DNA甲基化和組蛋白修飾在糖尿病腎病中的研究進(jìn)展

[摘要]糖尿病腎?。╠iabetickidneydisease，DKD）是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管慢性并發(fā)癥之一，臨床主要表現(xiàn)為微量白蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerularfiltrationrate，GFR）下降和腎功能進(jìn)行性損傷。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)DKD的病程進(jìn)展與表觀遺傳學(xué)機(jī)制相關(guān)。表觀遺傳學(xué)機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等，通過(guò)基因甲基化、組蛋白泛素化、乙?；?、磷酸化等分子機(jī)制加重GFR下降、腎臟纖維化、炎癥反應(yīng)等進(jìn)程。本文就DNA甲基化、組蛋白修飾在DKD中的研究進(jìn)展及對(duì)DKD的治療方向進(jìn)行綜述，為臨床提供借鑒。

[關(guān)鍵詞]糖尿病腎病；DNA甲基化；組蛋白修飾；靶向治療

[中圖分類號(hào)]R587.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.024

2017年，國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)全球糖尿病地圖顯示，全球約有4.25億糖尿病患者。據(jù)估計(jì)，2045年糖尿病患者的數(shù)量將增加到7億[1]。中國(guó)的糖尿病發(fā)病率約為10%，糖尿病患者達(dá)1.14億，占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3[2]。糖尿病腎病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病患者常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎病的常見(jiàn)原因之一[3]。DKD的主要臨床表現(xiàn)為微量白蛋白尿、持續(xù)腎小球?yàn)V過(guò)率（D0SEII430nogDL+M0aumrA==glomerularfiltrationrate，GFR）下降、腎功能進(jìn)行性損傷、慢性高血壓等。研究發(fā)現(xiàn)DKD的進(jìn)展與人體糖代謝、脂代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、免疫因素有關(guān)，且表觀遺傳學(xué)也是DKD發(fā)病主要機(jī)制之一。表觀遺傳修飾通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA參與DKD發(fā)病機(jī)制的基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)對(duì)DKD治療有潛在作用靶點(diǎn)，未來(lái)或可提供DKD治療的分子靶向藥物或早期診斷標(biāo)志物。本文就DNA甲基化和組蛋白修飾在DKD發(fā)病中的作用和治療前景作一綜述。

1DNA甲基化對(duì)DKD發(fā)展的影響

1.1DKD患者的DNA甲基化狀態(tài)

與血糖正常的DKD患者比較，高血糖DKD患者的DNA甲基化酶（DNAmethyltransferase，DNMT）活躍程度更高，促進(jìn)DNA去甲基化酶等通路表達(dá)上調(diào)，提示DKD的進(jìn)展程度與血糖水平有關(guān)，且在血糖異常的情況下，DNA甲基化程度更高，推測(cè)DNA甲基化與DKD進(jìn)展有關(guān)[4]。Wang等[5]在此基礎(chǔ)上對(duì)現(xiàn)有DKD患者的組織特異性基因表達(dá)和甲基化數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)ANXA2、UBE2L6、MME、IQGAP、SLC7A7等基因是促進(jìn)DKD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，它們的甲基化狀態(tài)與DKD患者惡化程度呈正相關(guān)。Bomsztyk等[6]對(duì)血液白細(xì)胞的全基因組調(diào)查揭示與慢性腎臟疾病相關(guān)的基因調(diào)控區(qū)域的差異甲基化DNA位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)DKD相關(guān)基因（APOL1、PLG）存在甲基化差異，且甲基化程度上調(diào)。通過(guò)測(cè)定DKD患者與正常人的白細(xì)胞基因組DNA甲基化水平發(fā)現(xiàn)DNA甲基化與DKD進(jìn)展相關(guān)，其甲基化程度越高，轉(zhuǎn)錄活性越低，部分基因的甲基化程度可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的延伸和切片，促進(jìn)DKD進(jìn)展，但DNA甲基化并非DKD發(fā)病的獨(dú)立因素，表明DNA甲基化雖參與DKD發(fā)病進(jìn)程，但卻不是決定因素[7]。

1.2DNA甲基化與DKD患者腎小球內(nèi)皮細(xì)胞受損

蛋白尿和GFR下降是DKD患者最顯著的臨床表現(xiàn)，同時(shí)也進(jìn)一步加重患者的腎臟損傷。最近一項(xiàng)涉及國(guó)外多種族DKD患者的薈萃分析表明，白細(xì)胞DNA甲基化差異與不同種族患者隊(duì)列中的GFR和尿白蛋白與肌酐比值密切相關(guān)，甲基化程度越高，mRNA表達(dá)越低，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能損害越大[8]。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)DKD患者和對(duì)照組的基因存在較大甲基化差異，且DKD患者GFR下降程度與相關(guān)基因甲基化程度有關(guān)，甲基化測(cè)序鑒定出3個(gè)胰島素信號(hào)通路基因，包括mTOR、RPTOR和IRS2，通過(guò)降低胰島素分泌和減少脂質(zhì)合成損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞濾過(guò)功能，導(dǎo)致蛋白尿和GFR下降[9]。

1.3DNA甲基化與DKD患者腎臟纖維化

多項(xiàng)研究證明DKD進(jìn)展與DNA甲基化有關(guān)。有研究對(duì)DKD患者進(jìn)行甲基化分析，發(fā)現(xiàn)miR-29b下調(diào)可促進(jìn)DNMT調(diào)節(jié)DNA甲基化，從而加劇DKD患者的腎纖維化，miR-29b還參與位于基因啟動(dòng)子上的miR-130b甲基化，通過(guò)上調(diào)甲基化程度進(jìn)一步加重DKD患者腎小管纖維化[10]。Akhouri等[11]通過(guò)對(duì)DKD患者血清進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)多個(gè)DKD相關(guān)基因（mTOR、RPTOR、IRS2）激活DKD患者的腎素-血管緊張素-醛固酮軸，加重腎纖維化。Khurana等[12]對(duì)芬蘭DKD患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)其基因COL1A2甲基化程度上升，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。

1.4DNA甲基化與DKD患者腎臟炎癥反應(yīng)

在DKD患者腎活檢中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者腎單位中含有大量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞釋放的炎癥因子往往加重腎臟損傷。Park等[13]發(fā)現(xiàn)DKD患者的腫瘤壞死因子較正常人群增加，其甲基化程度和腎小管炎性損傷呈正相關(guān)。此外，不同時(shí)期的DKD患者甲基化程度也不一樣。Lecamwasam等[14]發(fā)現(xiàn)晚期DKD患者的半胱氨酸分泌蛋白2基因啟動(dòng)子攜帶12個(gè)高甲基化的基因序列位點(diǎn)，可能是加重炎癥損傷的原因之一。晚期DKD患常有脂質(zhì)和激素代謝紊亂，導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累和蛋白激酶C的激活，激活的蛋白激酶C可減少內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）的產(chǎn)生，eNOS激活核因子介導(dǎo)的炎癥通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙等[15]。

2組蛋白修飾對(duì)DKD發(fā)展的影響

2.1組蛋白甲基化對(duì)DKD患者腎臟的影響

組蛋白甲基化主要是賴氨酸（lysine，Lys）和精氨酸（arginine，Arg）在酶的催化下共價(jià)結(jié)合甲基，調(diào)控基因產(chǎn)物的表達(dá)。組蛋白甲基化對(duì)轉(zhuǎn)錄有不同的潛在影響。Arg甲基化促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活，而Lys甲基化根據(jù)甲基化位點(diǎn)的不同可激活或抑制轉(zhuǎn)錄[16]。在臨床實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)DKD患者和正常人群進(jìn)行組蛋白甲基化水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)DKD患者的組蛋白H3第4位的Lys在組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下發(fā)生三甲基化程度高于正常人群，并證實(shí)H3K4是參與DKD患者蛋白尿和GFR下降的因素之一[17]。高糖條件下誘導(dǎo)大鼠系膜細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其H3K4啟動(dòng)子水平增加，Ⅰ型膠原蛋白α1、纖溶酶原激活物抑制劑1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在系膜細(xì)胞中的基因表達(dá)水平也上調(diào)，加重腎間質(zhì)纖維化，促進(jìn)DKD進(jìn)展[18]。DKD患者中白細(xì)胞介素-6、巨噬細(xì)胞集落刺激因子的啟動(dòng)子處H3K9水平下降，血管平滑肌細(xì)胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）中炎癥基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步加重患者腎臟炎性損傷[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DKD患者的H3K27水平上調(diào)和H3K27去甲基化酶降低通過(guò)促進(jìn)環(huán)氧化酶-2和單核細(xì)胞趨化蛋白1的增加進(jìn)而加重患者的腎臟損害[20]。

2.2組蛋白乙?；瘜?duì)DKD患者腎臟的影響

組蛋白乙?；赐ㄟ^(guò)乙?；D(zhuǎn)移酶，將乙酰基從乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到組蛋白中的Lys殘基上，從而使組蛋白與DNA的結(jié)合變松，影響基因表達(dá)。與組蛋白甲基化不同，組蛋白乙?；饕l(fā)生在促進(jìn)靶基因表達(dá)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中。組蛋白在乙酰化的同時(shí)，也通過(guò)組蛋白脫乙酰酶（histonedeacetylase，HDAC）進(jìn)行去乙?；琀DAC主要分為Ⅰ類（HDAC1、2、3和8）、Ⅱ類[由Ⅱ-a（HDAC4、5、7和9）和Ⅱ-b（HDAC6和10）組成]、Ⅲ類（SIRT1～7）和Ⅳ類（HDAC11）[21]。不同的HDAC通過(guò)不同的途徑參與DKD的發(fā)病機(jī)制。在這4類細(xì)胞中，HDAC1促進(jìn)腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，HDAC2可促進(jìn)腎臟間質(zhì)纖維化[22]。DKD患者通過(guò)促進(jìn)白細(xì)胞介素乙?；?，進(jìn)而誘導(dǎo)組蛋白H3K9乙?；?，H3K9乙?；稍黾恿蜓踹€蛋白互作蛋白表達(dá)，間接加劇DKD患者腎小球氧化應(yīng)激[23]。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物誘導(dǎo)降低DKD患者腎臟足細(xì)胞中SIRT6的表達(dá)，可升高Notch1和Notch4蛋白啟動(dòng)子處H3K9乙?；?，加重腎臟炎性損傷[24]。HDAC3作為一種促纖維化因子，在DKD的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)DKD患者腎小管上皮細(xì)胞中HDAC3表達(dá)水平上調(diào)，并通過(guò)抑制抗纖維化蛋白的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)腎纖維化。

2.3組蛋白其他修飾對(duì)DKD患者腎臟的影響

除組蛋白甲基化和乙?；?，組蛋白修飾還有許多類型，如泛素化、磷酸化等，這些修飾雖然沒(méi)有甲基化和乙酰化廣泛，但在DKD患者病情進(jìn)展中也有其獨(dú)特的作用。組蛋白泛素化主要出現(xiàn)在組蛋白H2A和組蛋白H2B的羧基末端的特定賴氨酸殘基上[26]。泛素化與乙酰化類似，是可逆的，去泛素化酶可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)DKD患者的泛素A-52殘基核糖體蛋白融合產(chǎn)物1基因表達(dá)水平上升，隨著血糖的升高，其表達(dá)上調(diào)并加重腎臟濾過(guò)屏障損傷[27]。除此之外，還發(fā)現(xiàn)部分DKD患者組蛋白H2A泛素化水平升高，組蛋白H2B泛素化水平降低。組蛋白磷酸化與細(xì)胞增殖有關(guān)，主要參與基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)和染色體修飾。在DKD患者中，組蛋白H3絲氨酸10磷酸化程度增加可促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子1表達(dá)，從而導(dǎo)致GFR下降和蛋白尿[28]。

3DNA甲基化和組蛋白修飾相關(guān)藥物與DKD治療的相關(guān)機(jī)制

近年來(lái)，隨著表觀遺傳學(xué)研究的興起，許多學(xué)者將DKD治療目光轉(zhuǎn)向DNA甲基化和組蛋白修飾，發(fā)現(xiàn)多個(gè)有效的治療靶點(diǎn)和藥物。表兒茶素黃烷醇是DNA甲基化抑制劑，可通過(guò)與DNMT1/DNMT3結(jié)合減輕DKD患者腎小球血管炎癥和改善內(nèi)皮功能障礙，降低蛋白尿?qū)KD患者的損害[29]。已有實(shí)驗(yàn)證明實(shí)藜蘆醇通過(guò)抑制DNMT1阻礙腎小球VSMC增殖，并可能延緩?fù)桶腚装彼嵴T導(dǎo)的腎動(dòng)脈粥樣硬化，維持GFR在正常水平，延緩DKD進(jìn)展[30]。甲基硫腺苷是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可阻止氧化低密度脂蛋白所引起的炎癥細(xì)胞因子基因表達(dá)，同時(shí)通過(guò)降低H3K4水平延緩腎小球毛細(xì)血管纖維化，延緩DKD患者的腎功能惡化[31]。HDAC抑制劑丙戊酸則通過(guò)影響組蛋白修飾途徑延緩腎功能惡化，丙戊酸是一種短鏈脂肪酸，可結(jié)合并激活HDAC9，減輕DKD患者腎小管炎癥損傷，減少蛋白尿和預(yù)防腎纖維[32]。丁酸鈉也是一種短鏈脂肪酸，主要通過(guò)減少組蛋白丁?；?，減輕腎小球炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減少蛋白尿的發(fā)生[33]。最新研究發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑與組蛋白修飾亦有關(guān)，其可增加血漿和組織中酮3-羥基丁酸水平，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素基因Lys9處H3的β-羥基丁酸化，從而預(yù)防DKD患者內(nèi)環(huán)境紊亂[34]。

4結(jié)語(yǔ)與展望

DKD是糖尿病患者最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是2型糖尿病常見(jiàn)的死亡原因之一。近年來(lái)，人們逐漸關(guān)注DNA甲基化和組蛋白修飾在DKD中的發(fā)病機(jī)制，希望從中找到治療靶點(diǎn)。已有研究證實(shí)DNA甲基化和組蛋白修飾與DKD病情進(jìn)展相關(guān)聯(lián)，可通過(guò)上調(diào)或下調(diào)某些分子通路或生物因子改變基因表達(dá)，促進(jìn)DKD發(fā)展。因此，進(jìn)一步探索DNA甲基化和組蛋白修飾在DKD中發(fā)揮的作用可為DKD帶來(lái)新的防治方向。但目前根據(jù)表觀遺傳學(xué)機(jī)制提出進(jìn)入臨床試驗(yàn)的DKD相關(guān)藥物較少，效果也不顯著，有待更進(jìn)一步的研究拓展。相信隨著研究的深入，DNA甲基化和組蛋白修飾在DKD中的作用機(jī)制將更加明晰，為成功研制靶向藥提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–21）

（修回日期：2024–08–30）