彌散加權(quán)成像在乳腺良惡性腫瘤鑒別診斷中的研究進(jìn)展

[摘要]乳腺癌在女性人群中常見且嚴(yán)重威脅女性的生命健康。目前，關(guān)于乳腺癌的研究已深入到病理水平，對乳腺癌受體表達(dá)的精確鑒別診斷不僅有利于臨床醫(yī)生提出恰當(dāng)?shù)闹委煷胧€有利于改善患者預(yù)后。與此同時(shí)，乳腺結(jié)節(jié)的良惡性區(qū)分也是進(jìn)一步判斷乳腺癌受體表達(dá)的必要前提。彌散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging，DWI）可在不依賴造影劑的情況下，無創(chuàng)檢測活體組織中水分子擴(kuò)散情況。但傳統(tǒng)的DWI忽略生物組織的異質(zhì)性和毛細(xì)血管內(nèi)的水分子偽擴(kuò)散運(yùn)動，不能如實(shí)反映腫瘤組織的病理特征改變。繼續(xù)挖掘體素內(nèi)水分子運(yùn)動特征，提出體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxelincoherentmotion，IVIM）成像、彌散峰度成像（diffusionkurtosisimaging，DKI）和拉伸指數(shù)成像等高階成像方法，不僅提供腫瘤組織的細(xì)胞學(xué)信息，還能從血流動力學(xué)和腫瘤異質(zhì)性等多個視角 為乳腺結(jié)節(jié)良惡性及乳腺癌受體表達(dá)的鑒別提供判斷依據(jù)。本文探討IVIM、DKI、拉伸指數(shù)成像在乳腺結(jié)節(jié)良惡性及乳腺癌受體表達(dá)鑒別診斷中的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]彌散加權(quán)成像；體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像；彌散峰度成像；拉伸指數(shù)成像；乳腺癌

[中圖分類號]R445.2；R737.9[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.026

乳腺癌是女性人群中最為常見的惡性腫瘤[1]。據(jù)報(bào)道，全球每年因乳腺癌死亡人數(shù)約68.5萬[2]。與其他國家相比，我國女性乳腺癌的平均發(fā)病年齡較小，發(fā)病率較高。因此，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)對改善我國女性患者預(yù)后，延長生存期至關(guān)重要。目前，針對乳腺癌的研究已深入到病理層面，正確判定乳腺癌的受體表達(dá)對精準(zhǔn)選C+NIW6F7vg9MK9NP4SUxwQ==擇治療方案及預(yù)測預(yù)后至關(guān)重要[3]。另外，對乳腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確鑒別是進(jìn)一步判斷乳腺癌受體表達(dá)的必要前提。

磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）以其軟組織分辨率高、多序列、可重復(fù)等優(yōu)勢，在乳腺結(jié)節(jié)良惡性及乳腺癌受體表達(dá)鑒別等方面被廣泛應(yīng)用[4]。與X線和超聲相比，MRI能夠提供更加豐富、客觀的不可視信息，為乳腺癌的臨床診斷提供重要的參考依據(jù)[5]。不僅如此，彌散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging，DWI）作為MRI技術(shù)的主要支線，能夠在不依賴造影劑的情況下，從分子水平表征腫瘤細(xì)胞的病理特性[6]。同時(shí)，在DWI基礎(chǔ)上衍生的高階成像方法，如體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxelincoherentmotion，IVIM）成像、彌散峰度成像（diffusionkurtosisimaging，DKI）和拉伸指數(shù)成像，還能從血流動力學(xué)和腫瘤異質(zhì)性等多個角度為乳腺結(jié)節(jié)良惡性及乳腺癌受體表達(dá)的鑒別提供判斷依據(jù)[7]。鑒于此，本文將從成像原理和臨床應(yīng)用等多個方面，系統(tǒng)綜述高階DWI技術(shù)在乳腺結(jié)節(jié)良惡性及乳腺癌受體表達(dá)鑒別診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展。

1IVIM成像

1.1IVIM成像基本原理

DWI是一種無創(chuàng)檢測活體組織中水分子擴(kuò)散情況的MRI技術(shù)，其利用表觀彌散系數(shù)（apparentdiffusioncoeffecient，ADC）量化不同b值下水分子的擴(kuò)散狀況[8]。由于常規(guī)的DWI忽略生物組織的異質(zhì)性和毛細(xì)血管內(nèi)的水分子偽擴(kuò)散運(yùn)動，因此常規(guī)的DWI測量值偏高，導(dǎo)致水分子的擴(kuò)散特性不能被如實(shí)反映出來。鑒于此，LeBihan等[9]提出IVIM成像技術(shù)，該技術(shù)是目前唯一不依賴造影劑便能在一次成像過程中同時(shí)獲取組織細(xì)胞和血流灌注信息的MRI手段。IVIM成像將細(xì)胞性水分子與血流性水分子對擴(kuò)散加權(quán)信號衰減的貢獻(xiàn)用如下雙指數(shù)模型表示：

式中，b為擴(kuò)散因子，S0和S（b）為b=0s/mm2和給定b值條件下的MRI信號。D為擴(kuò)散系數(shù)，由于水分子擴(kuò)散受細(xì)胞壁約束，因此D值能間接反映細(xì)胞密度或腫瘤細(xì)胞異常增殖程度。f為血液容積分?jǐn)?shù)，D*為偽擴(kuò)散系數(shù)，f和D*值能間接反映毛細(xì)血管內(nèi)血流的灌注特征[10]。

1.2IVIM成像在乳腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用

隨著MRI技術(shù)的快速發(fā)展，IVIM-DWI在乳腺病變中的應(yīng)用研究越來越多[10]。惡性細(xì)胞增殖較快，細(xì)胞與細(xì)胞間隙緊湊，水分子擴(kuò)散明顯受限，因此在惡性結(jié)節(jié)中反映擴(kuò)散能力的D值降低。李俊等[11]對158例乳腺病灶的IVIM成像結(jié)果進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)良惡性組間的參數(shù)D和D*值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此指出IVIM成像在乳腺結(jié)節(jié)良惡性中具有一定的鑒別診斷能力。Mürtz等[12]分析191例乳腺結(jié)節(jié)的ADC和D值，結(jié)果顯示當(dāng)b取800s/mm2時(shí)，ADC鑒別乳腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性是86.9%，D值診斷的準(zhǔn)確性是88.0%，f鑒別的準(zhǔn)確性是87.4%，并且D聯(lián)合f的組合診斷準(zhǔn)確性是93.7%。由此可見，D值較ADC能更準(zhǔn)確地區(qū)分乳腺結(jié)節(jié)的良惡性。這主要是因?yàn)镮VIM成像排除了D值被血流灌注的干擾，使其在反映腫瘤組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動特征方面較ADC更甚一籌。這一結(jié)果在其他研究中也得到證實(shí)[13-14]。Liu等[15]通過利用IVIM成像對軟組織腫塊進(jìn)行探討，得出腫塊惡性組的D值明顯低于良性組，且D值的特異性最好（82.93%）。上述研究提示D值是具有較高診斷意義的參數(shù)，IVIM可提供較傳統(tǒng)的DWI更有價(jià)值的擴(kuò)散特征信息，增加臨床醫(yī)生對乳腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的信心。

1.3IVIM成像在乳腺癌受體表達(dá)鑒別診斷中的應(yīng)用

在乳腺癌受體表達(dá)的鑒別診斷中，F(xiàn)eng等[16]對72例乳腺癌患者的IVIM參數(shù)進(jìn)行回顧性分析，指出ADC及D值與Ki-67受體表達(dá)顯著相關(guān)，且高表達(dá)組的D值明顯高于同組測得的ADC。提示乳腺癌Ki-67高表達(dá)的細(xì)胞增殖較低表達(dá)者更顯著，且D值較ADC更真實(shí)、準(zhǔn)確地反映了水分子擴(kuò)散特征。另外，有研究分析45例乳腺癌患者的IVIM參數(shù)，通過其與雌激素受體（estrogenreceptor，ER）、孕激素受體（progesteronereceptor，PR）表達(dá)之間的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，ER與f、D*值之間呈顯著負(fù)相關(guān)，而PR與f、D*值之間呈顯著正相關(guān)。由此推斷，PR陽性的乳腺癌血供更加豐富、血流灌注效應(yīng)更顯著[17]。Qin等[18]研究指出所有直方圖指標(biāo)在乳腺癌ER陽性組的ADC和D值均明顯低于陰性組，人類表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）陽性組的D值明顯高于陰性組。同時(shí)，Uslu等[19]研究發(fā)現(xiàn)HER2陽性組的f、D*值高于陰性組。此外，也有學(xué)者對不同分子亞型間的測量值進(jìn)行探討，可見f、D*值在Luminal型患者的測量值顯著更低[20]。因此，提示IVIM成像有助于反映患者的乳腺癌受體表達(dá)情況，有望為患者后續(xù)治療方案的選擇提供幫助。

2DKI

2.1DKI基本原理

常規(guī)的DWI忽略了生物組織的異質(zhì)性，認(rèn)為水分子的擴(kuò)散位移服從高斯分布[21]。然而，真實(shí)的組織結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，尤其是腫瘤組織，常表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。鑒于此，Jensen等[22]提出DKI模型，用非高斯分布建模水分子在異質(zhì)性組織中的擴(kuò)散運(yùn)動特征，其公式如下：

式中，D為經(jīng)非高斯分布建模后的擴(kuò)散系數(shù)，K為擴(kuò)散峰度，反映水分子擴(kuò)散位移偏離高斯分布的程度。DKI模型中常見的參數(shù)為平均擴(kuò)散系數(shù)（meandiffusion，MD），反映水分子沿各個方向的平均擴(kuò)散程度；平均擴(kuò)散峰度（meankurtosis，MK）反映水分子沿各個方向擴(kuò)散峰度的平均值。

2.2DKI在乳腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用

Wang等[23]收集89例乳腺癌患者的DKI參數(shù)，指出良惡性組間的MD、MK差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提出DKI具有一定的鑒別診斷能力。Gao等[24]通過研究106例結(jié)節(jié)患者，得到良性結(jié)節(jié)組的MD、ADC明顯高于惡性組，MK明顯低于惡性組。當(dāng)MK取最佳診斷閾值（0.515×10-3mm2/s）時(shí)，其曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）為0.874，敏感度為83.3%，特異性為87%。由此可見，DKI的參數(shù)MK在乳腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別方面價(jià)值較為突出。王磊等[25]研究比較177例患者的D、MD值，結(jié)果顯示MD的AUC為0.872，敏感度為77.7%，特異性為89.7%；D值的AUC為0.805，敏感度為73%，特異性為86.2%。MD較D值更能準(zhǔn)確地區(qū)分乳腺結(jié)節(jié)的良惡性。這主要是因?yàn)镸D反映組織內(nèi)整體擴(kuò)散情況，較DWI中的參數(shù)ADC、IVIM的參數(shù)D值能更真實(shí)地反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動。以上研究提示，DKI可提供微環(huán)境更詳細(xì)的擴(kuò)散特征信息，有利于臨床醫(yī)生對乳腺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)一步鑒別診斷。

2.3DKI在乳腺癌受體表達(dá)鑒別診斷中的應(yīng)用

關(guān)于DKI對乳腺癌不同受體表達(dá)的研究，Zhang等[26]比較50例乳腺癌患者的DKI參數(shù)，結(jié)果顯示MD、MK在Ki-67受體高表達(dá)組和低表達(dá)組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中MD與Ki-67受體表達(dá)呈正相關(guān)，MK與Ki-67受體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。由此指出，MK、MD能反映Ki-67的表達(dá)情況。其原因可能與Ki-67高表達(dá)下，惡性腫瘤新生血管較多，微觀組織結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜有關(guān)[27]。Wang等[28]研究提出Ki-67高表達(dá)組的MK明顯高于低表達(dá)組，且相較于動態(tài)對比增強(qiáng)MRI，MK具有更好的診斷性能。此外，Chen等[20]探討93例患者的DKI影像參數(shù)，與非Luminal型乳腺癌相比，Luminal型乳腺癌顯示出較低的MK；相較于其他類型乳腺癌，三陰性乳腺癌顯示出較高的MK，AUC為0.813；若結(jié)合MD與D*值，其AUC可達(dá)0.865。然而，Kang等[29]研究結(jié)果顯示ER、PR及HER2組間的MD、MK均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測可能與數(shù)據(jù)收集和地區(qū)差異等因素有關(guān)。綜上，未來還需加大樣本量挖掘DKI鑒別乳腺癌受體表達(dá)的應(yīng)用價(jià)值，從而幫助臨床醫(yī)生對患者的后續(xù)治療提供支持。

3拉伸指數(shù)成像

3.1拉伸指數(shù)成像基本原理

Bennett等[30]提出拉伸指數(shù)模型，以此來克服高斯假設(shè)的缺陷。該模型通過連續(xù)分布的水分子擴(kuò)散系數(shù)來表征生物組織（包括腫瘤組織）的異質(zhì)性[31]。其公式如下：

式中，擴(kuò)散分布系數(shù)（distributeddiffusioncoefficient，DDC）表示單個體素中水分子的平均擴(kuò)散率；α為拉伸因子，反映組織的異質(zhì)性程度。α在0～1之間取值。α越高，表示組織的異質(zhì)性越高，組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，反之亦然。

3.2拉伸指數(shù)成像在乳腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用

惡性結(jié)節(jié)的細(xì)胞增殖能力較強(qiáng)，增加細(xì)胞密度，從而減小細(xì)胞間間隙體積，且隨著惡性組織中新生血管的增多，組織內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水分子在組織內(nèi)自由活動的能力愈發(fā)減弱，從而造成DDC降低。Jiang等[32]研究分析40例乳腺良性結(jié)節(jié)和31例惡性結(jié)節(jié)患者的拉伸指數(shù)成像參數(shù)，發(fā)現(xiàn)DDC在良性結(jié)節(jié)組的測量結(jié)果明顯高于惡性組。由此指出，DDC有助于乳腺結(jié)節(jié)的良惡性診斷。Lin等[33]研究指出良性組的α值明顯高于惡性組，表明乳腺良性結(jié)節(jié)的異質(zhì)性低于惡性結(jié)節(jié)。究其原因，惡性結(jié)節(jié)可分泌多種血管活性物質(zhì)，促進(jìn)血管生成，增加組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，引起α值降低；同時(shí)由于惡性組織生長較快，可直接引起囊變、壞死等組織結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，進(jìn)一步增加組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，降低α值。在Chen等[34]的研究中，DDC、α值均表現(xiàn)出良好的鑒別效能。另外，DDC聯(lián)合α值的AUC可達(dá)0.841，明顯高于ADC。由此推測，拉伸指數(shù)模型在乳腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3.3拉伸指數(shù)成像在乳腺癌受體表達(dá)鑒別診斷中的應(yīng)用

盧冬梅等[35]研究分析86例乳腺癌患者的DDC與不同ER、PR表達(dá)水平之間的相關(guān)性，結(jié)果指出ER、PR陰性組的DDC明顯較高。由此推測，DDC可在一定程度上反映乳腺癌ER、PR的表達(dá)情況。其原因可能與ER陽性時(shí)細(xì)胞密度增加有關(guān)；且PR受ER表達(dá)影響，因此，DDC在ER、PR表達(dá)方面具有一定的相似性。在一項(xiàng)ADC、DDC和α值與HER2不同表達(dá)水平之間的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)HER2低表達(dá)組的DDC、α值明顯低于HER2高表達(dá)組，且DDC、α值區(qū)分HER2不同表達(dá)的能力明顯高于ADC，這主要考慮惡性腫瘤組織異質(zhì)性的影響[36]。Ji等[37]的研究認(rèn)為ER、PR、HER2和Ki-67與α值之間均顯著相關(guān)，而與DDC之間無相關(guān)性。總之，拉伸指數(shù)成像與乳腺癌受體表達(dá)的相關(guān)性還需進(jìn)一步探索，未來還需更大樣本量的研究。

4總結(jié)與展望

綜上，作為高階DWI技術(shù)重要支線的IVIM成像、DKI、拉伸指數(shù)成像，在乳腺結(jié)節(jié)良惡性及乳腺癌受體表達(dá)的鑒別診斷方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。這3種成像方法不僅能提供腫瘤組織的細(xì)胞學(xué)信息，還能從血流動力學(xué)和腫瘤異質(zhì)性等多個角度反映乳腺癌的病理特征，有望提高乳腺癌的診斷、預(yù)后評估和治療反應(yīng)預(yù)測的準(zhǔn)確性。但需要注意的是，未來仍有必要進(jìn)行大樣本的研究支撐現(xiàn)有結(jié)論，以進(jìn)一步挖掘高階DWI技術(shù)鑒別乳腺結(jié)節(jié)良惡性及乳腺癌受體表達(dá)的臨床價(jià)值，從而讓更多的乳腺結(jié)節(jié)患者受益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–14）

（修回日期：2024–07–03）