG受損，微循環(huán)血管灌注密度減少，血流異常分布，速度減慢或停止，氧氣擴(kuò)散距離增加，組織氧合受損，進(jìn)一步導(dǎo)致器官功能障礙，影響患者預(yù)后。使用原子力顯微鏡在體外觀察發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞EG厚度與相應(yīng)的灌注邊界區(qū)域值呈負(fù)相關(guān)。入住重癥監(jiān)護(hù)病房后24h內(nèi)患者灌注邊界區(qū)域升高與膿毒癥病死率相關(guān)[35]。Rovas等[36]應(yīng)用SDF成像技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19和細(xì)菌性膿毒癥患者（SOFA≥8分）出現(xiàn)相似的灌注邊界區(qū)域增加，灌注毛細(xì)血管密度均降低在50%以上，滋養(yǎng)血管中的紅細(xì)胞流動(dòng)速度也顯著降低，表明細(xì)菌性膿毒癥和重癥COVID-19患者中微血管功能障礙的模式和嚴(yán)重程度相似。使用新型微循環(huán)成像技術(shù)監(jiān)測(cè)分析微循環(huán)參數(shù)，評(píng)估EG功能可能會(huì)成為未來對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層、判斷預(yù)后并指導(dǎo)個(gè)體化治療的趨勢(shì)。

5小結(jié)與展望

EG在參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、維持免疫功能、凝血與抗凝、調(diào)節(jié)血管舒張性與通透性等多方面具有重要作用。膿毒癥及膿毒癥休克患者早期即可出現(xiàn)EG破壞，隨之引起的血管內(nèi)皮功能障礙和微循環(huán)灌注不足是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。經(jīng)液體復(fù)蘇后全身宏觀血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)被糾正，微循環(huán)仍可與大循環(huán)失偶聯(lián)，并最終導(dǎo)致患者不良預(yù)后。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EG結(jié)構(gòu)和功能可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)膿毒癥患者內(nèi)皮功能障礙，避免其進(jìn)展到難以糾正的微循環(huán)衰竭狀態(tài)。在抗炎、抗氧化、合理液體復(fù)蘇等治療策略的基礎(chǔ)上探索預(yù)防EG降解及促進(jìn)其結(jié)構(gòu)功能恢復(fù)的新方法是來膿毒癥診療的重要研究方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–20）

（修回日期：2024–05–17）