基于外周血circRNAs構(gòu)建抑郁癥嚴(yán)重程度的預(yù)測模型

[摘要]目的基于外周血環(huán)形RNA（circularRNAs，circRNAs）表達(dá)構(gòu)建抑郁癥嚴(yán)重程度的預(yù)測模型。方法選取2022年8月至2023年8月于筆者醫(yī)院就診的抑郁癥80例患者，分為輕中度組49例、重度組31例，并以40名健康人作為健康組，經(jīng)基因芯片篩查，選擇差異較大的5種circRNAs，進(jìn)一步分析circRNAs與抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系，分析影響抑郁癥嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，根據(jù)分析結(jié)果構(gòu)建基于外周血circRNAs表達(dá)的抑郁癥嚴(yán)重程度列線圖預(yù)測模型。結(jié)果與健康組、輕中度組比較，重度組circRNA_100679、circRNA_103636相對表達(dá)量降低，circRNA_102802、circRNA_103964、circRNA_002143相對表達(dá)量升高（P<0.05）。circRNA_100679、circRNA_103636與抑郁癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.594、-0.512，P<0.05），CircRNA_102802、circRNA_103964、circRNA_002143與抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.603、0.425、0.412，P<0.05）。CircRNA_100679、circRNA_102802、circRNA_103636、circRNA_103964、circRNA_002143、家族精神疾病史、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）均為抑郁癥嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因子（P<0.05）?；谕庵苎猚ircRNAs等危險(xiǎn)因子構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型的預(yù)測曲線下面積為0.900（95%CI：0.811～0.945），模型區(qū)分度較好，內(nèi)部驗(yàn)證一致性較高。結(jié)論構(gòu)建基于circRNAs表達(dá)的抑郁癥嚴(yán)重程度的列線圖模型預(yù)測價(jià)值良好，可為臨床抑郁癥嚴(yán)重程度的診斷提供參考。

[關(guān)鍵詞]環(huán)形RNA；抑郁癥；嚴(yán)重程度；預(yù)測模型

[中圖分類號]R749[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.005

ConstructingapredictivemodelfortheseverityofdepressionbasedontheexpressionofcircRNAsinperipheralblood

YANHuanran，XUDongqin，CHENJing

DepartmentofPsychiatry，SeventhPeople’sHospital，Shaoxing312000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToconstructapredictivemodelfortheseverityofdepressionbasedontheexpressionofcircularRNAs（circRNAs）inperipheralblood.MethodsSelecting80patientswithdepressionwhovisitedourhospitalfromAugust2022toAugust2023，theyweredividedintoamildtomoderategroupof49casesandaseveregroupof31cases.Fortyhealthyindividualswereselectedasthehealthygroup，andaftergenechipscreening，fivecircRNAswithsignificantdifferenceswereselected.FurtheranalysiswasconductedontherelationshipbetweencircRNAsandtheseverityofdepression，andindependentriskfactorsaffectingtheseverityofdepressionwereanalyzed，basedontheanalysisresults，constructadepressionseveritypredictionmodelusingacolumnchartbasedontheexpressionofcircRNAsinperipheralblood.ResultsComparedwiththehealthygroupandmildtomoderategroup，theseveregrouphadcircRNA_100679，circRNA_103636relativeexpressionleveldecreased，circRNA_102802，circRNA_103964，TherelativeexpressionlevelofcircRNA_002143increased（P<0.05）.CircRNA_100679，circRNA_103636isnegativelycorrelatedwiththeseverityofdepression（r=-0.594，-0.512，P<0.05），circRNA_102802，circRNA_103964，circRNA_002143ispositivelycorrelatedwiththeseverityofdepression（r=0.603，0.425，0.412，P<0.05）.CircRNA_100679，circRNA_102802，circRNA_103636，circRNA_103964，circRNA_002143，familyhistoryofmentalillness，and5-hydroxytryptamine（5-HT）areallriskfactorsfortheseverityofdepression（P<0.05）.ThepredictedareaunderthecurveofthecolumnchartpredictionmodelbasedonriskfactorssuchasperipheralbloodcircRNAsis0.900，witha95%CI：0.811-0.945.Themodelhasgooddiscriminationandhighinternalvalidationconsistency.ConclusionTheconstructionofacolumnchartmodelbasedoncircRNAsexpressionforpredictingtheseverityofdepressionhasgoodpredictivevalueandcanprovidereferenceforthediagnosisandtreatmentofdepressionseverityinclinicalpractice.

[Keywords]CircularRNA;Depression;Severity;Predictionmodel

抑郁癥又稱抑郁障礙，是一種以情緒低落、睡眠障礙、興趣減退或有自殺觀念為主要表現(xiàn)的精神疾病。一項(xiàng)關(guān)于中國成人抑郁障礙終生患病情況調(diào)查顯示，我國大約有6.8%的成人終生伴有抑郁障礙[1]。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)到2030年，抑郁癥將成為第2類世界負(fù)擔(dān)疾病，給患者家庭、社會(huì)均帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。目前對于抑郁癥嚴(yán)重程度的總體識(shí)別率較低，雖然研究表明，神經(jīng)免疫狀態(tài)、突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、個(gè)體遺傳、環(huán)境與此病密切相關(guān)，但由于確切機(jī)制尚不明確，臨床誤診率、漏診率較高[3]。近年來隨著對抑郁癥的逐漸深入研究發(fā)現(xiàn)，與表現(xiàn)遺傳觀有關(guān)的環(huán)形RNA（circularRNAs，circRNAs）在此病中具有重要的介導(dǎo)作用，circRNAs是一類半衰期較長的單鏈非編碼RNA，表達(dá)具有組織、疾病特異性，被證實(shí)具有巨大的生物標(biāo)志物潛力[4]。鑒于目前抑郁癥發(fā)生形勢，為提高抑郁癥病情嚴(yán)重程度的診斷準(zhǔn)確性，本研究構(gòu)建基于外周血circRNAs表達(dá)的預(yù)測模型，旨在初步評估外周血circRNAs能否作為抑郁癥嚴(yán)重程度的新興風(fēng)險(xiǎn)因素，為改善人群風(fēng)險(xiǎn)分層提供臨床證據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2022年8月至到2023年8月于筆者醫(yī)院初次確診的80例抑郁癥患者，其中，男45例，女35例，年齡25～68歲，平均（42.31±3.98）歲，根據(jù)漢密爾頓抑郁癥評定量表（Hamiltondepressionratingscale，HAMD）對病情嚴(yán)重程度的評價(jià)結(jié)果分為輕中度組49例（8～23分）、重度組31例（≥24分），另外以同期于體檢的健康人40名作為健康組，其中，男20名，女20名，年齡24～67歲，平均（43.00±3.62）歲。各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①抑郁癥患者符合臨床診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要癥狀為心境低落，并伴有以下任意4項(xiàng)即可確診：a.睡眠障礙；b.性欲減退；c.精神減退或lNgFPi2JhXOY8hw9UtYBkg==疲憊感；d.食欲減退；e.有自傷、自殺行為或自殺念頭；f.無愉快感、興趣喪失；g.精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯；h.自主思考能力降低；i.自我評價(jià)低；②健康組無精神疾病史，身體健康；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有抑郁藥物治療史；②焦慮癥、躁狂癥者；③意識(shí)不清者；④感染性疾病者；⑤免疫、凝血異常者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦重要臟器功能障礙者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號：2023-001-01）

1.2研究方法

1.2.1外周血circRNAs表達(dá)檢測①外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMC）分離及RNA提取：取所有研究對象入組清晨空腹靜脈血5ml，使用PBMC分離液離心獲得PBMC，-80℃保存，提取PBMC總RNA，測定RNA濃度及純度備用。②基因芯片檢測：將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，并進(jìn)一步合成用吲哚菁綠-花青素?zé)晒馊玖蠘?biāo)記cRNA，而后將吲哚菁綠-花青素?zé)晒馊玖蠘?biāo)記的cRNA與芯片ArraystarHumancircRNAArray雜交，洗脫后獲得原始圖像。③實(shí)時(shí)熒光定量PCR法：選取基因芯片結(jié)果中差異較大的circRNA行RT-PCR檢測，RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，行PCR擴(kuò)增，擴(kuò)增條件：預(yù)變性：95℃30s，變性：95℃5s，退火：60℃30s，延伸：72℃30s，40個(gè)循環(huán)，擴(kuò)增體系：預(yù)混液10μl，上、下游引物各1μl，cDNA4μl，加雙蒸水至20μl，circRNA相對表達(dá)量采用2-ΔΔCt法計(jì)算。引物序列見表1。

1.2.2臨床資料采集包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）、文化程度、家庭居住地、收入水平、婚姻狀況、吸煙、飲酒、家族精神疾病史、家庭結(jié)構(gòu)、血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)[多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）]水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)，組間有差異進(jìn)一步采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson檢驗(yàn)；經(jīng)Logistic回歸分析篩選模型的最終危險(xiǎn)因素，RMS程序包繪制列線圖模型建立預(yù)測模型。通過繪制校準(zhǔn)曲線、臨床模型的受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線以及臨床適用度檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮^(qū)分度和實(shí)際應(yīng)用效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1抑郁癥與健康人差異倍數(shù)較大的5種circRNA相對表達(dá)量比較

輕中度組、重度組circRNA_100679、circRNA_103636低于健康組，circRNA_102802、circRNA_103964、circRNA_002143高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。重度組circRNA_100679、circRNA_103636低于輕中度組，circRNA_102802、circRNA_103964、circRNA_002143高于輕中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。相關(guān)性分析顯示，circRNA_100679、circRNA_103636與抑郁癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.594、-0.512，P<0.05），circRNA_102802、circRNA_103964、circRNA_002143與抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.603、0.425、0.412，P<0.05），見圖1。

2.2輕中度、重度抑郁癥患者臨床資料比較

重度組家族精神疾病史比例高于輕中度組，DA、NE、5-HT水平低于輕中度組（P<0.05），其余資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3篩選抑郁癥嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素

選取輕中度組、重度組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，circRNA_100679、circRNA_102802、circRNA_103636、circRNA_103964、circRNA_002143、家族精神疾病史、5-HT為抑郁癥嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因子（P<0.05）。見表4。

2.4基于circRNAs表達(dá)的抑郁癥嚴(yán)重程度的預(yù)測模型構(gòu)建及驗(yàn)證結(jié)果分析

根據(jù)危險(xiǎn)因素分子結(jié)果綜合了circRNA_100679、circRNA_102802、circRNA_103636、circRNA_103964、circRNA_002143、家族精神疾病史、5-HT等7個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子構(gòu)建抑郁癥嚴(yán)重程度的預(yù)測模型。使用ROC曲線分析抑郁癥嚴(yán)重程度列線圖預(yù)測模型的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積為0.900，95%CI：0.811～0.945，提示所構(gòu)建的模型區(qū)分度較好。再以Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，將原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000次建立校準(zhǔn)曲線（圖2），預(yù)測抑郁癥嚴(yán)重程度與實(shí)際一致性較高。

3討論

circRNAs來源于前體RNA，早期認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄剪切錯(cuò)誤所致，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，circRNAs具有多種生物學(xué)功能：①1個(gè)circRNA上存在多個(gè)微小RNA結(jié)合位點(diǎn)，具有感染微小RNA表達(dá)的作用；②部分circRNA可翻譯為活性小分子多肽，經(jīng)m6A的修飾作用參與蛋白質(zhì)翻譯過程；③與蛋白質(zhì)結(jié)合，阻礙RNA剪切；④與mRNA調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)[6-9]。由于circRNAs分子頭尾相連，為封閉性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，與其他RNA比較，具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性，可避免核糖核酸酶R的降解，且其半衰期較長，因此臨床認(rèn)為circRNAs更加適用于作為生物標(biāo)志物診斷疾病[10-11]。鑒于circRNAs的生物學(xué)功能，目前已有部分研究發(fā)現(xiàn)其與抑郁癥發(fā)生進(jìn)展有關(guān)，如Zhang等[12]經(jīng)基因芯片發(fā)現(xiàn)，與健康人比較，抑郁癥患者中外周血中有445個(gè)表達(dá)有差異的circRNA。Zhou等[13]通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)在抑郁癥中有340個(gè)表達(dá)有差異的circRNA。而后研究驗(yàn)證了外周血circRNAs在抑郁癥與精神分裂癥鑒別和抑郁癥嚴(yán)重程度診斷中的作用，抑郁癥嚴(yán)重程度的早期判斷可依賴外周血circRNAs差異表達(dá)實(shí)現(xiàn)[14-15]。

本研究經(jīng)基因芯片篩選circRNAs，而后選擇其中差異較大的5種circRNAs行PCR分析，抑郁癥患者外周血circRNA_100679、circRNA_103636表達(dá)降低，circRNA_102802、circRNA_103964、circRNA_002143表達(dá)升高，驗(yàn)證了circRNA在抑郁癥中的表達(dá)狀態(tài)。后續(xù)進(jìn)一步比較病情不同嚴(yán)重程度患者上述circRNAs表達(dá)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重度患者circRNA_100679、circRNA_103636相對表達(dá)量更低，circRNA_102802、circRNA_103964、circRNA_002143相對表達(dá)量更高，且與病情嚴(yán)重程度呈高度相關(guān)，因此推測circRNA表達(dá)異?？赡軈⑴c抑郁癥進(jìn)展。

既往研究發(fā)現(xiàn)，有家族精神疾病史的抑郁癥患者有更嚴(yán)重的自殺傾向，且病情更嚴(yán)重，認(rèn)為這可能與遺傳表現(xiàn)觀有關(guān)[16]。5-HT作為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要經(jīng)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體聚集于神經(jīng)末梢，具有調(diào)節(jié)人情緒、記憶作用，其含量減少增加抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究中家族精神疾病史、血清5-HT降低同樣均為導(dǎo)致患者病情加重的重要危險(xiǎn)因子，這可能與遺傳表現(xiàn)觀及5-HT不足無法克服神經(jīng)元萎縮和細(xì)胞死亡的突觸性障礙從而導(dǎo)致情緒改變，引起抑郁有關(guān)。

本研究從外周血circRNAs表達(dá)、臨床資料中篩選出影響抑郁癥患者病情嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因子，通過circRNA_100679、circRNA_102802、circRNA_103636、circRNA_103964、circRNA_002143、家族精神疾病史、5-HT等7個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證顯示基于預(yù)測外周血circRNAs表達(dá)的抑郁癥嚴(yán)重程度的列線圖模型與實(shí)際一致性較高，提示外周血circRNAs能夠良好地反映出患者抑郁癥狀變化，臨床可根據(jù)模型中預(yù)測因子來計(jì)算患者病情加重的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，早期制定個(gè)性化治療方案干預(yù)，阻止病情加重。

綜上所述，構(gòu)建基于外周血circRNAs表達(dá)的抑郁癥嚴(yán)重程度的列線圖模型預(yù)測價(jià)值良好，臨床可經(jīng)檢測外周血circRNAs表達(dá)來監(jiān)測抑郁癥患者病情嚴(yán)重程度，一旦外周血circRNAs表達(dá)異常應(yīng)及時(shí)干預(yù)，以便于促進(jìn)患者轉(zhuǎn)歸。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–16）

（修回日期：2024–04–18）

InformaticsandHealth征稿啟事

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