慢性心力衰竭合并肺部感染患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測：基于可解釋性機(jī)器學(xué)習(xí)方法

摘要：目的 使用可解釋性機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測慢性心力衰竭（CHF）合并肺部感染患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)。方法 回顧性分析MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫中診斷為CHF 合并肺部感染的1415 例患者病歷信息。按病原體種類將患者劃分為合并細(xì)菌性肺炎（841例）、合并非細(xì)菌性肺炎（574 例）兩個亞組，采用Kaplan-Meier 生存曲線描述不同亞組的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異?；趩我蛩胤治龊蚅ASSO回歸篩選特征。分別構(gòu)建LR、AdaBoost、XGBoost、LightGBM模型，通過準(zhǔn)確性、精確度、F1 值、AUC等指標(biāo)比較模型性能，使用eICU-CRD數(shù)據(jù)庫進(jìn)行外部驗(yàn)證。應(yīng)用SHAP算法對XGBoost模型進(jìn)行解釋性分析。結(jié)果 內(nèi)部測試集中XGBoost模型預(yù)測CHF合并肺部感染患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性高于其他模型。外部測試集顯示，合并細(xì)菌性肺炎、合并非細(xì)菌性肺炎兩亞組中XGBoost 模型的AUC 值分別為0.691（95%CI：0.654～0.720）、0.725（95%CI：0.577～0.782）。相較于其他模型，XGBoost模型表現(xiàn)出了更好的預(yù)測能力和穩(wěn)定性。結(jié)論 在預(yù)測CHF合并肺部感染患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，XGBoost模型的綜合表現(xiàn)優(yōu)于其他3種模型。SHAP算法為模型提供了明確解釋，有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行決策。

關(guān)鍵詞：慢性心力衰竭；肺部感染；預(yù)測模型；SHAP 算法；機(jī)器學(xué)習(xí)

慢性充血性心力衰竭（CHF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，通常由心臟結(jié)構(gòu)和功能異常所引起［1］?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2022》顯示［2］，中國35～74 歲的人群中約有400 萬人患CHF，患病率為0.9%，病死率高達(dá)2.8%。心力衰竭患者并發(fā)肺炎的概率很高，死亡風(fēng)險(xiǎn)比未感染肺炎的患者高4倍［3］。

早期診斷和治療是降低CHF合并肺部感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。目前雖有一些傳統(tǒng)評分模型被用來預(yù)測CHF患者的預(yù)后，但經(jīng)過驗(yàn)證且適合CHF合并肺部感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的模型相對較少，且性能不能滿足實(shí)際應(yīng)用需求。西雅圖心力衰竭模型（SHFM）在臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)測CHF患者的預(yù)后，然而該模型對于個體化患者的預(yù)測能力有限［4］。肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)（PSI）和 CURB-65評分被用于預(yù)測肺炎患者的短期死亡率，但效果并不理想，限制了其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用［5］。

隨著人工智能的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)在許多領(lǐng)域取得了巨大的成功，但機(jī)器學(xué)習(xí)的可解釋性依舊是個難題［6］。通用數(shù)據(jù)保護(hù)條例（GDPR）法規(guī)明確規(guī)定，當(dāng)機(jī)器針對個體做出決定時，該決定必須符合一定要求的可解釋性［7］。在醫(yī)療保健領(lǐng)域，模型的可解釋性非常必要［8］?？山忉尩母咝阅茴A(yù)測模型不僅可以有效預(yù)測患者預(yù)后，還可以輔助醫(yī)生進(jìn)行臨床決策，但目前可解釋的臨床模型還較少。因此，構(gòu)建應(yīng)用于CHF合并肺部感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、且具有較好可解釋性能的機(jī)器學(xué)習(xí)模型具有重要應(yīng)用價(jià)值。

本研究從MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫提取患者數(shù)據(jù)，構(gòu)建LR、AdaBoost、XGBoost、LightGBM 4種模型預(yù)測CHF合并肺部感染患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并使用eICU-CRD數(shù)據(jù)庫進(jìn)行外部驗(yàn)證。采用SHAP算法對XGBoost模型進(jìn)行可解釋性分析，以探討患者死亡的危險(xiǎn)因素。

1 資料和方法

1.1 資料來源

本研究從MIMIC-IV（v.1.0）和eICU-CRD（v.2.0）兩個數(shù)據(jù)庫中提取數(shù)據(jù)。MIMIC-IV是一個大型、單中心、公開可用、去身份化的數(shù)據(jù)庫，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、護(hù)理人員記錄、靜脈注射藥物、體液平衡和其他臨床變量［9］。本研究使用多中心的eICUCRD數(shù)據(jù)庫進(jìn)行外部驗(yàn)證，該數(shù)據(jù)庫提供了2014～2015年美國208 家醫(yī)院20 多萬例患者的就診詳細(xì)數(shù)據(jù)［10］。兩個數(shù)據(jù)庫均已去識別化，實(shí)現(xiàn)了患者隱私保護(hù)。本研究獲得了數(shù)據(jù)庫的訪問和使用權(quán)限（證書編號：39168475）。

1.2 研究對象

根據(jù)國際診斷代碼［11］ICD-9和ICD-10確定診斷為CHF合并肺部感染的成年患者，兩個數(shù)據(jù)庫分別納入1415、2826例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：CHF合并肺部感染的患者；首次入住ICU的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡lt;18歲；ICU停留時間lt; 24 h；嚴(yán)重肝病；惡性腫瘤；臨床病歷信息不完整者?；颊吆Y選流程如圖1。

根據(jù)病原體種類［12］將CHF合并肺部感染患者劃分為合并細(xì)菌性肺炎（841例）、合并非細(xì)菌性肺炎（包括病毒性、非典型性肺炎共574 例）兩個亞組。以患者第一次住院時間為統(tǒng)計(jì)起點(diǎn)，以患者在數(shù)據(jù)庫記錄時間段內(nèi)是否死亡為統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)。根據(jù)患者出院時的狀態(tài)分為生存組和死亡組，研究結(jié)局指標(biāo)是CHF合并肺部感染患者的30 d院內(nèi)死亡率。

1.3 數(shù)據(jù)提取

本研究從MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫中共提取52 個變量。提取的變量包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征：年齡、性別、體質(zhì)量；患者入住ICU第1天的基礎(chǔ)生命體征：心率、血壓、呼吸頻率、體溫、血氧飽和度；入住ICU首日的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血糖、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、血清鉀、血清鈉、血清鈣、血清氯、尿素氮等；入院診斷、合并癥、治療、簡化急性生理學(xué)評分（SAPSII）、序貫器官衰竭評分（SOFA）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Python3.7.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。將缺失值超過30%的變量刪除。對缺失量小于5%的連續(xù)性變量用均數(shù)填補(bǔ)，缺失量大于5%的連續(xù)性變量使用KNN分類算法進(jìn)行多重補(bǔ)插，分類變量無缺失值。連續(xù)性變量以M（Q1，Q3）表示，兩組間比較使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。分類變量用n（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)或 Fisher精確檢驗(yàn)比較組間差異。繪制合并細(xì)菌性肺炎和合并非細(xì)菌性肺炎患者的Kaplan-Meier 生存曲線，比較組間差異。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用最小絕對選擇算法（LASSO）篩選最佳預(yù)測特征變量［13，14］。

1.5 死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

將數(shù)據(jù)集隨機(jī)分為訓(xùn)練集（80%）和內(nèi)部測試集（20%），構(gòu)建LR、AdaBoost、XGBoost、LightGBM 4 種模型。LR又稱邏輯回歸，是一種廣義的線性回歸分析模型，可以靈活地包含多個預(yù)測變量［15］。Adaboost是一種集成學(xué)習(xí)方法，其突出優(yōu)勢在于其易于實(shí)現(xiàn)和高預(yù)測的精度［16］。XGBoost是一個優(yōu)化的分布式梯度提升庫，具有復(fù)雜度低、運(yùn)行速度快、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，適合處理大規(guī)模數(shù)據(jù)［17］。LightGBM是基于樹的學(xué)習(xí)算法，它具有訓(xùn)練速度快和效率高的優(yōu)點(diǎn)，可用于處理分類、回歸任務(wù)［18］。

1.6 SHAP模型解釋

缺乏可解釋性是機(jī)器學(xué)習(xí)在心血管領(lǐng)域運(yùn)用的主要障礙之一［19］。SHAP是基于博弈論解釋機(jī)器學(xué)習(xí)模型輸出的可視化方法［20］。部分研究者應(yīng)用該算法成功地克服了機(jī)器學(xué)習(xí)的“黑盒”特性，為模型提供了一致的可解釋性。有研究［21］基于可解釋機(jī)器學(xué)習(xí)為解釋復(fù)雜和異構(gòu)的生物數(shù)據(jù)提供了新的依據(jù)；有研究［22］基于可解釋機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測乳腺癌分子的亞型，使放射科醫(yī)生區(qū)分乳腺癌分子亞型的準(zhǔn)確性得到了顯著提高。本研究使用SHAP算法對XGBoost模型的全局變量和單樣本變量進(jìn)行分析，定量可視化風(fēng)險(xiǎn)因素與結(jié)果之間的關(guān)系，增加模型可信度。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫中CHF合并肺部感染的患者共1415例，幸存患者1144例，死亡患者271例。死亡組的平均年齡大于幸存組，女性占46.3%，男性占53.7%。年齡、體質(zhì)量、心率、呼吸頻率、體溫等28個指標(biāo)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05，表1）。

2.2 特征選擇

結(jié)果顯示52個特征的LASSO系數(shù)輪廓（圖2），展示了LASSO 篩選變量的動態(tài)過程。使用Python 的sklearn.linear 庫，將數(shù)據(jù)集中的52 個變量納入LASSO回歸，在LASSO模型中使用交叉驗(yàn)證， 根據(jù)交叉驗(yàn)證結(jié)果選擇收縮參數(shù)λ為0.00038，初步得出24個潛在預(yù)測因子（表2）；再結(jié)合單因素分析中Plt;0.05 的28 個變量，排除重復(fù)項(xiàng)，最終模型納入36個特征。

2.3 兩亞組30 d生存分析

MIMIC-IV數(shù)據(jù)集中合并細(xì)菌性肺炎患者841例，合并非細(xì)菌性肺炎患者574 例。Kaplan-Meier 生存曲線及對數(shù)秩檢驗(yàn)顯示，兩組患者的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖3）。

2.4 模型性能比較

2.4.1 數(shù)據(jù)集劃分

未分組、合并細(xì)菌性肺炎和合并非細(xì)菌性肺炎數(shù)據(jù)集的ROC曲線（圖4）。XGBoost模型AUC值分別為0.829、0.810、0.846，其準(zhǔn)確性高于其他模型（表3）。XGBoost模型較其他3個模型預(yù)測性能更好。合并細(xì)菌性肺炎亞組模型AUC值略有下降，合并非細(xì)菌性肺炎亞組模型AUC值有所提升提升。

2.4.2 外部測試

合并細(xì)菌性肺炎亞組中，4 種模型的AUC值分別為0.674、0.746、0.691、0.737。合并非細(xì)菌性肺炎亞組中，4種模型的AUC值分別為0.664、0.675、0.725、0.699。外部測試顯示，與另外3 個模型相比，XGBoost 模型的綜合性能更好（圖5，表4），與MIMIC測試集結(jié)果相同。

2.5 基于SHAP算法的可解釋性分析

2.5.1 全局樣本特征解釋分析

使用SHAP 算法對XGBoost模型進(jìn)行可解釋分析，SHAP特征重要性排序顯示，GCS評分在所有預(yù)測時段中具有最強(qiáng)預(yù)測價(jià)值，GCS評分越高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也越低；其次白細(xì)胞、血尿素氮等特征也具有重要預(yù)測價(jià)值（圖6）。

特征對模型輸出影響的分布顯示了預(yù)測變量與目標(biāo)結(jié)果的正負(fù)關(guān)系（圖7），不同顏色的點(diǎn)體現(xiàn)了所有患者對結(jié)果的歸因，紅色點(diǎn)表示高風(fēng)險(xiǎn)值，藍(lán)色點(diǎn)表示低風(fēng)險(xiǎn)值。白細(xì)胞、尿素氮的增加對預(yù)測結(jié)果有正向影響，使預(yù)測結(jié)果傾向死亡；尿量、體質(zhì)量的增加對預(yù)測結(jié)果有負(fù)向影響，使預(yù)測結(jié)果傾向生存。

2.5.2 單樣本預(yù)測特征解釋分析

CHF合并非細(xì)菌性肺炎存活患者的特征貢獻(xiàn)圖顯示，該患者存活的主要原因是患者的GCS評分高、意識清醒、年齡較小、無其他臨床并發(fā)癥（圖8）。

3 討論

研究顯示約有59.6% 的CHF 患者合并肺部感染［23］。CHF和肺部感染相互影響，CHF患者心臟收縮力下降，肺靜脈回流受阻，導(dǎo)致肺循環(huán)淤血和肺水腫，肺泡液積聚影響細(xì)菌清除和局部防御機(jī)制從而引發(fā)肺部感染。肺部感染會導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子釋放和呼吸功能障礙，心肌缺血缺氧受損，心臟負(fù)荷增大使患者心力衰竭癥狀加重［24］。本研究中，訓(xùn)練集和外部驗(yàn)證集CHF合并肺部感染患者的死亡率分別為19.2%、19.3%，表明該群體是一個高風(fēng)險(xiǎn)的患者群體。準(zhǔn)確的預(yù)后評估是降低患者死亡率和臨床決策的基礎(chǔ)［25］。CHF合并肺部感染患者可解釋性死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建，有助于臨床醫(yī)生評估患者的生存情況，為患者制定個性化的治療和護(hù)理計(jì)劃。

與之前CHF或肺部感染患者的預(yù)測模型不同，本研究構(gòu)建的可解釋性預(yù)測模型不僅可以確定模型中的變量是危險(xiǎn)因素還是保護(hù)因素，還可以顯示變量對預(yù)測結(jié)果的影響程度。通過單因素分析和LASSO回歸篩選對分類貢獻(xiàn)作用最大的關(guān)鍵特征，可以避免模型在實(shí)際臨床環(huán)境中收集大量的混雜變量。本研究外部測試結(jié)果顯示，XGBoost模型在識別能力和臨床獲益方面依然表現(xiàn)的更好。此外，外部測試集模型的預(yù)測性能較MIMIC測試集低，可能原因有兩點(diǎn)：一是兩數(shù)據(jù)庫中的特征分布不同；二是MIMIC-IV是單中心數(shù)據(jù)庫，eICUCRD為多中心數(shù)據(jù)庫，兩數(shù)據(jù)庫的異構(gòu)性可能會導(dǎo)致模型性能下降。臨床上避免抗菌藥物耐藥性快速增加是重要且艱巨的挑戰(zhàn)［26］，劃分亞組有利于臨床醫(yī)生鑒別診斷CHF合并肺部感染的類型，合理使用抗生素。

為確定與CHF合并肺部感染患者住院死亡率相關(guān)的重要特征，本研究引入SHAP 算法解釋XGBoost 模型。SHAP算法用Shapley值分配最優(yōu)積分的概念估計(jì)特征的重要性［27］。模型中對患者死亡率影響較大的前20個特征包括：GCS評分、白細(xì)胞、血尿素氮、SAPSII評分、乳酸最小值、血小板、心率、呼吸率、尿量、體質(zhì)量、二氧化碳、腦血管疾病、氧分壓、SOFA評分、體溫、收縮壓、N末端B型利鈉肽原、血清氯、血紅蛋白、年齡。

SHAP算法模型顯示，白細(xì)胞、血尿素氮等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對CHF合并肺部感染患者死亡率的影響較大。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，提示CHF患者可能發(fā)生肺部感染；血尿素氮水平對患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測貢獻(xiàn)很大。既往研究［28］同樣證明，血尿素氮升高提示患者可能有腎功能損傷，腎功能損傷會導(dǎo)致液體潴留增加心臟的容量負(fù)荷，使患者癥狀加重。

本研究結(jié)果顯示，體質(zhì)量是CHF合并肺部感染患者的保護(hù)因素。這與Aryee EK等［29］研究中的“肥胖悖論”一致。有研究表明［30］，老年心力衰竭患者機(jī)體功能退化，抵抗力下降，抗感染能力差，易發(fā)生肺部感染。本研究對比兩組患者預(yù)后情況，結(jié)果顯示死亡組平均年齡高于生存組，進(jìn)一步驗(yàn)證了年齡對CHF合并肺部感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的重要性。

本研究有以下局限性：首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，選擇性偏倚可能無法避免，但可以通過嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)使納入的案例信息更真實(shí)準(zhǔn)確。第二，MIMICIV和eICU-CRD數(shù)據(jù)庫存在數(shù)據(jù)量相對較小、數(shù)據(jù)不平衡的問題。第三，盡管模型進(jìn)行了獨(dú)立外部驗(yàn)證，但研究的結(jié)果是否可以用于其他人群尚不能確定。因此，未來還需要在各種臨床環(huán)境中進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究構(gòu)建LR、AdaBoost、XGBoost、LightGBM 4種模型，使用多種評估指標(biāo)比較模型預(yù)測CHF 患者合并肺部感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的性能。在MIMIC-IV 測試集和eICU-CRD 外部驗(yàn)證集中，XGBoost 較其他模型的預(yù)測性能更好，且更具有穩(wěn)定性?；赟HAP算法對XGBoost模型進(jìn)行解釋，實(shí)現(xiàn)了模型的臨床可解釋性，便于臨床醫(yī)生更好的理解模型預(yù)測過程，進(jìn)行臨床決策。

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（編輯：林 萍）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81770297）；安徽省臨床醫(yī)學(xué)研究轉(zhuǎn)化專項(xiàng)（202304295107020079）；蚌埠醫(yī)科大學(xué)自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目（2020byzd018）；蚌埠醫(yī)科大學(xué)研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（Byycx23038）