重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)青少年抑郁癥炎癥和腦神經(jīng)因子的影響

[摘要]目的探索重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）干預(yù)對(duì)青少年抑郁臨床癥狀及血清炎癥因子和腦神經(jīng)因子的治療作用。方法分析筆者醫(yī)院2022年5月1日至2023年5月30日期間診治的青少年抑郁癥患者110例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=55）和對(duì)照組（n=55），對(duì)照組單一使用氟西汀治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rTMS刺激干預(yù)，治療前和治療后1.5和3.0個(gè)月后采用情緒智力量表（emotionalintelligencescale，EIS）、世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量簡(jiǎn)表（WorldHealthOrganizationqualityoflifebref，WHOQOLBREF）、漢密爾頓抑郁量表（Hamiltondepressionscale，HAMD）及對(duì)患者進(jìn)行抑郁程度、情緒、認(rèn)知功能障礙及生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。檢測(cè)患者治療后血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β1水平，并采用Westernblot法檢測(cè)外周血細(xì)胞IL-1β、IL-6和TGF-β1蛋白表達(dá)水平。結(jié)果干預(yù)1.5、3.0個(gè)月后，兩組EIS評(píng)分和WHOQOL-BREF各項(xiàng)評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.01），HAMD評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療后，觀察組5-HT、BDNF、GFAP水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組TGF-β1水平高于對(duì)照組，而IL-6、IL-1β水平低于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論采用rTMS刺激對(duì)青少年抑郁癥患者進(jìn)行干預(yù)，患者抑郁癥狀程度減輕，情緒智力及生活質(zhì)量得到進(jìn)一步改善，rTMS治療能夠在基礎(chǔ)藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步下調(diào)患者機(jī)體促炎因子（IL-1β、IL-6）和上調(diào)抗炎因子（TGF-β1）、腦神經(jīng)因子（BDNF、GFAP、5-HT）表達(dá)，故采用rTMS刺激對(duì)青少年抑郁癥進(jìn)行治療干預(yù)具備臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；青少年抑郁癥；炎癥因子；腦神經(jīng)因子

[中圖分類號(hào)]R749.05[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.010

Effectofrepetitivetranscranialmagneticstimulationoninflammatoryfactorsandcranialnervefactors&nbsp;inadolescentdepression

ZHULingli，WANGMengxin

PsychologyDepartment，QuzhouThirdHospital，Quzhou324000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheeffectofrepetitivetranscranialmagneticstimulation（rTMS）onthesymptomtreatmentofadolescentdepressedpatientsandtheregulatoryeffectofseruminflammatoryfactorsandcranialnervefactors.MethodsAtotalof110adolescentpatientswithdepressionwereanalyzedfromMay1，2022toMay30，2023，including55intheobservationgroupand55inthecontrolgroup.emotionalintelligencescale（EIS），theHamiltondepressionscale（HAMD）andWorldHealthOrganizationqualityoflifebref（WHOQOLBREF）wereusedtoevaluatetheemotionalintelligence，depressionandqualityoflifebeforetreatmentand1.5and3.0monthsaftertreatment.Serum5-hydroxytryptamine（5-HT），glialfibrillaryacidicprotein（GFAP），brain-derivedneurotrophicfactor（BDNF），interleukin（IL）-1β，IL-6andtransforminggrowthfactor（TGF）-β1weredetected，andtheproteinexpressionlevelsofIL-1β，IL-6andTGF-β1inperipheralbloodcellsweredetectedbyWesternblot.ResultsAfter1.5and3.0monthsofintervention，theEISscoreandWHOQOL-BREFscoresinwereincreased，andtheobservationgroupwashigherthanthatofthecontrolgroup（P<0.01），andtheHAMDscorewaslowerthanthatofthecontrolgroup（P<0.01）.Aftertreatment，thelevelsofBDNF，5-HTandGFAPintheobservationgroupwerehigherthanthoseinthecontrolgroup（P<0.01）.ThelevelsofIL-1βandIL-6werelowerintheobservationgroup，andthelevelsofTGF-β1werehigher（P<0.01）.ConclusionrTMSstimulationcanfurtherdown-regulatetheexpressionofpro-inflammatoryfactors（IL-1β，IL-6）andanti-inflammatoryfactors（TGF-β1）andcranialnervefactors（BDNF，GFAP，5-HT）inpatientsonthebasisofbasicdrugtreatment，sotheuseofrTMSstimulationinthetreatmentofadolescentdepressionhascertainclinicalapplicationvalue.

[Keywords]Repetitivetranscranialmagneticstimulation;Adolescentdepression;Inflammatoryfactors;Cranialnervefactors

青少年抑郁癥指發(fā)生在未成年階段，以煩躁、注意力難以集中、持續(xù)情緒低落、嗜睡或失眠為主要病癥的精神類疾病，目前，重度抑郁已成為青少年死亡的主要誘因[1]。我國(guó)青少年抑郁癥發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病呈低齡化趨勢(shì)，2020年，中國(guó)青少年抑郁檢出率達(dá)24.6%，其中重度抑郁占比為7.4%[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為成人抑郁癥的非侵入性物理治療方法，相對(duì)于藥物和心理治療，rTMS具備安全性高、耐受性好、有效性高的優(yōu)勢(shì)，其對(duì)成人抑郁癥的治療有效率為50%左右[3]。研究表明，抑郁癥患者長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)，其血清炎癥因子水平高于正常對(duì)照，這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)和腦神經(jīng)細(xì)胞炎癥應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。并且抑郁癥患者外周循環(huán)系統(tǒng)炎癥因子水平與抑郁程度和自殺傾向高度相關(guān)[4-5]。研究表明，腦神經(jīng)因子分泌紊亂與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）廣泛分布于外周血和大腦，對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、存活具有重要作用，在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁癥中，BDNF通路是發(fā)病的關(guān)鍵。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）表達(dá)于大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞，存在于細(xì)胞骨架中，能夠?yàn)樯窠?jīng)元提供結(jié)構(gòu)和功能維護(hù)[6]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）對(duì)機(jī)體情感狀態(tài)和情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要，其水平下降可誘發(fā)情緒焦慮、情感低落、不穩(wěn)等癥狀[7]。本研究將探討rTMS對(duì)青少年抑郁癥的臨床應(yīng)用效果，并解析其對(duì)患者微炎癥狀態(tài)和神經(jīng)因子的調(diào)控作用。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取衢州市第三醫(yī)院2022年5月1日至2023年5月30日就診的青少年首發(fā)抑郁癥住院患者110例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組55例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡8～18歲；②首次診斷為抑郁癥；③臨床資料完整；④精神及聽視能力不影響量表評(píng)估；⑤無嚴(yán)重器官衰竭及軀體疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神分裂或智力低下者；②存在自殺傾向或嚴(yán)重自傷者；③存在酗酒或物質(zhì)依賴者?；颊呒捌浼覍倬阎橥猓芯客ㄟ^筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核（倫理審批號(hào)：AF/SQ-04/01）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合抑郁癥（精神與行為障礙分類，ICD-10）的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者主要癥狀表現(xiàn)為：力倦神疲、快感及愉悅感缺失、睡眠障礙、不能專注、自我譴責(zé)或自罪感增強(qiáng)，甚至存在自我傷害觀念。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中醫(yī)病證診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)中郁證的診斷，主癥為抑郁善憂、脅肋脹痛、易怒喜哭，辨證為肝氣郁結(jié)。

1.3治療方法

兩組患者均采取常規(guī)治療干預(yù)，包括每日口服１次氟西?。?0mg）、每晚口服1次舒樂安定（2mg）。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用rTMS治療：患者取仰臥位，采用經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司CCY-I型）給予rTMS，測(cè)定靜息運(yùn)動(dòng)閾值，將“8”字線圈放置于患者右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，與頭皮緊密接觸，磁刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，磁刺激頻率為1Hz，共1200個(gè)脈沖總數(shù)，每天刺激20個(gè)序列，每序列60次脈沖，每序列間隔1s，1次/d，30min/次，5次/周。兩組均治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

比較兩組治療前和治療后1.5和3個(gè)月后情緒智力量表（emotionalintelligencescale，EIS）[8]評(píng)分。該量表總分5～165分，共33項(xiàng)，采取5級(jí)評(píng)分法，得分越高，患者情緒智及力水平越高。比較兩組治療前和治療后1.5和3.0個(gè)月后漢密爾頓抑郁量表（Hamiltondepressionscale，HAMD）[9]評(píng)分，>35分為重度抑郁，21～35分為中度抑郁，8～20分為輕度抑郁，<8分為正常狀態(tài)；比較兩組世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量簡(jiǎn)表（WorldHealthOrganizationqualityoflifebref，WHOQOLBREF）各項(xiàng)評(píng)分，WHOQOLBREF測(cè)評(píng)項(xiàng)目包含心理、生理、環(huán)境和社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域，最高分為30、35、40、15分，得分越高代表生命及生活質(zhì)量越高。

1.5檢測(cè)方法

1.5.1腦神經(jīng)因子抽取患者治療后3個(gè)月及治療前靜脈血5ml，靜置離心后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（武漢賽培生物科技有限公司）檢測(cè)血清5-HT、GFAP、BDNF水平。

1.5.2炎癥因子采用酶免疫吸附法法測(cè)定患者血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β1和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6含量，收集患者治療后3個(gè)月外周靜脈血1ml，加入5ml紅細(xì)胞裂解液（美國(guó)Invitrogen公司）裂解紅細(xì)胞。離心收集細(xì)胞沉淀，加入適量Laemmlilysisbuffer（美國(guó)Sigma公司），吹打均勻，100℃煮沸10min，采用聚丙烯酰胺蛋白電泳檢測(cè)兩組IL-1β、IL-6和TGF-β1的蛋白表達(dá)量，檢測(cè)所使用抗體購(gòu)自美國(guó)SantaCruz公司。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Prism5.0和SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ImageJ22.0軟件對(duì)Westernblot法檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行定量。

2結(jié)果

2.1EIS評(píng)分比較

兩組治療前EIS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療1.5、3.0個(gè)月后，且觀察組EIS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.2HAMD評(píng)分比較

兩組治療前HAMD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療1.5、3.0個(gè)月后，觀察組HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

2.3WHOQOL-BREF評(píng)分比較

兩組患者治療前WHOQOL-BREF評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)后，兩組WHOQOL-BRE評(píng)分各項(xiàng)指標(biāo)均顯著升高，且觀察組生理、心理、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境領(lǐng)域評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表4。

2.4腦神經(jīng)因子水平比較

兩組患者治療前血清GFAP、BDNF、5-HT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組GFAP、BDNF、5-HT上調(diào)，觀察組GFAP、BDNF、5-HT水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表5。

2.5炎癥因子水平比較

兩組患者治療前血清TGF-β1、IL-1β、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組IL-1β、IL-6下調(diào)，TGF-β1上調(diào)。觀察組IL-1β、IL-6水平低于對(duì)照組，而TGF-β1高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表6。

2.6炎癥因子WB檢測(cè)比較

治療后，觀察組外周血細(xì)胞TGF-β1蛋白表達(dá)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），IL-6和IL-1β蛋白表達(dá)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

3討論

青少年處于生理和心理趨于成熟的階段，再加上學(xué)習(xí)壓力較大、人際關(guān)系、作息不規(guī)律等方面問題，越來越多的青少年容易產(chǎn)生抑郁情緒，嚴(yán)重干擾青少年的學(xué)習(xí)生活和健康生長(zhǎng)。近年來，我國(guó)青少年抑郁癥發(fā)病率居高不下，自殺率逐年上升，給患者家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。青少年處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，抗抑郁藥物治療會(huì)誘發(fā)性功能障礙、發(fā)胖、體重增加和便秘等不良反應(yīng)，存在不確定性和安全性問題。而心理治療多數(shù)情況下應(yīng)用于輕度或中度青少年抑郁癥，對(duì)難治性抑郁療效有限[8]。

本研究在藥物治療基礎(chǔ)上加以rTMS刺激對(duì)青少年抑郁癥患者進(jìn)行干預(yù)[9]。rTMS為無創(chuàng)顱外神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，已在神經(jīng)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科、精神科用于疾病治療，其已成為抑郁發(fā)作藥物治療不能耐受患者的替代治療方案。rTMS治療時(shí)磁刺激放電瞬間，周圍線圈產(chǎn)生適度強(qiáng)度的磁場(chǎng)，繼而誘發(fā)腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流，誘發(fā)細(xì)胞膜去極化，激活神經(jīng)細(xì)胞，使皮質(zhì)興奮性提升，從而產(chǎn)生一系列生化、生理反應(yīng)，達(dá)到治療疾病的目的[10]。另外，rTMS治療可增加邊緣系統(tǒng)及紋狀體多巴胺釋放，升高乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善抑郁患者的腦內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分泌，擴(kuò)張腦血管，增加患者腦局部血流量，提高腦代謝水平，最終改善抑郁癥狀及相關(guān)睡眠障礙[11]。

本研究對(duì)青少年抑郁患者采取rTMS刺激治療，使用EIS評(píng)分、HAMD評(píng)分和WHOQOL-BREF評(píng)分對(duì)患者治療前后情緒智力、抑郁程度和生存質(zhì)量主觀感受進(jìn)行評(píng)定。治療后，觀察組EIS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，說明rTMS干預(yù)治療可以進(jìn)一步促進(jìn)患者智力情緒水平的改善。觀察組HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組，提示rTMS刺激治療能夠進(jìn)一步改善青少年患者臨床抑郁癥狀。觀察組WHOQOL-BREF中生理、社會(huì)關(guān)系、心理和環(huán)境領(lǐng)域評(píng)分均高于對(duì)照組，揭示rTMS刺激治療可進(jìn)一步提升患者生活質(zhì)量。

抑郁癥是一種較易復(fù)發(fā)的精神障礙疾病，其病因主要為社會(huì)因素、代謝和遺傳等，其具體的生物標(biāo)志和生理病理機(jī)制尚不明確。在抑郁癥發(fā)病的眾多假說中，炎癥假說與單胺假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸異常假說等密切相關(guān)，血清炎癥生物學(xué)標(biāo)志物（腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-1β）與抑郁障礙程度高度關(guān)聯(lián)，另外，炎癥因子與大腦功能異常存在易感性，前額葉皮質(zhì)、海馬體、島葉等腦區(qū)炎癥應(yīng)激反應(yīng)過程會(huì)影響中樞神經(jīng)活動(dòng)[12]。TGF-β１可由中樞系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，是抗炎類細(xì)胞因子的一種，可反應(yīng)抑郁癥炎性嚴(yán)重程度，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)記憶形成的功能，其水平降低會(huì)增加抑郁發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究治療后，兩組IL-1β、IL-6下調(diào)，TGF-β1上調(diào)。觀察組IL-1β、IL-6水平低于對(duì)照組，TGF-β1高于對(duì)照組，說明rTMS刺激治療能夠抑制青少年抑郁癥患者機(jī)體促炎因子水平的升高和抗炎因子的下調(diào)。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-HT以及BDNF表達(dá)降低是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵生物學(xué)基礎(chǔ)之一[14]。

BDNF是大腦神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化活動(dòng)的必需物質(zhì)，大量研究表明，抑郁癥患者BDNF水平下調(diào)，經(jīng)抗抑郁藥物治療后，其水平升高[15]。5-HT是一種廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物大腦皮質(zhì)和神經(jīng)突觸的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，具備調(diào)節(jié)機(jī)體認(rèn)知、情緒等功能，研究已證實(shí)5-HT表達(dá)水平的降低會(huì)升高抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)[16]。GFAP在中樞系統(tǒng)成熟和激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)豐度較高，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治具有重要作用。早期蛋白質(zhì)組學(xué)已檢出抑郁癥患者背外側(cè)前額葉和眶額葉皮質(zhì)多種GFAP亞型的降低[17]。本研究治療后，兩組患者BDNF、GFAP、5-HT上調(diào)，表明抗抑郁治療能夠調(diào)節(jié)患者腦神經(jīng)因子的分泌，觀察組BDNF、GFAP、5-HT水平高于對(duì)照組，提示rTMS刺激可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗抑郁腦神經(jīng)因子的表達(dá)，進(jìn)而改善患者癥狀。

綜上所述，本研究在基礎(chǔ)藥物治療上加用rTMS對(duì)青少年抑郁癥患者進(jìn)行干預(yù)治療，患者情緒智力、生活質(zhì)量得到進(jìn)一步提升，抑郁臨床癥狀顯著改善，相關(guān)機(jī)制可能與rTMS刺激對(duì)炎癥相關(guān)因子和腦神經(jīng)因子的調(diào)節(jié)有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–16）

（修回日期：2024–04–18）