臨床試驗(yàn)新型設(shè)計(jì)方案下治療性誤解的演變及倫理學(xué)思考

〔摘要〕通過研究參與者的自愿參加，嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了新的可普遍化的科學(xué)知識，讓更多的未來人群獲益，但參加臨床試驗(yàn)的研究參與者往往無法區(qū)別試驗(yàn)和臨床治療，并期待臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛑委熥陨砑膊?，此種現(xiàn)象稱為治療性誤解，因不能滿足研究倫理的要求需要加以防止。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的到來，臨床試驗(yàn)的場景發(fā)生了明顯的變化，表現(xiàn)為試驗(yàn)和臨床治療互相融合、研究參與者的臨床獲益變得突出。以治療為導(dǎo)向的新型設(shè)計(jì)方案使試驗(yàn)和治療的界限變得模糊，參加臨床試驗(yàn)的研究參與者獲得了更多的臨床治療機(jī)會，同時也增加了治療性誤解的風(fēng)險(xiǎn)，治療性誤解的內(nèi)涵發(fā)生了變化，引發(fā)了更多的倫理學(xué)思考。倫理委員會應(yīng)當(dāng)更加關(guān)心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的審查、患者參與試驗(yàn)的機(jī)會和受試者入組、研究者與研究參與者溝通和知情同意的變化，以及臨床醫(yī)生和研究者的角色界定等方面的內(nèi)容，保證臨床試驗(yàn)在產(chǎn)生新知識的同時，更好地保護(hù)受試者的權(quán)利、安全和福祉。

〔關(guān)鍵詞〕治療性誤解；臨床試驗(yàn)；臨床治療；設(shè)計(jì)方案；知情同意

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2024）08-0885-05

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2024. 08. 02

Evolution and ethical considerations of therapeutic misunderstandings under the new design scheme of clinical trials

ZHANG Weizhong

（Ethics Committee， Wuyunshan Hospital of Hangzhou/Hangzhou Institute of Health Promotion， Hangzhou 310008， China）

Abstract： Through the voluntary participation of subjects， strictly designed clinical trials have generated new generalizable scientific knowledge to benefit more future populations. However， subjects participating in clinical trials often cannot distinguish between trials and clinical treatments， and they expect clinical trials to be able to treat their diseases. This phenomenon is called therapeutic misunderstanding， which needs to be prevented because it cannot meet the requirements of research ethics. With the advent of precision medicine， the scenario of clinical trials has changed significantly， manifested as the integration of trials and clinical treatments，and the prominent clinical benefits of subjects. The new treatment-oriented design scheme blurs the boundary between trial and treatment， giving subjects participating in clinical trials more opportunities for clinical treatment while increasing the risk of therapeutic misunderstanding， changing the connotation of therapeutic misunderstanding， and triggering more ethical thinking. Ethics committees should pay more attention to content related to the review of the design scheme of clinical trials， the opportunities for patients to participate in trials and enrollment of subjects， changes in communication and informed consent between researchers and subjects，the definition of roles for clinicians and researchers， and other aspects， to ensure that clinical trials better protect the rights， safety， and well-being of subjects while generating new knowledge.

Keywords： therapeutic misunderstanding； clinical trial； clinical treatment； design scheme； informed consent

自1982年Appelbaum等[1]首次提出治療性誤解的概念以來，國際倫理學(xué)界對其研究頗多。但國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)相對較少，胡林英較早、較系統(tǒng)地闡述了治療性誤解及相應(yīng)對策，治療性誤解的問題近期也被重新提起[2]。隨著創(chuàng)新藥物的不斷開發(fā)和研究者發(fā)起的臨床研究不斷深入，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案也推陳出新，催生出更加復(fù)雜但有效的新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法來滿足日益增長的臨床研究。與此同時，治療性誤解的內(nèi)涵也發(fā)生了深刻的變化，隨之引發(fā)了新的倫理學(xué)思考，給研究者、倫理委員會、研究參與者，甚至政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來了新的困惑和挑戰(zhàn)。

1 臨床試驗(yàn)新型設(shè)計(jì)方案簡述

為了滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代新型藥物的研發(fā)，臨床研究方法學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了一些促使臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)向高效和精準(zhǔn)方向發(fā)展的新型設(shè)計(jì)方案[3]。

1. 1 新型Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案

以“3+3”設(shè)計(jì)的傳統(tǒng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的缺陷是接受低劑量治療的研究參與者數(shù)量較大、研究推進(jìn)緩慢。以加速滴定設(shè)計(jì)的新型Ⅰ期試驗(yàn)的特點(diǎn)是初始劑量可以快速遞增，且可以在同一研究參與者身上遞增，有助于推進(jìn)研究并具備更好的統(tǒng)計(jì)學(xué)特性。癌癥Ⅰ期試驗(yàn)的研究參與者往往是對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的晚期患者，但新型方案讓研究參與者承受較大毒性風(fēng)險(xiǎn)的同時能夠獲得接觸高劑量或最大耐受劑量藥物的機(jī)會，從而出現(xiàn)一定比例緩解或部分緩解的治療反應(yīng)。

1. 2 無縫設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

Ⅲ期臨床試驗(yàn)往往需要招募更多的研究參與者，研究周期漫長，于是部分被證實(shí)療效確切的創(chuàng)新藥物可能無法早期應(yīng)用于臨床。“無縫設(shè)計(jì)”逐步取代傳統(tǒng)的三期藥物研發(fā)模式，將傳統(tǒng)的四期試驗(yàn)壓縮成單一的連續(xù)試驗(yàn)，既能實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)各分期試驗(yàn)的目標(biāo)，又能縮短研發(fā)周期、加快獲得確定性結(jié)論。這樣，原來等待傳統(tǒng)三期試驗(yàn)結(jié)果的那部分患者會獲得了提前接受臨床治療的機(jī)會，尤其是晚期癌癥患者。國家監(jiān)管層面可加速審批上市，擴(kuò)大獲益患者群體的范圍。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）提出讓癌癥患者的治療回歸到臨床試驗(yàn)中，體現(xiàn)了臨床試驗(yàn)與臨床治療結(jié)合的新常態(tài)，試驗(yàn)與治療的分界變得更模糊。

1. 3 主方案設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域較廣泛使用的試驗(yàn)方案包括三種，一是評價(jià)一種藥物治療具有同一種分子生物學(xué)特征但不同病理或部位疾病的臨床效果的籃式設(shè)計(jì)，二是評估多種藥物針對同一種疾病但不同生物標(biāo)記物類型患者治療效果的傘式設(shè)計(jì)，三是繼續(xù)拓展、以不間斷的方式在單一疾病背景下采用貝葉斯等自適應(yīng)隨機(jī)化分組決策規(guī)則，允許試驗(yàn)藥物進(jìn)入或離開的平臺設(shè)計(jì)。自適應(yīng)隨機(jī)化分組會根據(jù)試驗(yàn)的進(jìn)程和計(jì)算、評估，效率高的治療組獲得更多隨機(jī)受試者，同時減少未從藥物中獲益的亞組的分配，于是效率高的干預(yù)組受試者數(shù)量增多，出現(xiàn)臨床反應(yīng)的概率增高，試驗(yàn)即治療的認(rèn)知傾向就更明顯。

1. 4 富集設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

富集設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案僅對生物標(biāo)志物陽性人群進(jìn)行隨機(jī)化分組，入選最有可能獲益的研究參與者，以較小的樣本量提供較大獲益前景的證據(jù)，有效避免了將獲益可能性小的人群暴露于不必要的試驗(yàn)安全風(fēng)險(xiǎn)中。最后，在獲益可能性大的人群認(rèn)知里發(fā)現(xiàn)參加臨床試驗(yàn)的同時出現(xiàn)臨床治療反應(yīng)，潛意識里認(rèn)為參加臨床試驗(yàn)即可臨床治療。

2 治療性誤解的演變

2. 1 治療性誤解的概念

研究參與者認(rèn)為在臨床試驗(yàn)中他們接受的各種處理包括治療是高度個體化的、最優(yōu)的；參加臨床試驗(yàn)的過程就是治療疾病的過程，不合理地期望試驗(yàn)過程中的治療獲益。治療性誤解混淆了臨床試驗(yàn)和治療的區(qū)別，前者嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案以期獲得可普遍化的知識，后者提供高度個體化的、最佳

的臨床治療[1-2]。

2. 2 臨床試驗(yàn)新型設(shè)計(jì)方案帶來的深刻演變

2. 2. 1 臨床醫(yī)生與研究者的雙重角色扮演

采用主方案設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、動態(tài)持續(xù)，總體方案解決多個科學(xué)問題且包括多個子研究設(shè)計(jì)，各子研究又擁有獨(dú)立的研究目標(biāo)。針對特定的分子生物學(xué)標(biāo)志表達(dá)陽性的病原牽涉廣泛，研究場所逐漸普及到各級醫(yī)院，因此，常規(guī)臨床治療和臨床試驗(yàn)可以同時發(fā)生在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)、同一病房，可能研究者就是原來熟悉的經(jīng)治醫(yī)生，這種情況導(dǎo)致研究參與者對臨床試驗(yàn)和臨床治療的區(qū)別更加模糊[4]。

一方面，作為臨床醫(yī)生對患者盡職的責(zé)任和作為研究者對研究計(jì)劃無比忠實(shí)的態(tài)度之間存在著潛在的沖突；另一方面，研究參與者會覺得更加難以理解作為研究者的臨床醫(yī)生表達(dá)出來的有關(guān)研究的風(fēng)險(xiǎn)和臨床治療的益處等方面的個體差異，這種情況下治療性誤解的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

2. 2. 2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的復(fù)雜性

試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案由原先的雙臂對照變得更加復(fù)雜化，尤其是主方案設(shè)計(jì)，知情同意過程中研究參與者的理解會更困難，特別是那些受教育程度低的研究參與者。研究參與者認(rèn)為傳統(tǒng)隨機(jī)分組靠的是運(yùn)氣，而自適應(yīng)隨機(jī)分組采用貝葉斯決策算法，可根據(jù)試驗(yàn)過程中的累計(jì)數(shù)據(jù)對后續(xù)入組進(jìn)行動態(tài)調(diào)整，效率高的組會獲得更多的研究參與者入組，臨床獲益擴(kuò)大，研究參與者更加認(rèn)為分配的目的主要是為了他們的利益最大化，而不是為了產(chǎn)生可普遍化的知識。

2. 2. 3 臨床試驗(yàn)的治療傾向

新型Ⅰ期臨床試驗(yàn)的治療反應(yīng)變得突出，研究參與者會理所當(dāng)然地認(rèn)為他們從試驗(yàn)中獲益，加深了對治療概念的理解，也更加期望劑量的增加和被篩選分配到試驗(yàn)中來，在這種環(huán)境下，跟研究參與者解釋試驗(yàn)中的治療反應(yīng)有個體差異、不要過度期望對研究者來說是有困難的。

傳統(tǒng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的研究參與者都是對標(biāo)準(zhǔn)方案沒有治療反應(yīng)且沒有任何其他治療選擇的終末期患者。但在新型設(shè)計(jì)方案下，即使對標(biāo)準(zhǔn)方案仍有治療反應(yīng)，只要具有特定的靶向生物標(biāo)志物的患者也可以入組，提高了治療反應(yīng)，加深了參加臨床試驗(yàn)即可獲得治療的印象。

在Ⅲ期交叉隨機(jī)化的設(shè)計(jì)方案里，被分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組的研究參與者在試驗(yàn)的某一個點(diǎn)會被交叉分配到有獲益期望的試驗(yàn)組中，后入組的研究參與者就滿懷期待在試驗(yàn)過程中被分配到高效率的試驗(yàn)組，也加深他們參與研究即獲益的認(rèn)知。

臨床試驗(yàn)前招募研究參與者需要進(jìn)行相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的篩選，有助于同時篩選出其他生物學(xué)標(biāo)志物，部分患者雖然不能入組該子研究的臨床試驗(yàn)，但也有機(jī)會參與到針對其陽性標(biāo)志物的其他子研究獲益[3]。而對于因?yàn)橘M(fèi)用昂貴而無法接受常規(guī)靶向治療的患者來說，參與臨床試驗(yàn)就有機(jī)會接受治療的可能。所有這些現(xiàn)象表明臨床試驗(yàn)和臨床治療的界限變得模糊，臨床試驗(yàn)的治療導(dǎo)向變得明顯，最終加深了治療性誤解。

2. 2. 4 衛(wèi)生健康系統(tǒng)的期望

向?qū)W習(xí)型衛(wèi)生健康體系轉(zhuǎn)向的政策要求臨床研究和臨床治療有機(jī)結(jié)合，如美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）分別提出口號“Clinical trial care is good care（臨床試驗(yàn)中的治療是好的治療）”，和“The best management of any patient with cancer is in a clinical trial（所有癌癥患者的最好治療存在于臨床試驗(yàn)中）”，體現(xiàn)了臨床試驗(yàn)與臨床治療結(jié)合的新常態(tài)，試驗(yàn)與治療的分界顯得模糊。解決某一臨床問題的重大研究成果經(jīng)過學(xué)術(shù)會議交流、期刊快速通道發(fā)表或數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)首發(fā)（如Pubmed上的Epub ahead of print），緊接著臨床指南動態(tài)更新（如NCCN指南更新），臨床研究的成果會更快地融合到常規(guī)治療中，研究參與者也會認(rèn)為研究和治療是相互重疊的[5]。

綜上所述，臨床試驗(yàn)的治療傾向性增大，治療獲益幾率增加，試驗(yàn)和治療的分界變得更加模糊，增大了研究參與者治療性誤解的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

3 倫理學(xué)思考

臨床試驗(yàn)新型設(shè)計(jì)方案下治療性誤解的加深引發(fā)了新的研究倫理學(xué)思考，總體上涉及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的審查、患者參與試驗(yàn)的機(jī)會和研究參與者入組、雙方溝通和知情同意的變化，以及臨床醫(yī)生和研究者的角色界定等多方面[6]。

3. 1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的審查

傳統(tǒng)的研究倫理學(xué)認(rèn)為在確定試驗(yàn)組是否優(yōu)于對照組或安慰劑組的Ⅲ期試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對照方法，并由此產(chǎn)生可適用于未來某一疾病群體的可普遍化的知識，否則就是違反倫理學(xué)要求。新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案誕生后，人們發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)早期階段就有可能推斷出試驗(yàn)組的優(yōu)或劣的趨勢，假如存在優(yōu)的趨勢或概率，則在后續(xù)試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)將更多的研究參與者分配到試驗(yàn)組去，讓更多受試者獲益。因此，倫理委員會在對試驗(yàn)方案進(jìn)行科學(xué)性審查的時候除了堅(jiān)持傳統(tǒng)的隨機(jī)對照雙盲設(shè)計(jì)的倫理學(xué)原則，還要深入了解研究的背景和臨床意義，特別是針對晚期癌癥靶向或免疫治療的臨床試驗(yàn)，提醒研究者進(jìn)一步優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，如采用加速滴定設(shè)計(jì)的I期試驗(yàn)、如采用自適應(yīng)隨機(jī)化分組等，目的就是讓更多對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)只能等待新藥的晚期患者有機(jī)會參與到臨床試驗(yàn)中，有更多的研究參與者臨床獲益，提高患者的生存時間和生命質(zhì)量。

另外，新型設(shè)計(jì)方案毫無疑問引發(fā)了進(jìn)一步的思考，即這種情況下臨床均勢是否存在？臨床均勢的要求是否必須？自適應(yīng)隨機(jī)分組過早地打破了臨床均勢，如試驗(yàn)繼續(xù)，新入組的研究參與者會有可能被分配到低效率的對照組，但是，不少Ⅱ期試驗(yàn)顯示的良好預(yù)期效果未必在Ⅲ期試驗(yàn)或真實(shí)世界中得到驗(yàn)證，因此，整體上說臨床均勢還是存在的。

另一方面，既然新型試驗(yàn)方案具備治療傾向，所有研究參與者都應(yīng)該擁有相同的臨床獲益機(jī)會，這才是符合倫理學(xué)要求的，譬如臨床試驗(yàn)中可進(jìn)行交叉設(shè)計(jì)，在隨機(jī)、對照、雙盲的基礎(chǔ)上附加開放標(biāo)簽的延伸試驗(yàn)，讓研究參與者的臨床獲益機(jī)會均等。

3. 2 參與臨床試驗(yàn)的機(jī)會和受試者入組

當(dāng)治療性誤解變得更加模糊，臨床試驗(yàn)明顯帶有治療傾向，那么倫理學(xué)會認(rèn)為患者參與臨床試驗(yàn)的平等機(jī)會、研究參與者來源和入組的多樣性就顯得更加突出。倫理委員會審查時應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注弱勢群體、受教育程度低、社會經(jīng)濟(jì)地位低和信息閉塞或居住在偏遠(yuǎn)地區(qū)的人群參與臨床試驗(yàn)的機(jī)會[6]。

傳統(tǒng)的研究倫理學(xué)認(rèn)為研究參與者入組的條件應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行，否則延長試驗(yàn)時間、增加費(fèi)用、損害研究參與者利益，或者達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在針對終末期癌癥新的設(shè)計(jì)方案下，試驗(yàn)的治療傾向變得明顯，研究參與者入組條件應(yīng)更加廣泛，應(yīng)當(dāng)面向該疾病在真實(shí)世界情況下的群體，讓那些在傳統(tǒng)設(shè)計(jì)方案下沒有機(jī)會參與臨床試驗(yàn)的群體也可以擁有臨床獲益的同等機(jī)會，如合并其他臟器疾病的癌癥患者。這類患者在通常情況下接受標(biāo)準(zhǔn)治療的機(jī)會較少，根據(jù)學(xué)習(xí)型衛(wèi)生健康系統(tǒng)的要求和期望，對癌癥患者來說好的治療在于臨床試驗(yàn)。需要強(qiáng)調(diào)的，知情同意過程中必須明確說明療效的不確定性、參加臨床試驗(yàn)只不過提供了一個臨床獲益的可能機(jī)會、而且還要面臨比常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療更高風(fēng)險(xiǎn)的非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時要強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)的初心就是為了產(chǎn)生新的知識來造福未來的患者。

倫理委員會應(yīng)當(dāng)建議申辦者在更廣泛的藥物臨床試驗(yàn)基地開展該項(xiàng)研究，培訓(xùn)更多的臨床醫(yī)生參與到臨床試驗(yàn)當(dāng)中來，給目標(biāo)患者群提供更多的試驗(yàn)機(jī)會。

倫理委員會應(yīng)當(dāng)建議行政監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如國家藥物監(jiān)督管理局（NMPA），加速審批藥物上市，特別是讓更廣泛的終末期癌癥患者接受治療的機(jī)會；當(dāng)然，這里要特別強(qiáng)調(diào)的是即使Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示目標(biāo)藥物或治療方法具備治療效果，但不一定在之后的Ⅲ期試驗(yàn)或真實(shí)世界中能夠得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，因此，不能對監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行道德綁架，否則也會違背倫理精神。

3. 3 溝通與知情同意

3. 3. 1 溝通

倫理委員會和知情同意是保護(hù)研究參與者權(quán)益和安全的基本保障。當(dāng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案更加復(fù)雜精準(zhǔn)、治療性誤解變得越來越模糊、臨床試驗(yàn)更傾向于治療的情況下，如何做好研究者與研究參與者的溝通、如何讓知情同意過程更加符合倫理學(xué)要求就顯得尤為重要。

傳統(tǒng)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ较拢芯空弑仨毐M量消除研究參與者的治療性誤解，盡可能地用通俗易懂的語言或文字闡述臨床研究和治療的區(qū)別。在新型設(shè)計(jì)方案背景下，一方面研究者也跟以往一樣說明臨床研究和治療的區(qū)別，讓研究參與者明白其參與的是試驗(yàn)并非個體化的臨床治療，但由于新型設(shè)計(jì)方案的復(fù)雜和精細(xì)，研究參與者未必能明白并接受；另一方面，也是矛盾的地方，研究者也必須說明該項(xiàng)研究其實(shí)跟臨床治療相似，是為了研究參與者本身的治療獲益。更加困難和挑戰(zhàn)的是，在闡述治療效果的同時又不能誘導(dǎo)研究參與者積極參與臨床試驗(yàn)；另外，還要說明參與臨床試驗(yàn)本身需要更多頻次地監(jiān)測和住院，這會帶來生活上的不方便，甚至組織活檢頻次增加而帶來的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，溝通的技能、方法和表達(dá)方式很難把握，非?？简?yàn)研究者的溝通能力。

3. 3. 2 知情同意書

傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為只有在同一個臨床試驗(yàn)過程中當(dāng)研究方案、范圍、內(nèi)容等發(fā)生變化或研究提前中止，研究者應(yīng)當(dāng)再次與研究參與者溝通并獲取有效簽署的知情同意書。在新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的背景下，知情同意書的簽署又面臨新的困惑和挑戰(zhàn)。

以自適應(yīng)隨機(jī)化分組為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)方案為例，該方案規(guī)定對新入組的研究參與者進(jìn)行隨機(jī)化入組的概率依賴于前面已經(jīng)入組的研究參與者的治療反應(yīng)，所以，除了向所有研究參與者告知入組規(guī)則以外，是否需要制作兩個有差異的知情同意書分別與不同時間入組的研究參與者進(jìn)行溝通簽署？這一點(diǎn)值得倫理委員會思考。

另外，根據(jù)自適應(yīng)隨機(jī)化設(shè)計(jì)方案本身的特點(diǎn)，后入組的研究參與者能夠獲得更多機(jī)會被分配到試驗(yàn)組從而獲益更多，這里就產(chǎn)生了新的問題：后入組的研究參與者誤判并低估了試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，所以，研究者須耐心有效地向研究參與者告知試驗(yàn)仍舊存在不可預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn)，會有新的預(yù)期或非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件發(fā)生[3，5-6]。

再有，自適應(yīng)隨機(jī)化設(shè)計(jì)方案并不是規(guī)定后隨機(jī)入組的所有研究參與者均被分配到獲益概率高的那一組，其實(shí)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，仍有少部分后入組的研究參與者還是要被分配到效率低的對照組中[3]，因此，對這部分研究參與者知情同意書的告知又是一個挑戰(zhàn)。

3. 4 臨床醫(yī)生和研究者的角色定位

科研倫理要求臨床試驗(yàn)的研究者角色應(yīng)與研究參與者的經(jīng)治醫(yī)生明確分開，因?yàn)榻?jīng)治醫(yī)生關(guān)心的是疾病的治療效果而并非可普及化的新知識，而且從研究參與者招募、入組、檢測、不良事件報(bào)告到試驗(yàn)揭盲都要遵循盲法等試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求，另外，經(jīng)治醫(yī)生的參與會加劇治療性誤解的產(chǎn)生。但是，在以治療導(dǎo)向?yàn)樘攸c(diǎn)的新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)背景下，研究者和臨床醫(yī)生的角色很難存在明確的分界線，因?yàn)檠芯繀⑴c者的治療性誤解加深，他們更加愿意被經(jīng)治醫(yī)生招募入組參加試驗(yàn)，也更加希望跟經(jīng)治醫(yī)生溝通并簽署知情同意書；臨床指南處于不斷地持續(xù)更新中，主動吸收具有確實(shí)證據(jù)的治療并盡快運(yùn)用于臨床，更加需要醫(yī)生研究者（clinician-investigator）或醫(yī)生科學(xué)家（physician-scientist）的積極主動參與；最后，臨床研究往往來源于臨床醫(yī)生對臨床問題的提煉，這是研究者發(fā)起的臨床研究的基石[5-6]。

這里必須強(qiáng)調(diào)的，醫(yī)生研究者或醫(yī)生科學(xué)家應(yīng)在知情同意過程中向研究參與者主動聲明自己的角色，雖然該項(xiàng)臨床試驗(yàn)具備一定的治療前景，但其角色還是研究者，并不是平時的臨床醫(yī)生角色；另外，還要聲明是否存在潛在的利益沖突，要說明參與本研究并沒有與申辦方有利益關(guān)系，也不是為了提升自己的學(xué)術(shù)地位而參與試驗(yàn)。

總之，臨床試驗(yàn)新型設(shè)計(jì)方案讓更多的研究參與者增加了參與試驗(yàn)并臨床獲益的機(jī)會，也帶來了治療性誤解的加深，倫理學(xué)評估也要隨之發(fā)生變化。

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