1例聾啞文盲乳腺癌患者參與臨床研究的倫理學分析

〔摘要〕弱勢研究參與者參與臨床試驗會引發(fā)一定的倫理學挑戰(zhàn)，他們需要得到研究者、倫理委員會和管理部門的特別關注。以1例聾啞文盲研究參與者參與一項乳腺癌臨床試驗為例，探討針對該研究參與者知情同意能力不足的特點進行的倫理學思考，以及為保障其合規(guī)地參加臨床試驗所采取的措施，進而為這一類倫理問題的應對提供思路。在臨床試驗實施過程中，研究者應評估研究參與者知情同意能力的水平，落實研究參與者的知情權(quán)和選擇權(quán)，合乎規(guī)范地履行知情同意。對于存在弱勢因素導致知情同意困難的研究參與者，不應將其過度地排除在研究之外，而應該采取針對性的保障措施，促進臨床試驗在遵守各項倫理原則的前提下高效實施。

〔關鍵詞〕弱勢研究參與者；臨床研究；醫(yī)學倫理學；聾啞人；文盲

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2024）08-0915-04

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2024. 08. 07

*基金項目：上海市科委科技創(chuàng)新行動計劃“醫(yī)院制劑達營片治療抗精神病藥致泌乳素升高引起月經(jīng)不調(diào)的臨床前有效性與安全性研究”（22S21902300）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心醫(yī)企融合創(chuàng)新支撐技能培訓專項“旨在優(yōu)化服務研究者、受試者和申辦者的臨床研究軟環(huán)境建設集成”（SHDC2022CRS032）

Ethical analysis of a deaf-mute and illiterate breast cancer patient participating in clinical research

LI Kangqi1， WEI Yumei2， SHEN Yifeng2

（1. Clinical Trial Institution Office， Yantai Yuhuangding Hospital， Yantai 264001；2. Medical Institution conducting Clinical Trial，Shanghai mental health center， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200032，China ）

Abstract： Vulnerable research participants participating in clinical trials pose certain ethical challenges， and they require special attention from researchers， ethics committees， and management departments. Taking a deaf-mute and illiterate research participants participating in a clinical trial of breast cancer as an example， this paper discussed the ethical considerations regarding the research participants’s insufficient capacity for informed consent， as well as the measures taken to ensure their compliance in the clinical trial， further provided ideas for dealing with this type of ethical issues. During the implementation of clinical trials， researchers should assess the level of informed consent ability of research participants， implement the research participants’ rights to know and choose， and perform informed consent in a standardized manner. For research participants whose vulnerable factors make it difficult for them to give informed consent， they should not be excessively excluded from the research. Instead， targeted safeguards should be taken to promote the efficient implementation of clinical trials on the premise of complying with various ethical principles.

Keywords： vulnerable research participants； clinical research； medical ethics； deaf-mute； illiteracy

在臨床試驗中，可能會遇到一些弱勢研究參與者。所謂弱勢研究參與者，是指維護自身意愿和權(quán)利的能力不足或者喪失的研究參與者，其參加臨床試驗的意愿，有可能被試驗的預期獲益或者拒絕參加可能被報復而受到不正當影響[1]。當涉及兒童、殘疾人、精神病患者等，知情同意的能力不足或民事行為能力受限的特殊患者參與臨床試驗時，研究者應充分評估潛在其知情同意能力，權(quán)衡其參與臨床試驗的風險[2]。曾經(jīng)，研究對“弱勢”的傳統(tǒng)處理方法是將個體的整個類別標記為弱勢，從而將他們排除在研究之外，這種方式被認為是對弱勢人群的保護，但這也導致對該人群的研究信息非常有限，對于研究參與者個人來說也有失公正[3]。一方面，不應將整個類別的所有成員都簡單地視為弱勢個體，剝奪弱勢人群參加臨床試驗的機會；另一方面，必須針對研究參與者的安全和權(quán)益采取相應的保障措施，使其合規(guī)地參加臨床試驗。以在實際工作中遇到的一位聾啞、文盲研究參與者參與乳腺癌臨床試驗的情況為例，探討在臨床試驗中遇到因弱勢因素導致知情同意困難但民事行為能力健全的研究參與者時，研究者面對的倫理學挑戰(zhàn)與思考。

1 聾啞、文盲研究參與者參與臨床試驗的案例

1. 1 案例背景

A，女，48歲。文盲，先天性聾啞癥，因發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房有核桃大小腫物入院，穿刺活檢后確診為乳腺癌（浸潤性導管癌），HER-2陽性，未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，免疫組化示ER（-）/PR（-），醫(yī)生建議患者接受新輔助化療?；颊呔驮\的醫(yī)院正在開展一項“評價A藥或帕捷特？分別聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽用于早期或局部晚期HER2陽性，ER/PR均為陰性乳腺癌新輔助治療的有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、平行對照Ⅲ期臨床研究”。

原研藥帕捷特？已在美國、歐洲、日本、中國等國家和地區(qū)獲批準上市（2019年）。A藥為帕妥珠單抗（帕捷特？）的生物類似藥，在結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、活性等方面與原研藥基本一致，I期藥代動力學研究結(jié)果也與原研藥達到相似，前期的臨床研究顯示A藥與安慰劑組相比可延長生存時間15個月，根據(jù)現(xiàn)有資料預期A藥與帕妥珠單抗有相似的臨床藥代動力學特征、療效與安全性。該試驗獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審查同意。

1. 2 案例過程

研究者初步判斷患者符合該臨床試驗入組要求。首先，該項臨床試驗提供的干預方案是當前治療HER2陽性乳腺癌的最優(yōu)方案，患者很可能從臨床試驗中獲益，并且風險不大于患者目前疾病應接受的常規(guī)治療風險。其次，患者家境困難，參與試驗有望減輕負擔。因此，研究者在綜合考慮獲益與風險后向患者及其家屬推薦了該項臨床試驗。

患者與家屬表達了想要參加的意愿，在見證人的見證下，研究者向患者本人及其家屬介紹了該試驗程序、可能的風險與獲益、研究參與者權(quán)利和義務、資料保密、每次訪視提供交通費和采血補償（均匯入本人銀行卡）、研究過程中可以隨時退出研究，以及與研究參與者參加試驗決定有關的其他信息。隨后由家屬與患者進行面對面溝通，患者點頭同意后本人在知情同意書簽字位置按手印，患者家屬和公證見證人在知情同意書相應位置簽字，并將知情同意過程記錄在醫(yī)院病歷中。

在后續(xù)診療中，研究者與研究協(xié)調(diào)員（CRC）聯(lián)系研究參與者家屬安排相關事宜，家屬陪同研究參與者來院治療（靜滴、Q3W）。用藥4個周期后，行乳腺腫瘤切除手術，術后按照方案要求繼續(xù)參加隨訪，最終順利完成臨床試驗，交通費和補償均支付至研究參與者銀行卡。

2 倫理學思考

2. 1 該患者的弱勢因素分析

該患者雖為聾啞人且是文盲，但智力未見明顯損害，精神狀態(tài)良好，具備生活自理能力，能夠辨認自己的行為，根據(jù)《中華人民共和國民法典》規(guī)定，無民事行為能力或者限制民事行為能力的成年人，可由監(jiān)護人行使監(jiān)護職責。而本案患者屬完全民事行為能力人，不需要出現(xiàn)“監(jiān)護人”?；颊咛焐@啞，未接受過教育（文盲），無閱讀能力、無法通過啞語交流，患者丈夫是健康成人，閱讀與表達均正常，常年陪伴患者，可以通過自創(chuàng)的手語與研究參與者交流。

弱勢研究參與者通常因其弱勢因素，可能更容易受到不公正待遇或遭受額外損害。該患者的弱勢因素來自兩個方面：①能力不足，難以保護自己的利益。包括：在聽、說、讀、寫多個方面存在的功能缺陷，未接受教育（可能對醫(yī)學相關知識缺乏基本的了解和認識），資源有限（家境困難）等；②因其所處環(huán)境，使得其他人不太可能關注他們的利益，或?qū)λ麄兊睦娌幻舾小Ｆ胀ㄈ藢γ@啞且文盲患者了解甚少，這些患者容易被忽視、被邊緣化、遭受偏見和排斥等。

2. 2 對研究參與者的保護措施

針對本案例中研究參與者的弱勢情況，應當采取相應的保護措施：①針對知情同意能力存在的困難，需要患者丈夫的介入彌補患者聾啞的功能缺陷，讓其盡量了解臨床試驗相關內(nèi)容；因其未接受教育，可能對醫(yī)學相關知識缺乏基本的了解和認識，也需要患者丈夫幫忙去解釋相應內(nèi)容。在這個過程中，患者丈夫是重要的信息傳遞中間人，需要強調(diào)讓患者丈夫充分知情；因為患者家境困難，參與研究可以減輕一定的經(jīng)濟負擔，可能導致其未能深思熟慮，匆忙決定。研究者需要強調(diào)，臨床試驗與成熟治療方案之間的差別，獲益并不是“百分之百”；②針對患者聾啞且是文盲的特點，需要研究者意識到這些個性化因素并不影響患者的求治愿望，關注其利益，重視其具有參與臨床試驗的權(quán)利，體現(xiàn)公平的倫理原則。

2. 3 知情同意過程

一般聾啞研究參與者可通過掌握啞語的見證人來見證知情同意，但本案例中的患者無法通過啞語交流，為了使研究參與者了解臨床試驗的相關信息，邀請患者丈夫參與知情過程成為必然選擇。但用于日常溝通的有且只有夫妻兩人明白的手語，能否正確、完整地傳達相對復雜的臨床試驗相關信息，存在疑問。因此，在實操層面，需要患者丈夫幫忙且讓患者丈夫明白，重點在于“讓患者本人充分理解將要參加的臨床試驗是怎么回事”。

當然，如果增加視頻圖像等輔助材料，幫助患者理解相關信息，對于聽力障礙、文盲研究參與者來說具備現(xiàn)實意義。

2. 4 患者的自主決定

研究者向患者丈夫及患者本人進行了知情告知，隨后由患者丈夫與患者進行面對面溝通。見證人在知情同意現(xiàn)場見證全過程，確?；颊呤亲栽缸鞒鰶Q定?；颊唿c頭表示同意，并在知情同意書簽字位置按手印。在同意的過程中，需要告知患者丈夫“是患者本人作出決定，而非丈夫替代決定”。每次訪視向患者提供交通費和采血補償，4次訪視補貼按訪視發(fā)放，參加研究能減輕一定的經(jīng)濟負擔，但研究提供的治療方案本就是患者的最優(yōu)選擇。因此在經(jīng)濟方面本案被認為不構(gòu)成過度勸誘或家屬對其剝削。

在日常生活中，患者能夠處理家務，照料生活，自主決定權(quán)完整。此外，在與患者及其家屬的接觸過程中，研究者能夠觀察到患者夫妻的日常相處良好，感情穩(wěn)定，并未發(fā)現(xiàn)其他因素的影響。需要知曉，知情同意是一個過程，而非單純完成知情同意書的簽署。患者最終順利完成臨床試驗，并在出組后繼續(xù)使用“帕捷特+赫賽汀”的方案治療，是其自主決定的佐證。

此外，2023年四部委發(fā)布的《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法》第三十三條指出：“研究參與者不具備書面方式表示同意的能力時，研究者應當獲得其口頭知情同意，并有錄音錄像等過程記錄和證明材料”[4]，這為此類表達知情同意決定的方式提供了新的解決思路。申辦方和研究者在制定方案時，可以提前考慮適合這類患者的知情方案，方便研究人員統(tǒng)一執(zhí)行，保留可溯源的錄像錄音等材料，全方位地實施研究參與者保護。

2. 5 知情同意方面的困難，是否構(gòu)成不能參與臨床研究的理由

顯然，在聽、說、讀、寫多個方面存在的功能缺陷和文盲，以及家境困難，使得患者被認為是弱勢群體，因此能否將其納入研究成為討論的焦點。通常認為，針對弱勢群體的研究，其正當性的前提是：出于弱勢群體的健康需求或優(yōu)先需要，且無法在非弱勢群體中開展[3]。根據(jù)該原則，有一種觀點認為，該研究完全可以選擇非弱勢的乳腺癌患者，出于保護患者的原因（無法確切知曉知情同意是否充分有效等），應當不將其納入研究。而反對者可能認為，僅僅因為其知情同意方面的困難將其排除，違背了患者的自愿原則，涉嫌侵害“公平”。

要解決這個問題，首先，要厘清保護弱勢群體的要義，在于避免因其弱勢因素造成傷害，需要提供針對性的保護措施[2，5]。根據(jù)以上信息，該患者民事行為能力完整且自主決定，針對功能缺陷已提供解決方案（通過丈夫傳達相關信息，安排見證人）。其次，該研究針對的是乳腺癌患者，而非聾啞文盲患者。該患者個性化的弱勢因素不構(gòu)成將其排除在研究之外的科學理由（除非前期研究表明現(xiàn)有干預方案對聾啞人有額外的傷害，而目前并沒有）。根據(jù)CIOMS倫理原則2016版[3]，不應過度把弱勢研究參與者排除在研究之外，應允許他們在保護措施落到實處的情況下參與研究。因此，本案例患者應當有權(quán)參與這項臨床試驗。

需要特別關注的是，將弱勢群體納入臨床研究，應當實施針對性保護措施[2-3]。包括：①對研究參與者有潛在獲益的研究，風險必須最小化，預期的潛在獲益應超過風險，且有證據(jù)表明研究干預與替代方法相比至少同樣有利；②對研究參與者無潛在獲益的研究，其風險不應超過最小風險，僅當研究的社會價值令人信服，且該研究不能在非弱勢群體中進行，才允許風險稍高于最小風險；③只有在針對該研究參與者的狀況（疾病或問題）的條件下研究才能進行； ④將家庭成員或法定監(jiān)護人的同意，作為參與者同意的補充；⑤針對性保護措施可以設計為促進自主決策、避免隱私泄露等，并以其他方式努力保護受傷害風險增加者的利益。

2. 6 納入聾啞或文盲研究參與者是否影響臨床試驗數(shù)據(jù)的可靠性

這與臨床試驗的方案設計有關。通常情況下，對于診斷和評估為客觀檢驗檢查指標的研究，聾啞或文盲不會影響關鍵試驗數(shù)據(jù)的可靠性，本案例關鍵指標均屬客觀數(shù)據(jù)，能可靠獲取，且未設置需要研究參與者自行填寫的文件。本案例并未將調(diào)查問卷或主訴作為關鍵試驗數(shù)據(jù)，聾啞、文盲等不利因素，可以通過患者丈夫的介入予以克服。即便有缺陷，程度也較輕。

2. 7 數(shù)據(jù)的可靠性缺陷是否構(gòu)成不能參加臨床研究的理由

部分試驗數(shù)據(jù)的缺陷，可能會影響統(tǒng)計分析的結(jié)果。但只要這些缺陷不涉及主要療效指標和患者的安全性，都是可以被接受的。臨床試驗要求數(shù)據(jù)絕對真實，但因為要考慮到研究參與者的保護，并未對數(shù)據(jù)的完整性提出“盡量完美”的要求。研究參與者可能會因為發(fā)生不良反應、不依從、出差以及能力有限等各種原因造成試驗數(shù)據(jù)的缺失。

需要關注的是，因其弱勢因素，是否對保護研究參與者的權(quán)益和安全構(gòu)成影響。例如，日常記錄的缺陷是否會遺漏研究參與者的不良事件等安全性信息收集，需要提醒患者丈夫在日常交流中予以關注并代為記錄。因此本案患者應當有權(quán)參與這項臨床試驗。

3 案例后續(xù)

研究參與者在術后2個月完成隨訪出組后，繼續(xù)在本院腫瘤科接受赫賽汀+帕捷特方案治療，目前病情穩(wěn)定。

4 結(jié)語

知情同意能力存在困難，但民事行為能力健全的患者有權(quán)參加臨床試驗，不應一味地將其排除在研究之外。針對這樣的研究參與者應充分考慮其弱勢情況，采取相應的特殊的保護措施，如邀請其監(jiān)護人或見證人共同參與，確?；颊咧椴⒊浞肿鹬仄浔救说囊庖姷?。履行知情同意程序是保障研究參與者權(quán)益、保證知情同意過程合規(guī)進行的必要措施。

〔參考文獻〕

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