吉粒芬治療終末期肝病合并膿毒血癥臨床療效及免疫學(xué)機制研究

[摘要]目的觀察吉粒芬（recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor，rhG-CSF）在終末期肝?。╡nd-stageliverdisease，ESLD）合并膿毒血癥中臨床療效及預(yù)后影響。方法選取2022年1月至2023年12月ESLD合并膿毒血癥患者90例，采用簡單隨機抽樣法分成rhG-CSF組、胸腺肽針組、對照組，每組30例。比較三組間治療前后肝功能、細(xì)胞因子水平、治療有效率、并發(fā)癥及ESLD模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）評分系統(tǒng)。結(jié)果rhG-CSF組治療總有效率為96.67%，明顯高于另外兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，rhG-CSF組、胸腺肽組肝功能、細(xì)胞因子水平及免疫功能恢復(fù)情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療及隨訪12周后，rhG-CSF組并發(fā)癥最少，病死率最低。結(jié)論rhG-CSF輔助治療ESLD合并膿毒血癥臨床療效佳，可增強抗感染能力，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]終末期肝??；膿毒血癥；重組人粒細(xì)胞刺激因子

[中圖分類號]R575.3[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.023

Studyofgemcitabineinend-stageliverdiseasewithsepsis

WURui，XIAOYunlei，F(xiàn)UXiaoqing

DepartmentofSevereLiverDisease，HangzhouXixiHospital，Hangzhou310023，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToobservetheeffectandprognosisofrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor（rhG-CSF）inend-stageliverdisease（ESLD）withsepsis.MethodsNinetypatientswithESLDcomplicatedwithsepsisfromJanuary2022toDecember2023wereselectedandrandomlydividedintorhG-CSFgroup，thymosingroupandcontrolgroup，?iVyDrQiWdWEERztq5j4yfA==;with30caseseach.Comparetheliverfunction，cytokinelevels，treatmentefficacy，complications，andESLDmodel（MELD）scoringsystembeforeandaftertreatmentamongthreegroups.ResultsThetotaleffectiverateofrhG-CSFgroupwas96.67%，whichwassignificantlyhigherthantheothertwogroups，andthedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）.Aftertreatment，theliverfunction，cytokinelevels，andimmunefunctionrecoveryoftherhG-CSFgroupandthymosingroupwerebetterthanthatofcontrolgroup，withstatisticalsignificance（P<0.05）.After12weeksoftreatmentandfollow-up，theleastcomplicationsandthelowestmortalityrateintherhG-CSFgroup.ConclusionTheclinicalefficacyofrhG-CSFasanadjuvanttherapyforESLDcomplicatedwithsepsisisexcellent，whichcanenhanceanti-infectionabilityandimproveprognosis.

[Keywords]End-stageliverdisease;Sepsis;Recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor

近年來，終末期肝?。╡nd-stageliverdisease，ESLD）在我國的發(fā)病率持續(xù)上升，ESLD患者的免疫功能較低，容易引起各種并發(fā)癥，其中感染尤為突出，特別是在合并膿毒血癥的情況下，病死率會顯著上升，因此，積極有效的治療對于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要[1-2]。

目前，關(guān)于膿毒血癥以及ESLD合并感染的免疫治療研究逐漸增多。陳敏等[3]認(rèn)為免疫球蛋白能提高抗感染活性，但由于其價格昂貴且療程不確定，其臨床應(yīng)用受到了一定的限制。研究顯示，胸腺肽有助于改善膿毒癥患者的近期預(yù)后，但在使用階段仍有待臨床總結(jié)。最近的研究表明，rhG-CSF具有免疫調(diào)節(jié)作用[5]。因此，本研究選擇ESLD合并膿毒血癥患者作為研究對象，旨在探討rhG-CSF對這類患者的治療效果及其潛在的免疫學(xué)機制。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月至2023年12月杭州市西溪醫(yī)院收治的90例ESLD合并膿毒血癥患者。采用簡單隨機抽樣法將這些患者分為三組：rhG-CSF組、胸腺肽針組和對照組，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ESLD患者符合《終末期肝病合并感染診治專家共識》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡、性別不限；③膿毒血癥患者需血培養(yǎng)陽性，并有發(fā)熱、寒戰(zhàn)等臨床表現(xiàn)及相關(guān)實驗室檢查異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期女性；②酗酒；③合并人類免疫缺陷病毒等特殊疾??；④合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；⑤近半年內(nèi)接受皮質(zhì)類固醇藥物、免疫抑制劑治療以及研究者認(rèn)為不宜入組的情況。rhG-CSF組男28例，女2例，年齡（62.23±3.14）歲，在Child-Pugh肝功能分級中，B級患者16例，C級14例。胸腺肽針組男性26例，女性4例，年齡（59.47±2.36）歲，在Child-Pugh肝功能分級中，B級患者18例，C級12例。對照組男性23例，女性7例。年齡（62.07±3.35）歲，在Child-Pugh肝功能分級中，B級患者17例，C級13例。三組患者在性別、年齡和Child-Pugh肝功能方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。所有患者均自愿參與研究，并簽署知情同意書。本研究獲得筆者醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和許可[倫理審批號：2022年（科）倫審第26號]。

1.2治療方法

rhG-CSF組患者接受rhG-CSF針（吉粒芬，杭州九源基因工程有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S200100631）治療，劑量為75μg，皮下注射隔日1針；胸腺肽組患者接受胸腺肽α1針（揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20193180）治療，劑量為1.6mg，皮下注射隔日1針，兩組療程均為4周。所有患者均接受基礎(chǔ)護(hù)肝、抗感染等治療。

1.3臨床觀察與評價

記錄患者一般資料，統(tǒng)計治療總有效率。采集患者治療前后空腹靜脈血，檢測生化、凝血、血常規(guī)、炎癥因子及T淋巴細(xì)胞亞群水平，并計算ESLD模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）。MELD評分=3.8×ln（總膽紅素mg/dl）+11.2×ln（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）+9.6×ln（血肌酐mg/dl）+6.4×病因（膽汁性或酒精性為0，其他為1）?；颊唠S訪12周，評估短期預(yù)后。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)治療效果分為顯效、有效和無效3個等級。①顯效標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)熱等癥狀消失，白細(xì)胞計數(shù)正常，血培養(yǎng)陰性；②有效標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀明顯緩解，血常規(guī)及炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但血培養(yǎng)仍為陽性；③無效標(biāo)準(zhǔn)為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布的三組間比較采用單因素方差分析或Brown-Forsythe檢驗，不符合的采用Kruskal-WallisH檢驗分析。組內(nèi)兩兩比較采用LSD檢驗或Dunnett’sT3檢驗或Mann-WhitheyU檢驗。計數(shù)資料采用例（百分率）表示，進(jìn)行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療總有效率比較

rhG-CSF組治療總有效率96.67%，明顯高于胸腺肽組76.67%和對照組60%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2治療前后肝功能及凝血功能比較

三組治療前TBIL、ALT、AST、INR值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組治療后TBIL（f=6.415，P=0.005）、ALT（f=4.943，P=0.014）、AST（f=3.962，P=0.032）、INR（f=13.920，P<0.001）水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。組間比較，rhG-CSF組和胸腺肽組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3治療前后TNF-α、IL-10、IL-6水平比較

三組患者治療前TNF-α、IL-10、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組治療后TNF-α（f=21.389，P<0.001）、IL-10（f=372.494，P<0.001）、IL-6（f=122.511，P<0.001）水平均出現(xiàn)明顯下降，且rhG-CSF組IL-10水平低于其他兩組（P<0.05），而胸腺肽組和對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此外，與對照組比較，rhG-CSF組和胸腺肽組TNF-α、IL-6水平均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4治療前后免疫功能比較

三組治療前CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。三組治療后CD4+（f=12.335，P<0.001）、CD8+（f=5.885，P=0.005）和CD4+/CD8+比值（f=3.684，P=0.032）均有改善（P<0.05）。各組間比較，rhG-CSF組CD4+與CD4+/CD8+比值、胸腺肽組CD8+和CD4+/CD8+比值分別優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.5并發(fā)癥與隨訪結(jié)果比較

治療期間，rhG-CSF組并發(fā)癥最少：上消化道出血2例、肝性腦病2例、肝腎綜合征3例、電解質(zhì)紊亂共7例以及二重感染3例；胸腺肽組：上消化道出血2例、肝性腦病3例、肝腎綜合征5例、電解質(zhì)紊亂11例及二重感染7例。對照組并發(fā)癥最多：上消化道出血3例、肝性腦病3例、肝腎綜合征13例、電解質(zhì)紊亂19例及二重感染9例。

后續(xù)12周隨訪rhG-CSF組、胸腺肽組和對照組分別有3例、10例和9例死亡，病死率分別為10.0%、33.3%和30.0%。與胸腺肽組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.812，P=0.028）。與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.75，P=0.053）。

3討論

ESLD是指各種慢性肝病的終末期階段[2]。在ESLD的發(fā)展過程中，感染是常見的并發(fā)癥，甚至可能誘發(fā)或加重肝功能失代償。對于失代償期肝硬化患者，感染率高達(dá)67%，而在合并膿毒血癥的情況下，病死率則顯著上升，因此，及時有效地抗感染以及加強支持治療，成為控制疾病進(jìn)展、降低肝衰竭發(fā)生及相關(guān)病死率的關(guān)鍵策略[5-6]。

膿毒血癥是一種高病死率的疾病，它可導(dǎo)致細(xì)胞損傷，甚至多器官衰竭，免疫功能紊亂是引發(fā)這些嚴(yán)重后果的重要原因[7-9]。針對膿毒血癥患者，通過免疫調(diào)節(jié)治療來改善機體細(xì)胞免疫狀態(tài)，可以更有效地控制感染。

目前臨床上常用的免疫調(diào)節(jié)劑包括胸腺肽和免疫球蛋白。胸腺肽可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟，激活T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞，從而提高機體免疫功能，同時抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，迅速控制病情，提高抗感染療效[4]。但其在ESLD合并感染uKlG85G6ZlnsxqnxELUwsw==治療中的具體應(yīng)用及機制，仍需進(jìn)一步研究。免疫球蛋白具有多種免疫抑制和抗炎作用。它能針對性地作用于入侵的病原體，提高細(xì)菌清除率，減少二重感染的發(fā)生，從而改善患者預(yù)后[10]。陳敏等[3]認(rèn)為對于Child-Pugh肝功能評分10～15分的ESLD合并感染患者，早期聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白治療能提高抗感染療效，但免疫球蛋白價格昂貴且療程不確切，使其在臨床使用中受到一定限制。

近年來，關(guān)于rhG-CSF免疫調(diào)節(jié)研究逐漸增多。它可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的成熟，提高其吞噬和殺菌活性，并抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，恢復(fù)宿主免疫系統(tǒng)功能。也有研究表明，rhG-CSF能改善ESLD患者肝功能，并加強其抗感染能力[11-14]。然而，哪種免疫治療最有效，尤其在ESLD合并膿毒血癥患者中的研究仍相對較少[15-16]。本研究以90例ESLD合并膿毒血癥患者為觀察對象，結(jié)果顯示，使用rhG-CSF和胸腺肽的患者治療總有效率均高于對照組，而rhG-CSF組又高于胸腺肽組。治療后，rhG-CSF組和胸腺肽組患者肝功能、免疫功能和細(xì)胞因子水平恢復(fù)情況均優(yōu)于對照組，但rhG-CSF組效果更佳。在12周隨訪中，rhG-CSF組病死率明顯低于其他兩組。因此，這些結(jié)果均提示，rhG-CSF輔助治療ESLD合并膿毒血癥臨床療效佳，同時可以增強抗感染能力，改善預(yù)后。

綜上所述，rhG-CSF為ESLD合并膿毒血癥的治療在一定程度上提供了新策略和方向。由于本研究樣本量較少，隨訪時間較短，因此仍需進(jìn)一步研究來確認(rèn)其最佳應(yīng)用方式和效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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