MXRA5和MYC作為肥胖和骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)志物和免疫浸潤特征

[摘要]目的利用生物信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)鑒定肥胖和骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的關(guān)鍵基因與免疫浸潤細(xì)胞的相關(guān)性。方法從基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（geneexpressionomnibus，GEO）中篩選GSE55235、GSE44000和GSE1518393個(gè)數(shù)據(jù)集，通過R軟件獲得差異表達(dá)基因（differentiallyexpressedgenes，DEGs），并通過基因本體功能（geneontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyotoencyclopediaofgenesandgenomes，KEGG）信號通路富集分析，探索其潛在的生物學(xué)功能。采用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO）回歸算法結(jié)合（supportvectormachine，SVM）篩選特征基因，并利用受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線驗(yàn)證關(guān)鍵基因的診斷價(jià)值，并使用CIBERSORT算法評估免疫浸潤，通過NetworkAnalyst數(shù)據(jù)庫預(yù)測靶miRNA和Cytoscape軟件構(gòu)建mRNA-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，分析關(guān)鍵基因與免疫浸潤的相關(guān)性。結(jié)果GO基因富集分析獲得99個(gè)差異表達(dá)基因（differentiallyexpressedgenes，DEGs）。免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答中的細(xì)胞活化被大量富集。KEGG通路分析顯示，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17、核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）、B細(xì)胞受體和趨化因子信號通路顯著富集?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)鑒定出兩個(gè)關(guān)鍵診斷基因（MXRA5和MYC）。免疫浸潤分析顯示MXRA5與靜息和活化的CD4記憶T細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞、靜息和活化的肥大細(xì)胞、M0巨噬細(xì)胞有關(guān)。此外，MYC與靜息和活化的CD4記憶T細(xì)胞、漿細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞、靜息和活化的肥大細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)。CD4+細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞與這2個(gè)樞軸基因有顯著相關(guān)性。結(jié)論通過生物信息學(xué)分析鑒定出2個(gè)免疫相關(guān)的關(guān)鍵基因，可能為肥胖相關(guān)性O(shè)A的治療提供新的靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]骨關(guān)節(jié)炎；肥胖；免疫浸潤；MXRA5；MYC

[中圖分類號]R687.4[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.007

MXRA5andMYCasdiagnosticmarkersandimmuneinfiltrativefeaturesinobesityandosteoarthritis

XIJingqi1，LIHongyu2，LIUYuhang1，CHENGWenhao1，MENGLin2

1.GraduateSchool，GuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Nanning530000，Guangxi，China;2.HospitalOffice，GuangxiOrthopaedicHospital，Nanning530012，Guangxi，China

[Abstract]ObjectiveBioinformaticsandmachinelearningwereusedtoidentifyassociationsbetweenkeygenesinobesityandosteoarthritis（OA）andimmuneinfiltratingcells.MethodsThreedatasetsGSE55235，GSE44000andGSE151839werescreenedfromthegeneexpressionomnibus（GEO）database，anddifferentiallyexpressedgenes（DEGs）wereobtainedbyRsoftware，andtheirpotentialbiologicalfunctionswereexploredthroughgeneontology（GO）andKyotoencyclopediaofgenesandgenomes（KEGG）signalingpathwayenrichmentanalysis.Theminimumabsolutecontractionandselectionoperator（LASSO）regressionalgorithmcombinedwithsupportvectormachine（SVM）wasusedtoscreencharacteristicgenes，thediagnosticvalueofkeygeneswasverifiedbyreceiveroperatingcharacteristic（ROC）curve，andtheimmuneinfiltrationwasassessedbyCIBERSORTalgorithm.ThemRNA-miRNAregulatorynetworkwasconstructedusingNetworkAnalystdatabasetopredicttargetmiRNAandCytoscapesoftware，andthecorrelationbetweenkeygenesandimmuneinfiltrationwasanalyzed.ResultsGOgeneenrichmentanalysisobtained99DEGs.Cellularactivationintheimmunesystemandimmuneresponseishighlyenriched.KEGGpathwayanalysisshowedsignificantenrichmentofinterleukin（IL-17），nuclearfactor-κB（NF-κB），B-cellreceptorandchemokinesignalingpathways.Twokeydiagnosticgenes（MXRA5andMYC）wereidentifiedbasedonmachinelearning.ImmunoinfiltrationanalysisshowedthatMXRA5wasassociatedwithrestingandactivatedCD4memoryTcells，activatedNKcells，restingandactivatedmastcells，andM0macrophages.Inaddition，MYCisassociatedwithrestingandactivatedCD4memoryTcells，plasmacells，activatedNKcells，restingandactivatedmastcells，M2macrophages，andeosinophils.CD4+cells，NKcellsandmastcellsweresignificantlyassociatedwiththesetwopivotgenes.ConclusionTwokeyimmune-relatedgeneswereidentifiedthroughbioinformaticsanalysis，whichmayprovidenewtargetsforthetreatmentofobesity-relatedOA.

[Keywords]Osteoarthritis;Obesity;Immuneinfiltration;MXRA5;MYC

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙和殘疾的重要原因[1]。肥胖是OA的重要危險(xiǎn)因素，與糖尿病、肝病、癌癥、心血管疾病等多種慢性疾病相關(guān)[2-6]。肥胖引起的全身代謝反應(yīng)和慢性炎癥是OA發(fā)病的關(guān)鍵因素[7-8]。近年來，研究者對OA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入探索，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞浸潤在OA的病理生理中起著關(guān)鍵作用。然而，肥胖和OA的分子機(jī)制和免疫特性尚未得到研究，本研究通過分析肥胖和OA的免疫浸潤為未來的臨床干預(yù)提供可能的研究方向。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)采集

從基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫檢索到3個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)集：GSE55235、GSE44000和GSE151839。GSE55235包括10份對照和10份OA樣本，GSE44000包括7個(gè)對照組和7個(gè)肥胖樣本，GSE151839由10個(gè)對照組和10個(gè)肥胖樣本組成。

1.2差異表達(dá)基因分析與富集分析

在R軟件中對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，進(jìn)行差異分析獲得deg（調(diào)整后P<0.05和|log2倍變化[FC]|>1為deg）。使用R中的ggplot軟件包繪制了火山圖，熱圖顯示了肥胖和骨關(guān)節(jié)炎中最顯著表達(dá)的前50個(gè)基因。韋恩圖識(shí)別deg的相交部分。使用clusterProfiler包對輸入的分子列表進(jìn)行ID轉(zhuǎn)換并進(jìn)行GO富集分析和KEGG通路分析[9]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3機(jī)器學(xué)習(xí)

使用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO）和回歸算法結(jié)合（supportvectormachine，SVM）兩種機(jī)器學(xué)習(xí)算法。LASSO是一種結(jié)合變量選擇和正則化來提高預(yù)測精度的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)[10]。同時(shí)，支持向量機(jī)是一種強(qiáng)大的方法來構(gòu)建分類器，能夠預(yù)測來自一個(gè)或多個(gè)特征向量的標(biāo)簽[11]。本研究使用R的“glmnet”和“biofsvmRFE”軟件包分別進(jìn)行LASSO和SVM-RFE分析。兩個(gè)結(jié)果取交集作為診斷候選基因。建立受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線評估候選基因?qū)A的診斷價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（areaunderthe&nbsbYroFFlzkb42vJEVAU6RAw==p;curve，AUC）和95%置信區(qū)間（95%confidenceinterval，CI），量化其值。AUC>0.7被認(rèn)為是理想診斷值。

1.4預(yù)測miRNA與免疫浸潤分析

使用NetworkAnalyst在線數(shù)據(jù)庫（https：//www.networkanalyst.ca/）預(yù)測關(guān)鍵基因的靶miRNAs。下載mRNA-miRNA相互作用網(wǎng)絡(luò)文件，使用Cytoscape軟件進(jìn)行可視化分析。CIBERSORT（https：//cibersortx.stanford.edu/）來分析每個(gè)樣本中22個(gè)免疫細(xì)胞的評分。使用R的“vioplot”包，小提琴圖顯示兩組免疫細(xì)胞浸潤的差異。采用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性研究，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1篩選差異表達(dá)基因

在GSE55235數(shù)據(jù)集中，鑒定出720個(gè)基因，包括389個(gè)上調(diào)基因和331個(gè)下調(diào)基因。在GSE151839中，共鑒定出260個(gè)基因，其中167個(gè)基因上調(diào)，93個(gè)基因下調(diào)。在GSE44000中，共鑒定出720個(gè)deg，其中167個(gè)基因上調(diào)，93個(gè)基因下調(diào)。本研究確定了1066個(gè)基因，包括600個(gè)上調(diào)基因和466個(gè)下調(diào)基因。肥胖和OA取交集共有99個(gè)關(guān)鍵基因（圖1）。

2.2功能富集分析

功能富集分析結(jié)果顯示，在生物過程（biologicalprocess，BP）方面，參與免疫應(yīng)答的白細(xì)胞活化、白細(xì)胞介導(dǎo)免疫和細(xì)胞活化的正調(diào)控顯著富集。對于細(xì)胞組分（cellcomponent，CC），常見的基因涉及質(zhì)膜外層、MHC蛋白復(fù)合物和內(nèi)吞囊泡膜。對于分子功能（molecularfunction，MF）來說，MHC蛋白復(fù)合物結(jié)合是常見基因最重要的術(shù)語。KEGG分析闡明了白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17、核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）、B細(xì)胞受體和趨化因子信號通路中共同基因的參與，見圖2。

2.3機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別候選基因

LASSO回歸分析鑒定出11個(gè)與疾病密切相關(guān)的基因，使用SVM-RFE算法鑒定出47個(gè)deg特征子集，兩種算法重疊的基因（MXRA5和MYC）作為關(guān)鍵基因。

2.4診斷價(jià)值評價(jià)

與正常樣本比較，OA樣本中MXRA5的表達(dá)水平明顯下調(diào)，OA樣本中MYC的表達(dá)水平明顯升高。本研究使用ROC曲線分析進(jìn)一步探討MXRA5和MYC的診斷價(jià)值。2個(gè)基因MXRA5（AUC=0.860，95%CI：0.687～1.000）和MYC（AUC=0.990，95%CI：0.962～1.000）具有較高的診斷價(jià)值，見圖3。

2.5免疫浸潤相關(guān)分析

對骨關(guān)節(jié)炎組織中22種浸潤免疫細(xì)胞的相對豐度進(jìn)行了評估，骨關(guān)節(jié)炎組織中的免疫細(xì)胞以M2巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和靜息CD4記憶T細(xì)胞為主。Pearson相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，記憶b細(xì)胞、靜息CD4記憶T細(xì)胞、活化NK細(xì)胞顯著富集，M1巨噬細(xì)胞與靜息樹突狀細(xì)胞、活化CD4T細(xì)胞、濾泡輔助性T細(xì)胞顯著相關(guān)。巨噬細(xì)胞M2與CD4記憶激活呈強(qiáng)正相關(guān)，而天然B細(xì)胞與記憶B細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。激活的肥大細(xì)胞與靜止肥大細(xì)胞、激活的CD4記憶T細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)（圖4）。與對照組比較，OA樣本中靜息肥大細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞M2、活化CD4記憶T細(xì)胞和漿細(xì)胞均高表達(dá)。靜息CD4記憶T細(xì)胞、活化肥大細(xì)胞和活化NK細(xì)胞的數(shù)量均較低。此外，MXRA5與靜止和活化的CD4記憶T細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞、靜止和活化的肥大細(xì)胞、M0巨噬細(xì)胞相關(guān)。MYC和與靜息和活化CD4記憶T細(xì)胞、漿細(xì)胞、活化NK細(xì)胞、靜息肥大細(xì)胞、活化M2巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)。

3討論

OA是骨科患者常見的退行性疾病。由于OA的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏早期診斷指標(biāo)和最佳治療方案，OA的患病率逐年遞增，給患者帶來了巨大的負(fù)擔(dān)[12-14]。肥胖是骨性關(guān)節(jié)炎的主要危險(xiǎn)因素之一，研究表明，肥胖可能在骨性關(guān)節(jié)炎的nN/xq8aSExhsAQplRTYhL3t1eHkjKPiARfAHDIBsjh8=進(jìn)展中發(fā)揮作用，但其機(jī)制尚不清楚。此外，越來越多的證據(jù)表明免疫細(xì)胞浸潤在OA的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[15-16]。因此，在本研究中，本研究旨在確定肥胖和OA的關(guān)鍵診斷標(biāo)志物，并進(jìn)一步探討免疫細(xì)胞浸潤在肥胖和OA中的作用。

本研究選擇了OA基因數(shù)據(jù)集，進(jìn)行生物信息學(xué)分析，結(jié)果顯示有99個(gè)基因在肥胖和OA間存在差異表達(dá)。GO分析表明，它們主要參與白細(xì)胞活化的正調(diào)控、白細(xì)胞介導(dǎo)的免疫、參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞活化，涉及“質(zhì)膜外側(cè)”、“MHC蛋白復(fù)合物”和“內(nèi)細(xì)胞囊膜”，其中“MHC蛋白復(fù)合物結(jié)合”是常見基因中最重要的術(shù)語。KEGG通路分析表明，IL-17信號通路、NF-κB信號通路和B細(xì)胞受體和趨化因子信號通路是主要富集通路。這些發(fā)現(xiàn)表明，它們積極參與免疫反應(yīng)和炎癥過程。這些基因可能對OA的發(fā)展有促進(jìn)作用。

本研究利用兩種機(jī)器學(xué)習(xí)算法獲得兩個(gè)肥胖和OA相關(guān)的關(guān)鍵基因：MXRA5和MYC。MYC是一種常見的細(xì)胞原癌基因，由3個(gè)高度相關(guān)的亞支組成：c-MYC、N-MYC和L-MYC[17]。原癌基因MYC參與細(xì)胞增殖、代謝和死亡，MYC穩(wěn)態(tài)水平的不平衡對細(xì)胞功能有影響。MYC轉(zhuǎn)錄和蛋白穩(wěn)定性可通過Ser62磷酸化調(diào)控。Thr58的磷酸化信號傳導(dǎo)降低MYC水平，而磷酸化維持MYC蛋白的穩(wěn)態(tài)和功能激活[18]。抑制MYC基因表達(dá)可降低細(xì)胞表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的大鼠軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-13、IL-6和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α的表達(dá)[19]。此外，炎癥反應(yīng)中的MYC信號可以作為疾病進(jìn)展過程中的治療靶點(diǎn)[20]。

MXRA5是一種分泌糖蛋白，具有富含亮氨酸的重復(fù)序列和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。它主要表達(dá)于細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)中，參與細(xì)胞黏附和基質(zhì)重塑[21]。MXRA5不僅參與炎癥反應(yīng)，還促進(jìn)腫瘤的遷移和轉(zhuǎn)移，是一種相對可靠的循環(huán)生物標(biāo)志物[22]。在骨關(guān)節(jié)炎中，MXRA5存在于軟骨和滑液中，是軟骨細(xì)胞完整和再生的重要蛋白[23]。Lyu等[24]發(fā)現(xiàn)，MXRA5蛋白及其N-糖基化位點(diǎn)與大骨節(jié)病的發(fā)病有關(guān)。在OA患者軟骨下骨中發(fā)現(xiàn)了MXRA5蛋白的關(guān)鍵蛋白和N-糖基化位點(diǎn)，OA患者軟骨下骨中MXRA5蛋白的N-糖基化位點(diǎn)可能與OA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。經(jīng)訓(xùn)練集驗(yàn)證，這兩個(gè)關(guān)鍵基因的AUC值均>0.85，表明OA樣本對MXRA5和MYC關(guān)鍵基因的敏感度和特異性高于對照樣本。

越來越多的研究表明，OA受免疫微環(huán)境的影響，影響OA的發(fā)展。通過免疫浸潤分析，本研究發(fā)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞在肥胖和OA中存在差異表達(dá)，表明免疫調(diào)節(jié)在其發(fā)展中起關(guān)鍵作用。根據(jù)本研究的研究結(jié)果，OA患者的靜息肥大細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞、活化CD4記憶T細(xì)胞和漿細(xì)胞水平較高，而靜息CD4記憶T細(xì)胞、活化肥大細(xì)胞和活化NK細(xì)胞水平較低。最值得注意的是，了解炎癥和免疫浸潤可以為OA的診斷和靶向治療提供明確的方向。巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和靜息記憶CD4T細(xì)胞作為主要的免疫細(xì)胞，也參與軟骨損傷和修復(fù)過程[25]。Rosshirt等[26]的研究表明，炎癥通過促炎細(xì)胞（如CD4T細(xì)胞）的顯著浸潤在早期OA中起主要作用。研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞對OA組織的高度免疫浸潤，并與OA的結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)，提示肥大細(xì)胞在OA中發(fā)揮重要作用[27]。Zhu等[28]發(fā)現(xiàn)OA患者外周血中CD4+T細(xì)胞浸潤增加，提示其可能在OA中發(fā)揮重要作用。上述文獻(xiàn)證據(jù)結(jié)合本研究的分析表明，靜止肥大細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞、活化CD4記憶T細(xì)胞和漿細(xì)胞在肥胖和OA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)MXRA5與靜止和激活的記憶CD4記憶細(xì)胞、激活的NK細(xì)胞、激活和靜止的肥大細(xì)胞以及M0巨噬細(xì)胞有關(guān)。MYC與靜息和活化的CD4記憶T細(xì)胞、漿細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞、靜息和活化的肥大細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)。本研究MXRA5和MYC通過調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞參與肥胖和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。然而，仍需要進(jìn)一步的研究來揭示基因和免疫細(xì)胞之間的相互作用。

本研究發(fā)現(xiàn)MXRA5和MYC是肥胖與OA相關(guān)的關(guān)鍵基因。此外，MXRA5和MYC在OA免疫浸潤中的作用可能與OA的治療有關(guān)，本研究存在以下局限性：①數(shù)據(jù)樣本量較小，需要分析更多以增加結(jié)果的可信度。②生物信息學(xué)方法篩選的分子通路和核心基因仍需通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和臨床組織樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這將是本研究未來工作的重點(diǎn)。綜上所述，本研究確定MXRA5和MYC是OA樣本中與肥胖相關(guān)的兩個(gè)關(guān)鍵基因。為了更好地了解OA的發(fā)病機(jī)制和治療方法，本研究將繼續(xù)關(guān)注這些基因，并在未來進(jìn)行深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–02）

（修回日期：2024–04–18）

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