2型糖尿病胰島素早相分泌與糖化血紅蛋白及胰島素抵抗相關(guān)性

[摘要]目的探討2型糖尿病人群胰島素早相分泌功能的影響因素，指導(dǎo)臨床改善胰島功能。方法選取2型糖尿病患者137名，行葡萄糖耐量試驗(yàn)測(cè)定多點(diǎn)血糖及C肽。根據(jù)早相胰島素分泌指數(shù)（earlyinsulinsecretion，IGI）水平分為低IGI組、中IGI組、高IGI組，行單因素及多因素Logistic回歸分析。結(jié)果高IGI組體質(zhì)量指數(shù)、空腹C肽、尿酸、甘油三脂、穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞分泌指數(shù)、脂肪肝高于低IGI組（P<0.05），高IGI組120min葡萄糖、糖化血紅蛋白低于低IGI組（P<0.05）。中IGI組體質(zhì)量指數(shù)、空腹C肽、脂肪肝高于低IGI組（P<0.05），中IGI組120min葡萄糖、糖化血紅蛋白高于低IGI組（P<0.05）。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示糖化血紅蛋白（OR=0.796，95%CI：0.676～0.938，P<0.05）是IGI30的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（OR=3.161，95%CI：1.324～7.553，P<0.05）、甘油三酯（OR=1.287，95%CI：1.005～1.650，P<0.05）是IGI30的保護(hù)性危險(xiǎn)因素。結(jié)論糖化血紅蛋白是2型糖尿病早相胰島功能分泌的危險(xiǎn)因素，胰島素抵抗是早相胰島素功能分泌的保護(hù)性因素。

[關(guān)鍵詞]2型糖尿??；早相胰島素分泌；胰島素抵抗；血脂

[中圖分類號(hào)]R587[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.011

Correlationbetweenearlyinsulinsecretion，glycatedhemoglobinandinsulinresistanceintype2diabetesmellitus

WANGQi1，CUICui2，DINGGuomei3

1.DepartmentofEndorcrinology，QiantangHospital，HangzhouRedCrossSocietyHospital（HangzhouNinthPeople’sHospital），Hangzhou311225，Zhejiang，China;2.NursingDepartment，QiantangHospital，HangzhouRedCrossSocietyHospital（HangzhouNinthPeople’sHospital），Hangzhou311225，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatethefactorsaffectingtheearlyphaseinsulinsecretionfunctionintype2diabetespatientsandguidetheclinicalimprovementofisletfunction.MethodsAtotalof137patientswithtype2diabetesmellituswereselectedtoundergoglucosetolerancetesttodeterminemultipointbloodglucoseandC-peptide.Accordingtothelevelofearlyinsulinsecretionindex（IGI），secretionisdividedintolowIGIgroup，mediumIGIgroupandhighIGIgroup.UnivariateandmultivariateLogisticregressionanalysiswasperformed.ResultsBodymassindex，fastingC-peptide，uricacid，triglyceride，steady-statemodelβcellsecretionindexandfattyliverinhighIGIgroupwerehigherthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.The120-minuteglucoseand&nbsp;HBA1cinhighIGIgroupwerelowerthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.Bodymassindex，fastingC-peptideandfattyliverinmediumIGIgroupwerehigherthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.The120-minuteglucoseandHBA1cinmediumIGIgroupwerehigherthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.MultivariateLogisticregressionshowedthatglycosylatedhemoglobin（OR=0.796，95%CI：0.676-0.938，P<0.05）wasanindependentriskfactorforIGI30，andthesteady-stateinsulinresistanceindex（OR=3.161，95%CI：1.324-7.553，P<0.05），triglyceride（OR=1.287，95%CI：1.005-1.650，P<0.05）isaprotectiveriskfactorforIGI30.ConclusionGlycosylatedhemoglobinisariskfactorforthesecretionofpancreaticisletinearlystageoftype2diabetesmellitus.Insulinresistanceisaprotectivefactorforthesecretionofearlyphaseinsulinfunction.

[Keywords]Type2diabetesmellitus;Early-phaseinsulinsecretion;Insulinresistance;Bloodlipid

2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是一種慢性代謝性疾病，主要認(rèn)為胰島β細(xì)胞功能發(fā)生障礙和胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是導(dǎo)致T2DM發(fā)病的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中IR與T2DM疾病的發(fā)展過(guò)程相關(guān)，大部分研究推測(cè)它是T2DM發(fā)病的始動(dòng)因素；而胰島β細(xì)胞功能障礙是T2DM發(fā)病的必需條件，即決定因素[1]。而早相胰島素分泌功能的受損是胰島β細(xì)胞早期功能障礙的重要標(biāo)志之一。早相胰島素分泌障礙、IR可導(dǎo)致高血糖及其他代謝的紊亂，目前研究認(rèn)為恢復(fù)和重建糖尿病患者胰島素早相分泌，有助于減輕餐后及總體血糖波動(dòng)，對(duì)T2DM患者的治療和預(yù)后有重要臨床價(jià)值[2]。本研究旨在分析早相胰島素分泌指數(shù)（earlyinsulinsecretion，IGI）和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA2-IR）、糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）、血脂相關(guān)性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2021至2023年于杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院錢塘院區(qū)（杭州市第九人民醫(yī)院）住院治療的T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者采用1999年世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹靜脈血糖（glucose，GLU）≥7.0mmol/L，或者行葡萄糖耐量試驗(yàn)（glucosetolerancetest，OGTT）試驗(yàn)2h靜脈血葡萄糖≥11.1mmol/L，行OGTT試驗(yàn)前需排除應(yīng)激情況、藥物影響（如糖皮質(zhì)激素）等；②測(cè)定OGTT多點(diǎn)血糖及C肽（c-peptide，CP）且病史資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①特殊類型的糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒和高滲透昏迷；②合并感染、心腦血管疾病急性期；合并惡性腫瘤、精神疾病。最終入選T2DM患者137例，其中，男96例，女41例，年齡25～81歲。本研究經(jīng)過(guò)杭州市第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：研倫第2024-001）。

1.2研究方法

一般資料：包括性別、年齡、病程、吸煙和飲酒史、收縮壓（systolic，SBP）、舒張壓（diastolicbloodpressure，DBP）、體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)：所有患者于第2日清晨抽取空腹靜脈血，測(cè)定糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）、肌酐（cre8a61010c194c7916cd513147922620d2atinine，SCr）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、尿酸（uricacid，UA）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）。入科后所有患者使用胰島素強(qiáng)化降糖后行OGTT試驗(yàn)，試驗(yàn)前停用胰島素和降糖藥物，分別于空腹及口服葡萄糖后30min、60min、120min抽取靜脈血測(cè)定葡萄糖及C肽水平（分別表示為GLU0、GLU30、GLU120，CP0、CP30、CP120），C肽測(cè)定不受外源性胰島素影響。計(jì)算IGI30、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA2-IR）、穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞分泌指數(shù)（homeostaticmodelβcellsecretionindex，HOMA2-β）。根據(jù)IGI30水平按3分位數(shù)分為低IGI組、中IGI組、高IGI組。既往研究報(bào)告稱成年人HOMA2-IR≥1.66可診斷IR[3]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，使用方差分析或t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis檢驗(yàn)）。采用Spearman相關(guān)性分析。多因素Logistic回歸分析T2DM的早相胰島功能的影響因素。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1按IGI30分組時(shí)一般資料及生化指標(biāo)比較

三組間性別、吸煙飲酒史、年齡、病程、SBP、DBP、GLU0、SCr、TC、LDL-C、HDL-C、IGI120及高血壓的檢出率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），中IGI組、高IGI組研究對(duì)象的BMI、CP0、HbA1c、GLU120、脂肪肝明顯高于低IGI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高IGI組研究對(duì)象的UA、TG、HOMA2-β（%）、HOMA2-IR明顯高于低IGI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與低IGI組比較，高IGI組的HbA1c、GLU120較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2IGI30與其他指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析

IGI30與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，與BMI、UA、TG、HOMA2-β（%）、HOMA2-IR、CP0呈正相關(guān)，見(jiàn)表2。不同IGI30分組HbA1c、TG、HOMA2-IR的指標(biāo)變化趨勢(shì)，見(jiàn)圖1。

2.3IGI30與其他指標(biāo)的Logistic回歸分析

以IGI30為因變量，以BMI、UA、HbA1c、HOMA2-β（%）、HOMA2-IR、HbA1c、TG、脂肪肝為自變量，行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示HbA1c、HOMA2-IR、TG是IGI30影響因素。HbA1c是IGI30發(fā)生的阻礙因素，HOMA2-IR和TG是IGI30發(fā)生的促進(jìn)因素，見(jiàn)表3。在調(diào)整了CP0、TG、GLU0、HbA1c、HOMA2-IR、脂肪肝混雜因素后，HbA1c與IGI30的關(guān)聯(lián)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.818，95%CI：0.690～0.968，P=0.020）。

3討論

在行葡萄糖鉗夾試驗(yàn)時(shí)，可觀察到胰島素曲線分泌有明顯的兩個(gè)不同時(shí)相，稱為一相分泌和二相分泌，一相分泌釋放的胰島素可迅速降低餐后血糖[4]。而在臨床中行OGTT試驗(yàn)時(shí)測(cè)定胰島素和C肽，在試驗(yàn)開(kāi)始后30～45min內(nèi)通常是胰島素分泌的最高峰，這個(gè)時(shí)期被稱為稱早相胰島素分泌[5]。既往研究表明早相分泌與一相分泌呈正相關(guān)，因此早相分泌一般可反映一相分泌。IR是指機(jī)體分泌的胰島素水平正常，但靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性低，主要表現(xiàn)為對(duì)葡萄糖攝取、利用的生理效應(yīng)顯著下降[6]。IR的發(fā)生機(jī)制至今尚未闡明，目前得到廣泛認(rèn)可的以脂質(zhì)超載和炎癥這兩種學(xué)說(shuō)為主。目前的研究認(rèn)為IR是T2DM、高血壓病、超重和肥胖以及代謝綜合征等多種疾病共有的病理生理機(jī)制[7]。

研究表明，在T2DM早期甚至是糖調(diào)節(jié)受損期就已存在β細(xì)胞分泌功能損害，以早相胰島素分泌下降為主[8]。早相胰島素分泌具有重要意義，其分泌障礙將導(dǎo)致餐后高血糖及持續(xù)性高血糖，而高糖毒性會(huì)加重IR和β細(xì)胞功能缺陷，形成惡性循環(huán)。胰島素早相分泌受損還可導(dǎo)致肝糖輸出增加，可導(dǎo)致血糖升高、血糖波動(dòng)水平顯著[9]。研究顯示，早相分泌功能受損是引起T2DM患者血糖波動(dòng)的主要因素，并且波動(dòng)性高血糖相較于持續(xù)性高血糖而言，其更能顯著的引起胰島β細(xì)胞凋亡及血管內(nèi)皮損傷，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。研究表明，將HbA1c控制在9%以下進(jìn)行胰島功能的評(píng)估，能較為準(zhǔn)確的反映胰島細(xì)胞功能；降低HbA1c，對(duì)改善胰島分泌功能，減輕IR的作用不可忽視[11]。隨著空腹血糖水平的上升，胰島素分泌在基礎(chǔ)狀態(tài)和糖負(fù)荷后的早期階段呈現(xiàn)代償性增加，最終演變?yōu)槭ゴ鷥?，長(zhǎng)期慢性高血糖對(duì)早相胰島功能有明顯“毒性”作用[12]。

本研究中IGI30與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，新發(fā)糖尿病病程1個(gè)月人數(shù)占總?cè)藬?shù)81.8%，提示新發(fā)且糖化血紅蛋白高的患者應(yīng)在疾病早期使用胰島素強(qiáng)化治療，保護(hù)和恢復(fù)胰島細(xì)胞早相分泌功能。同時(shí)顯示IGI30與HOMA2-IR呈正相關(guān)，表明在糖尿病發(fā)病早期，隨著胰島素抵抗增強(qiáng)時(shí)，早相胰島功能代償性分泌更多胰島素降糖，應(yīng)對(duì)糖尿病患者盡早改善胰島素抵抗，保護(hù)和恢復(fù)胰島功能?？蓴U(kuò)大樣本量，研究不同長(zhǎng)短病程糖尿病患者的胰島素抵抗與早相胰島功能的關(guān)系。

T2DM患者常合并血脂紊亂，血脂紊亂是肥胖、高血糖等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與糖尿病并發(fā)癥的病理改變密切相關(guān)，而且與IR、β細(xì)胞的凋亡、胰島素功能的下降有關(guān)[13-14]。正常情況下，IGI30可抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸釋放入血，因此可以減輕餐后血中游離脂肪酸水平的升高。目前TG在血液中明顯增高已被證明是新發(fā)T2DM群體胰島β細(xì)胞功能減退的因素之一。TG升高后可在胰島細(xì)胞中沉積，隨后引起細(xì)胞肥大、凋亡，最終導(dǎo)致胰島素分泌功能降低。TG及其代謝產(chǎn)物還能在肝臟、肌肉等胰島素靶組織沉積，還可干擾胰島素與其受體的結(jié)合，最終導(dǎo)致靶組織IR[15-17]。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)TC和LDL-C是加重IR的危險(xiǎn)因素，HDL-C為保護(hù)性因素[13，18]。本研究的TG在高IGI組的中位數(shù)為2.77mmol/L，與低IGI組的TG中位數(shù)1.32mmol/L比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TG的嚴(yán)重程度分層：正常<1.7mmol/L，TG邊緣升高1.7～2.3mmol/L，TG增高為2.3～5.6mmol/L，TG重度增高>5.6mmol/L[19]。本研究IGI30與TG呈正相關(guān)，考慮本次研究數(shù)據(jù)TG輕度升高，可導(dǎo)致胰島素抵抗，繼而導(dǎo)致胰島素代償性分泌增加。對(duì)于糖尿病患者，需積極控制血脂代謝，保護(hù)胰島功能。IGI30與LDL-C、TC均無(wú)明顯相關(guān)性，考慮可能為不同研究之間納入對(duì)象的年齡、糖尿病病程等混雜因素不一致性所導(dǎo)致的。

綜上所述，IGI30與HOMA2-IR、HbA1c、TG之間密切相關(guān)?？捎糜谂R床指導(dǎo)改善早相胰島功能分泌，新發(fā)糖尿病使用胰島素強(qiáng)化治療一段時(shí)間后，可改善胰島功能。因本研究為橫斷面研究，無(wú)法進(jìn)一步說(shuō)明各指標(biāo)之間的因果關(guān)系，今后將設(shè)計(jì)前瞻性實(shí)驗(yàn)做更深入的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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