子宮內(nèi)膜容受性不良相關(guān)不孕的研究進(jìn)展

[摘要]子宮內(nèi)膜容受性良好是胚胎植入著床的必要條件之一，子宮內(nèi)膜容受性對于預(yù)測妊娠具有重要意義。但目前子宮內(nèi)膜容受性缺乏明確、統(tǒng)一的評估和治療方法。本文對子宮內(nèi)膜容受性不良的評估和治療進(jìn)展予以綜述，旨在提高臨床醫(yī)師識別子宮內(nèi)膜容受性不良的能力。

[關(guān)鍵詞]不孕；著床；子宮內(nèi)膜容受性；評估；治療

[中圖分類號]R271.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.029

不孕癥是一種低生育狀態(tài)，其發(fā)病率高達(dá)15%，已成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤的第三大疾病[1-2]。子宮內(nèi)膜容受性缺陷是導(dǎo)致女性不孕的主要因素之一[3]。子宮內(nèi)膜容受性過程復(fù)雜，其初始步驟發(fā)生于黃體中期，間隔4～6d，其可為胚胎的黏附、侵入和發(fā)育提供機會，是影響胚胎著床的關(guān)鍵[4]。子宮內(nèi)膜容受性不佳是胚胎植入失敗的主要原因之一，臨床上70%的妊娠失敗由此引發(fā)，其也是導(dǎo)致體外受精方案中胚胎移植效果不佳的主要原因[5]。為提高不孕患者的妊娠率，子宮內(nèi)膜容受性值得探究。本文就子宮內(nèi)膜容受性不良的評估和治療研究進(jìn)展予以綜述。

1評估方法

子宮內(nèi)膜容受性的評估方法包括組織形態(tài)學(xué)標(biāo)記、分子生物標(biāo)記、基因標(biāo)記和超聲檢查等[6]。其中，子宮內(nèi)膜組織活檢是子宮內(nèi)膜容受性評估的金標(biāo)準(zhǔn)，成熟胞飲突的出現(xiàn)預(yù)示種植窗的開放，代表子宮內(nèi)膜容受性良好[7]。臨床胚胎反復(fù)植入失敗患者多存在胞飲突數(shù)目減少、成熟度較低的問題。但子宮內(nèi)膜組織活檢屬于侵入性操作，臨床不易接受。分子水平標(biāo)志物包括白血病抑制因子、整合素、選擇素、白細(xì)胞介素-1、胰島素樣生長因子、前列腺素、降鈣素和基質(zhì)金屬蛋白酶等[8]?；蛩綐?biāo)志物有同源框基因A10、微RNA、半乳凝素-3、鈣結(jié)合蛋白S100P、層黏連蛋白和基因芯片等[9]。分子和基因水平生物標(biāo)志物不僅可評估子宮內(nèi)膜容受性，其還對尋找藥物治療靶點有重要意義[10]。

超聲檢查因具有無創(chuàng)、安全、快速、簡便等優(yōu)勢而廣泛應(yīng)用于臨床。利用三維超聲技術(shù)檢查子宮內(nèi)膜的形態(tài)、厚度、容積、子宮動脈的血流情況及子宮內(nèi)膜的血流情況，以此評估子宮內(nèi)膜容受性[11]。研究認(rèn)為，黃體中期子宮內(nèi)膜厚度≤7mm的薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率更低[12]；子宮內(nèi)膜容積＜2ml時，胚胎植入的成功率更低[13]；相比于B型和C型子宮內(nèi)膜，A型（三線型）子宮內(nèi)膜患者的妊娠率更高[14]；子宮動脈的阻力指數(shù)（resistiveindex，RI）和搏動指數(shù)（pulsatilityindex，PI）更低患者的妊娠率更高[15]；子宮內(nèi)膜血流和內(nèi)膜下血流良好患者的子宮內(nèi)膜容受性更好[16]；子宮內(nèi)膜的蠕動可輔助評估子宮內(nèi)膜容受性[17]。也有研究認(rèn)為，超聲預(yù)測妊娠無效[18]。

2西醫(yī)治療

2.1激素調(diào)節(jié)

臨床常用雌激素和生長激素等提高子宮內(nèi)膜容受性。外源性給予雌激素可引起子宮內(nèi)膜增殖，誘導(dǎo)提高子宮內(nèi)膜容受性。利用戊酸雌二醇改善多囊卵巢綜合征大鼠氯米芬誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜容受性，氯米芬用于促排卵時常出現(xiàn)排卵率高、妊娠率低的現(xiàn)象，主要是因為氯米芬會損害子宮內(nèi)膜發(fā)育，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，降低子宮內(nèi)膜容受性[19-20]。戊酸雌二醇可與子宮內(nèi)膜相應(yīng)受體結(jié)合，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。研究表明，在卵巢刺激期間給予生長激素對體外受精結(jié)局有有益影響[21]。雌激素與生長激素聯(lián)合應(yīng)用可改善不孕女性患者的子宮內(nèi)膜容受性，推測其通過增加子宮內(nèi)膜血流灌注并促進(jìn)與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)而實現(xiàn)。

2.2抗凝抗栓

臨床常用低分子肝素和阿司匹林等抗凝抗栓藥物改善局部血供，提高子宮內(nèi)膜容受性。劉曄等[22]應(yīng)用低分子肝素鈣聯(lián)合氯米芬治療多囊卵巢綜合征不孕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單獨應(yīng)用氯米芬相比，應(yīng)用氯米芬聯(lián)合低分子肝素鈣治療患者的子宮內(nèi)膜螺旋動脈RI和PI顯著降低，子宮內(nèi)膜容受性更高，從而可獲得更好的妊娠率。阿司匹林是一種非甾體類抗炎藥物，具有抗血小板聚集和抑制前列腺素合酶的作用。研究表明，低劑量的阿司匹林可有效降低子宮動脈血流PI和RI等，改善子宮內(nèi)膜血供，提高子宮內(nèi)膜容受性[23]。

2.3宮腔灌注

子宮灌注不足可引起子宮內(nèi)膜容受性不良。人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotrophin，hCG）、人粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）、富血小板血漿及自體外周血單個核細(xì)胞等行宮腔灌注可提高子宮內(nèi)膜容受性[24]。Santiba?ez等[25]研究210例不孕患者在胚胎移植前接受或未接受500IUhCG宮腔灌注的妊娠率，結(jié)果顯示接受hCG宮腔灌注組患者的臨床妊娠率更高。高明霞等[26]采用人G-CSF宮腔灌注子宮內(nèi)膜狀況欠佳患者，發(fā)現(xiàn)人G-CSF宮腔灌注可增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜容受性。

2.4機械療法

機械療法即子宮內(nèi)膜微刺激，是指通過子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)或子宮內(nèi)膜組織活檢等方式對子宮內(nèi)膜造成局部機械性損傷，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜進(jìn)行自身修復(fù)[27]。趙少華等[28]采用子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)治療不明原因不孕患者，手術(shù)后發(fā)現(xiàn)患者子宮內(nèi)膜厚度增加，子宮局部供血得以改善，子宮內(nèi)膜容受性得以提高。Goel等[29]研究子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)對不孕女性患者妊娠的影響，結(jié)果顯示干預(yù)組的臨床妊娠率更高，表明子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)可提高臨床妊娠率。

3中醫(yī)治療

3.1中藥治療

根據(jù)病癥，中醫(yī)將“子宮內(nèi)膜容受性”歸于“不孕”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，“腎藏精，主生殖?！蹦I虛是不孕的主要病機，臨床治療以補腎為基本大法。在一項中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后不孕的多中心隨機對照研究中，相比于安慰劑組，中藥組治療后子宮內(nèi)膜以A型和B型為主，子宮內(nèi)膜容受性更好，臨床妊娠率和活產(chǎn)率更高[30]。中藥可改善子宮內(nèi)膜厚度，降低子宮動脈RI和PI，改善不孕患者子宮內(nèi)膜容受性[31]。畢富璽等[32]采用哈氏促排方序貫治療多囊卵巢綜合征患者，結(jié)果顯示中藥組多囊卵巢綜合征患者的子宮內(nèi)膜容受性和妊娠率提高，生產(chǎn)率提高，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。補腎中藥可促進(jìn)不孕女性患者種植期子宮內(nèi)膜DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性，這可能是中藥輔助治療提高不孕女性患者體外授精臨床妊娠率的機制[33]。

3.2針灸治療

研究表示，針灸治療可增加A型子宮內(nèi)膜厚度，降低RI和PI等，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜容受性[34-35]。針灸改善子宮內(nèi)膜容受性選穴多集中在任脈，“任主胞胎”，常選用關(guān)元、中極、氣海等任脈經(jīng)穴，改善子宮內(nèi)膜容受性[36]。汪秀梅等[37]采用溫針灸治療薄型子宮內(nèi)膜不孕患者，治療后患者的子宮內(nèi)膜厚度增加，子宮內(nèi)膜形態(tài)、血流PI及RI均有明顯改善，子宮內(nèi)膜容受性提高。薛紅梅等[38]研究發(fā)現(xiàn)，加用“通元針法”可增加患者的子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善妊娠結(jié)局，減少藥物不良反應(yīng)。李麗斐等[39]研究也表明，針刺可改善反復(fù)種植失敗患者子宮內(nèi)膜容受性，子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子整合素αvβ3和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平升高。

3.3中醫(yī)綜合療法

除中藥、針灸治療外，中醫(yī)治療還包括中醫(yī)定向透藥療法、穴位注射和穴位貼敷等療法，臨床也常采用中醫(yī)綜合療法提高子宮內(nèi)膜容受性。劉繼紅等[40]對行體外受精－胚胎移植的多囊卵巢綜合征患者采用撳針聯(lián)合附蛭化痰湯治療，研究顯示針?biāo)幗M患者的子宮內(nèi)膜血流得到顯著改善，子宮內(nèi)膜容受性和妊娠率得以提高，患者的焦慮、抑郁等情緒得以改善。鄧芳等[41]對反復(fù)胚胎移植失敗患者再次移植前予以胎盤組織液穴位注射聯(lián)合中藥周期療法治療3個月經(jīng)周期，治療后A型子宮內(nèi)膜增加，種植率和妊娠率均顯著高于口服維生素E的對照組。于琴等[42]對準(zhǔn)備行凍融胚胎移植的患者采用蒼山貼臍片穴位貼敷治療，研究顯示蒼山貼臍溫宮法可增加A型子宮內(nèi)膜，提高Ⅲ型血流比例，降低子宮動脈PI和RI。

4小結(jié)

提高子宮內(nèi)膜容受性是治療不孕、提高妊娠率的重要途徑。當(dāng)前，子宮內(nèi)膜容受性的流行病學(xué)研究尚不完善，子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、輸卵管積水及卵巢過度刺激等都可能引起子宮內(nèi)膜容受性不良，導(dǎo)致胚胎著床失敗，造成不孕。因此，子宮內(nèi)膜容受性對于預(yù)測妊娠具有重要意義。臨床可從組織形態(tài)學(xué)標(biāo)記、分子生物標(biāo)記、基因標(biāo)記及超聲檢查這幾個方面對子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行評估。其中，超聲檢查以無創(chuàng)、安全、快速、簡便等優(yōu)勢而在臨床得到廣泛應(yīng)用。分子生物標(biāo)記、基因標(biāo)記對尋找藥物治療靶點具有重要意義，值得進(jìn)一步研究。針對子宮內(nèi)膜容受性不良，西醫(yī)可采用激素調(diào)節(jié)、抗凝抗栓、宮腔灌注和機械療法予以治療，中醫(yī)可采用中藥、針灸和中醫(yī)綜合療法進(jìn)行治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–10）

（修回日期：2024–05–31）