原發(fā)免疫性血小板減少癥合并急性腦梗死3例

[摘要]本文回顧性分析3例初診原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）合并急性腦梗死患者的病例資料，并通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)討論ITP患者的血栓事件發(fā)生概率、危險(xiǎn)因素及其預(yù)防和治療措施，為臨床評(píng)估ITP患者合并血栓、栓塞風(fēng)險(xiǎn)、早期干預(yù)并制定個(gè)體化治療方案提供參考。

[關(guān)鍵詞]動(dòng)脈血栓；原發(fā)免疫性血小板減少癥；出血；腦梗死

[中圖分類號(hào)]R558.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.032

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一種由自身免疫介導(dǎo)引起的獲得性出血性疾病，其特征為血小板數(shù)量減少。大多數(shù)患者起病時(shí)臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜瘀點(diǎn)、紫癜和口腔或鼻腔黏膜出血，且多數(shù)患者初診時(shí)的血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L[1]。初診ITP的同時(shí)合并血栓形成者少見(jiàn)，本文介紹3例初診明確診斷為ITP合并急性腦梗死患者的診治經(jīng)驗(yàn)，并復(fù)習(xí)有關(guān)ITP血栓栓塞的相關(guān)文獻(xiàn)，以供臨床醫(yī)生參考。

1病例資料

病例1，女，55歲，2023年6月3日因皮膚黏膜出血、牙齦出血就診于河南大學(xué)淮河醫(yī)院血液科門診，查血常規(guī)示血紅蛋白117g/L，血小板計(jì)數(shù)26×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.81×109/L。患者既往體健。入院后骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞增多伴有成熟障礙；甲狀腺功能、自身免疫功能17項(xiàng)、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、細(xì)小病毒免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M及肝炎相關(guān)病毒未見(jiàn)異常，腹部彩超未見(jiàn)肝脾大，排除繼發(fā)性血小板減少，明確診斷為ITP。6月4日復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白102g/L，血小板計(jì)數(shù)5×109/L，肝腎功能無(wú)異常，給予地塞米松40mg靜脈滴注，并輸注機(jī)采血小板1個(gè)治療量預(yù)防出血，同時(shí)給予護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松藥物治療。治療第1天晚20點(diǎn)左右，患者入廁時(shí)突然出現(xiàn)左下肢無(wú)力，并呈進(jìn)行性加重。查體可見(jiàn)左側(cè)鼻唇溝變淺，左側(cè)額紋消失。左側(cè)肢體肌力4–級(jí)，四肢肌張力正常。左側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性，無(wú)腦膜刺激征。急診頭顱CT提示雙側(cè)側(cè)腦室旁少量缺血性病變，急查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)28×109/L，凝血功能六項(xiàng)無(wú)異常。進(jìn)一步完善頭顱磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）+磁共振血管成像（magnetic resonanceangiography，MRA）：右側(cè)側(cè)腦室旁急性期腦梗死，左側(cè)大腦后動(dòng)脈P1段局限性狹窄。診斷為ITP合并大腦后動(dòng)脈血栓形成腦梗死。因患者血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L，暫給予擴(kuò)容、調(diào)節(jié)血脂穩(wěn)定斑塊治療。暫停地塞米松靜脈滴注，調(diào)整為口服潑尼松50mg/d。復(fù)查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)升至78×109/L時(shí)給予阿司匹林100mg，1次/d，口服?；颊唛T診隨訪，潑尼松逐漸減量過(guò)程中出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，調(diào)整為潑尼松聯(lián)合環(huán)孢素治療。末次隨訪時(shí)間為2023年12月29日，患者潑尼松減停，口服環(huán)孢素100mg，復(fù)查示血小板計(jì)數(shù)154×109/L?；颊呓?jīng)積極康復(fù)鍛煉治療，左側(cè)肢體肌力逐漸恢復(fù)。

病例2，女，67歲，2023年8月25日因右側(cè)肢體無(wú)力就診于河南大學(xué)淮河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。入院后血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.9×109/L，血紅蛋白72g/L，血小板計(jì)數(shù)6×109/L，肝腎功能無(wú)異常，請(qǐng)血液科會(huì)診后轉(zhuǎn)入血液科進(jìn)一步治療。完善自身免疫功能17項(xiàng)、甲狀腺功能、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、細(xì)小病毒IgM及肝炎相關(guān)病毒檢查，未見(jiàn)異常。查體可見(jiàn)雙下肢針尖樣出血點(diǎn)，未見(jiàn)肝脾大；右側(cè)鼻唇溝變淺，右側(cè)額紋消失。右側(cè)肢體肌力3–級(jí)，四肢肌張力正常。右側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性，無(wú)腦膜刺激征。腹部及淺表淋巴結(jié)彩超未見(jiàn)異常；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示骨髓增生明顯活躍，巨核細(xì)胞成熟障礙；骨髓活檢符合增生性貧血，巨核細(xì)胞數(shù)量不少。頭顱MRI：左側(cè)側(cè)腦室旁、左側(cè)額頂葉點(diǎn)片狀急性、亞急性期腦梗死征象。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，排除繼發(fā)性血小板減少，明確診斷為ITP、缺鐵性貧血合并腦動(dòng)脈血栓形成腦梗死。給予吸氧，輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞糾正缺血缺氧，擴(kuò)容，調(diào)節(jié)血脂穩(wěn)定斑塊，口服多糖鐵復(fù)合物膠囊補(bǔ)鐵治療。因患者為初診ITP合并急性腦動(dòng)脈血栓，治療方案為口服潑尼松30mg/d聯(lián)合達(dá)那唑0.2g/d，同時(shí)給予護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松藥物治療。用藥2d后復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.35×109/L，血紅蛋白95g/L，血小板計(jì)數(shù)73×109/L，給予口服阿司匹林100mg，1次/d，抗血小板聚集。末次隨訪時(shí)間為2024年1月4日，患者潑尼松減停，達(dá)那唑停用，復(fù)查血常規(guī)示三系細(xì)胞均在正常值范圍，現(xiàn)服用阿司匹林、瑞舒伐他汀鈣等腦卒中二級(jí)預(yù)防藥物治療。

病例3，女，64歲，2024年1月5日因頭暈就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查頭顱MRI+MRA：左側(cè)小腦半球多發(fā)腦梗死（急性期）；兩側(cè)大腦中動(dòng)脈未見(jiàn)顯示，考慮重度狹窄。血常規(guī)示血紅蛋白102g/L，血小板計(jì)數(shù)5×109/L，肝功能無(wú)異常，因當(dāng)?shù)卦\療條件有限，1月6日就診于河南大學(xué)淮河醫(yī)院?；颊呒韧哐獕翰∈?0余年，間斷口服硝苯地平30mg，血壓控制不佳；糖尿病病史10余年，間斷服用二甲雙胍，未監(jiān)測(cè)血糖。查體：雙上肢皮膚可見(jiàn)散在瘀點(diǎn)、瘀斑，雙下肢針尖樣出血點(diǎn)，腹部查體未觸及肝脾大。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生明顯活躍，未見(jiàn)破碎紅細(xì)胞，全片見(jiàn)巨核87個(gè)，成熟有血小板形成巨核細(xì)胞4個(gè)，成熟無(wú)血小板形成巨核細(xì)胞21個(gè)，血小板單個(gè)分布，少見(jiàn)，提示巨核細(xì)胞成熟障礙。甲狀腺功能、自身免疫功能17項(xiàng)、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、細(xì)小病毒IgM及肝炎相關(guān)病毒檢測(cè)未見(jiàn)異常，腹部彩超未見(jiàn)肝脾大。排除繼發(fā)性血小板減少，診斷為ITP合并腦動(dòng)脈血栓栓塞腦梗死，糖尿病腎病，高血壓病?；颊叱霈F(xiàn)鼻出血，輸注機(jī)采血小板1個(gè)治療量預(yù)防出血，給予潑尼松20mg/d、胰島素降糖、降壓、擴(kuò)容腦保護(hù)藥物治療，同時(shí)給予護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松藥物治療。2024年1月10日復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白111g/L，血小板計(jì)數(shù)88×109/L，給予口服阿司匹林100mg，1次/d，抗血小板聚集藥物，并轉(zhuǎn)入神經(jīng)康復(fù)科行康復(fù)治療。末次隨訪時(shí)間為2024年3月21日，患者潑尼松減停，復(fù)查血常規(guī)示三系細(xì)胞均在正常值范圍，現(xiàn)服用阿司匹林、瑞舒伐他汀鈣等腦卒中二級(jí)預(yù)防藥物治療。

2討論

ITP患者因血小板計(jì)數(shù)降低，就診時(shí)常合并皮膚黏膜出血，且顱腦、內(nèi)臟出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床工作中，常根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果給予輸注單采血小板、保護(hù)胃黏膜、止血等預(yù)防出血性藥物和升血小板藥物治療。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)血小板的減少并不能預(yù)防血栓形成[2]。研究結(jié)果顯示ITP患者動(dòng)、靜脈血栓發(fā)生率高于普通人群[3-6]；ITP患者行脾切除術(shù)后發(fā)生血栓事件的概率明顯增高，是一般人群的3倍，且ITP一線或二線治療藥物也可增加血栓事件的發(fā)生概率。

一項(xiàng)納入2009—2015年法國(guó)和瑞典初診成人ITP患者9715例的研究評(píng)估其動(dòng)、靜脈血栓發(fā)生率及高危因素[6]。兩個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)均顯示動(dòng)脈血栓的高危因素為高齡、男性、既往動(dòng)脈血栓病史；使用抗血小板藥物和既往靜脈血栓病史、慢性腎臟病病史分別是法國(guó)和瑞典ITP患者動(dòng)脈血栓形成的高危因素。高齡、既往靜脈血栓病史均是兩個(gè)國(guó)家靜脈血栓栓塞的高危因素。法國(guó)的數(shù)據(jù)顯示惡性腫瘤也是靜脈血栓栓塞的高危因素。ITP人群動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的高危因素相似。一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的全國(guó)性隊(duì)列研究共納入2009—2017年國(guó)家衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫(kù)中所有初診成人ITP患者10039例，旨在評(píng)估其動(dòng)、靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，尤其是與治療相關(guān)的因素[7]。研究結(jié)果表明年齡＞60歲、既往動(dòng)脈血栓病史、惡性腫瘤病史、脾切除術(shù)、糖皮質(zhì)激素用藥史、血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietinreceptoragonist，TPO-RA）、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）與靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。年齡、男性、心血管病史、脾切除術(shù)、IVIg、TPO-RA均是動(dòng)脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，該研究提示利妥昔單抗的使用與血栓風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。

中國(guó)的大樣本回顧性研究結(jié)果提示ITP患者治療隨訪期間可發(fā)生動(dòng)、靜脈血栓事件。Zhou等[8]回顧性分析525例60歲以上老年ITP患者，中位隨訪27個(gè)月，26例患者隨訪期間發(fā)生血栓，包括腦梗死（20例）、外周動(dòng)脈栓塞（2例）、深靜脈栓塞（2例）、急性心肌梗死（1例）、腦梗死合并外周動(dòng)脈栓塞（1例）。張琳等[2]隨訪669例ITP患者，總血栓事件發(fā)生率6.73%：靜脈血栓事件13例，包括深靜脈血栓、淺表靜脈血栓、腸系膜上靜脈血栓和門靜脈血栓；動(dòng)脈血栓事件35例，包括急性心肌梗死、腦梗死、外周動(dòng)脈血栓。血栓組患者年齡、既往血栓形成史、外科手術(shù)史、心血管危險(xiǎn)因素≥2個(gè)、治療次數(shù)≥3次與無(wú)血栓組比較有明顯差異，該研究還發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可降低血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

ITP合并血栓栓塞的具體機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為主要有以下三方面因素。首先，慢性ITP患者血小板更新加速，外周血中具有更高比例的新生血小板，更易發(fā)生黏附聚集。ITP患者血小板微顆粒對(duì)啟動(dòng)凝血瀑布發(fā)揮重要作用[9-11]；血管內(nèi)皮的損傷、補(bǔ)體激活及抗凝因子水平降低也參與部分ITP患者高凝狀態(tài)的形成[12]。其次，ITP相關(guān)治療包括糖皮質(zhì)激素、IVIg、TPO-RA和脾切除。這些治療在短時(shí)間內(nèi)可快速提升血小板數(shù)量，此外糖皮質(zhì)激素還可誘發(fā)高凝狀態(tài)[13]。ITP患者使用TPO-RA時(shí)發(fā)生動(dòng)、靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)更高，且可發(fā)生在血小板計(jì)數(shù)很低時(shí)。啟動(dòng)治療后，任何劑量的TPO-RA均可導(dǎo)致異常位置的血栓形成[14]。再者，合并心腦血管疾病高危因素、腫瘤、遺傳性或獲得性抗凝蛋白缺乏等疾病，可增加ITP患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)[7]。

本文3例患者均為初診ITP，發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞時(shí)血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，且患者都有不同程度皮膚黏膜出血，這也說(shuō)明ITP患者血小板減少時(shí)有出血風(fēng)險(xiǎn)，但并未降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。3例患者均為女性，其中2例既往體健，1例合并高血壓病、糖尿病。1例既往體健患者在使用大劑量地塞米松后發(fā)生動(dòng)脈血栓事件，考慮糖皮質(zhì)激素可提升凝血因子Ⅷ水平，抑制纖溶，誘發(fā)高凝狀態(tài)，且該患者當(dāng)天輸注機(jī)采血小板1個(gè)治療量預(yù)防出血。另外2例患者尚未啟動(dòng)升血小板治療時(shí)即發(fā)生腦動(dòng)脈血栓栓塞，一方面高血壓、糖尿病是腦卒中的高危因素，另一方面考慮與ITP免疫介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷和（或）新生血小板釋放大量微粒相關(guān)。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，治療方案選擇潑尼松1mg/（kg·d），6～8周內(nèi)停用[15]。血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)在70×109/L，選用阿司匹林口服，同時(shí)給予擴(kuò)容、保護(hù)腦血管等相應(yīng)治療。

60%～70%的ITP可發(fā)展為慢性ITP（病程持續(xù)時(shí)間＞1年）。由于ITP所致的出血和血栓事件使得ITP的治療復(fù)雜，尤其是老年人群和凝血功能紊亂人群。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，ITP治療藥物越來(lái)越多。成年ITP患者首選一線治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIg；但在選擇二線治療方案時(shí)，需與患者及家屬充分溝通，根據(jù)患者的生活習(xí)慣、基礎(chǔ)疾病、既往治療史等選擇合適的治療方案。因ITP本身及治療方案可導(dǎo)致發(fā)生血栓栓塞，臨床工作中需注意監(jiān)測(cè)治療效果和反應(yīng)，積極評(píng)估患者合并血栓/栓塞風(fēng)險(xiǎn)，及早干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量并減少醫(yī)療資源的消耗。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–13）

（修回日期：2024–08–26）