幽門螺桿菌與糖尿病患者糖化血紅蛋白水平相關(guān)性的研究進展

【摘要】幽門螺桿菌呈螺旋形，是能夠在人胃中生存的唯一微生物種類，通常寄生在胃的幽門部，是引起胃炎、胃竇炎及胃癌的常見誘因之一。糖尿病是一種慢性代謝性疾病，已成為全球性的健康問題，糖化血紅蛋白作為體現(xiàn)血糖控制情況的一項指標，與幽門螺桿菌密切相關(guān)，但相關(guān)影響機制仍不明確?，F(xiàn)就糖化血紅蛋白的作用、幽門螺桿菌感染與根除對糖化血紅蛋白的影響、糖化血紅蛋白對幽門螺桿菌感染、根除、再感染三個方面的作用進行綜述，以期為糖尿病患者幽門螺桿菌治療及血糖控制提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】幽門螺桿菌 ; 糖化血紅蛋白 ; 糖尿病

【中圖分類號】R57 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.17.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.043

幽門螺桿菌（HP）是世界上最常見的感染性病原體之一，不僅可導致一系列胃腸道疾病，還與消化道外多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如糖尿?。╠iabetes mellitus， DM）等代謝類疾病。DM患者因代謝異常可導致多種并發(fā)癥的發(fā)生，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，故預防HP感染、控制DM患者血糖水平現(xiàn)已成為熱點話題。有研究結(jié)果顯示，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與HP感染率呈正相關(guān)，根除HP可以降低DM患者的HbA1c水平，根除治療后若血糖控制不佳，則HP再感染的概率會上升[1]。本文就HP感染、根除、再感染與HbA1c水平的相關(guān)研究進行綜述，旨在為臨床上治療DM發(fā)生HP感染相關(guān)疾病發(fā)展提供新的思路與方向。

1 HbA1c對DM患者的影響

HbA1c結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定，且敏感度高，通常將其作為血糖控制的血清學指標，是紅細胞中的血紅蛋白與葡萄糖通過非酶反應相結(jié)合的產(chǎn)物，由患者既往的血糖濃度決定。葉濤等[2]臨床研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c與血糖濃度成正比，并且與檢測前是否空腹、注射胰島素及口服降糖藥等因素無關(guān)，不受近期飲食習慣的干擾，可反映患者近2～3個月時間范圍內(nèi)的血糖水平，不僅可以輔助輕癥2型糖尿?。═ype 2 diabetes， T2DM）的早期診斷，還與DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。HbA1c反映了人體的血糖水平，與血糖濃度密切相關(guān)，因此，DM患者的飲食、運動、藥物、疾病與個體差異等生理因素均可引起HbA1c改變[3]。因此，監(jiān)測HbA1c對于DM的臨床前診斷及預防DM并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義，定期監(jiān)測HbA1c水平可提高DM的診斷率及準確率，有助于預防DM的發(fā)生、發(fā)展和并發(fā)癥的產(chǎn)生。

2 HP感染對HbA1c的作用

HbA1c不僅對于DM的臨床前診斷及并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義，且還與HP感染相關(guān)。HP感染可以通過釋放炎癥因子及改變體內(nèi)腸道菌群等方式來影響人體血糖控制，且長期感染HP還會影響人體胰島功能，增加胰島素抵抗，從而導致血糖升高。一項包括58 482例中國成年人的橫斷面研究顯示，HP陽性參與者的DM患病率更高，且HbA1c水平高于HP陰性組，這提示感染HP可能增加患DM的風險，且HbA1c這一反映血糖的指標也會受到影響而升高[4]。金齊力等[5]納入2019年入院且未曾接受或正在接受HP根除治療的T2DM患者175例，將其分為HP感染組和HP未感染組進行數(shù)據(jù)分析，研究結(jié)果顯示，HP陽性的人群的HbA1c水平偏高。以上研究可以證實HP感染會使DM患者的HbA1c水平進一步升高，導致血糖控制的難度增大，進一步影響患者的正常生活，給社會經(jīng)濟帶來較大的考驗。對非DM的人群來說，也增加了患病概率，因此臨床應該更加重視HP的檢查，避免延誤病情。

3 HP根除對HbA1c的影響

HP感染可導致HbA1c水平升高，DM患者根除HP后的HbA1c是否會有明顯變化，也是需要探究的問題。已有多項研究發(fā)現(xiàn)根除HP后的HbA1c水平較根除治療前下降，例如DODAN等[6]納入370例成功根除HP的患者，研究結(jié)果顯示，治療前和治療后HbA1c水平存在顯著差異；另有研究結(jié)果顯示，91例患者經(jīng)治療后，HbA1c水平顯著下降[7]，上述2個試驗分別是從血糖正常的人群及消化功能不良的患者角度去探討根除HP后HbA1c水平的改變。孟清等[8]進行的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)HP感染陽性的DM患者根除HP后，HbA1c水平較根除HP前降低，由此可見在不同的研究對象中根除HP均可使HbA1c水平降低。

但也有研究認為，根除HP與HbA1c水平無明顯關(guān)聯(lián)，DAI等[9]在2015年的Meta分析中指出，根除HP 3個月后對T2DM患者的HbA1c水平并無改善，這提示根除HP可能無法在短期隨訪期內(nèi)改善DM患者的血糖控制。另有研究結(jié)果顯示，HP的根除療法不會深刻影響T2DM患者的血糖控制[10]。以上研究均存在不同的問題，需長期隨訪進行動態(tài)監(jiān)測，隨訪時間不足也可影響結(jié)果分析。

因此有研究在根除HP與HbA1c水平的相關(guān)性研究中延長了隨訪時間，增加了研究對象的數(shù)量，增強了結(jié)果的可靠性，KIM等[11]進行的一項隨訪時間長達5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)T2DM或糖尿病前期（preDM）患者的HbA1c水平下降與HP根除有關(guān)，尤其在男性和65歲以下的研究對象中更為明顯，該研究共收入了124例T2DM或DM的無癥狀研究對象，對其中患有HP感染且需要根除治療的研究對象進行了為期7 d的三聯(lián)抗HP治療，以及10 d的持續(xù)治療，對上述抗HP感染治療失敗患者改為含有鉍劑的四聯(lián)療法，共治療14 d，并對其在接受根除治療1年及5年后進行隨訪，將根除成功后再次感染的1例研究對象排除后，發(fā)現(xiàn)根除組患者的HbA1c水平較HP陰性組及未根除組顯著下降，最后為保證結(jié)果準確又將在每個1年和5年的隨訪組中改變了DM用藥的35例研究對象排除，仍得出根除治療后研究對象的HbA1c水平下降。另有一項納入549例DM患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在HP根除治療3個月后進行隨訪，HP根除組患者的HbA1c水平下降，但在未根除組患者保持不變，兩者對比可發(fā)現(xiàn)HP根除能降低HbA1c水平，而未根除HP的DM患者HbA1c水平甚至呈上升趨勢[12]。

因此在發(fā)現(xiàn)HP感染后，應該積極采取相關(guān)手段進行治療，對于DM患者應及早行根除治療。以上研究多針對T2DM患者，而在T1DM患者中一項2002年的研究表示根除HP感染可能與更好地控制血糖有關(guān)[13]。而另一項針對高加索人的研究表示根除治療前后HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[14]。因為這些研究普遍較早，樣本數(shù)量較少，因此，HP根除是否確切影響T1DM患者的血糖控制還需要進一步分析和探討。

4 HbA1c對HP的影響

HP的感染、根除、再感染受到多重因素的影響。通常認為HP的感染與HP菌株種類及致病力，以及感染者的經(jīng)濟、文化水平、居住條件和飲食生活習慣均有關(guān)。而HP的根除與抗生素的耐藥性、治療方案的選擇、地區(qū)差異、HP的生物膜等因素相關(guān)。HP再感染的影響因素涉及飲食、個人衛(wèi)生習慣、家庭聚集、醫(yī)療行為、HP形態(tài)等多個方面。而對于DM患者而言，HbA1c對HP的影響不可忽略，因此臨床從感染、根除、再感染三個方面來分析HbA1c在其中發(fā)揮的作用。

4.1 HbA1c與HP感染的關(guān)系 長期血糖控制不佳可導致患者胃黏膜表面出現(xiàn)相應的變化，其微血管功能逐漸降低，發(fā)生微循環(huán)障礙、微血管基底膜增厚等改變，導致胃部微血管血流量減少，血氧交換能力下降，進而損傷到胃黏膜的再生修復能力，使其保護能力降低，增強HP感染風險。一項關(guān)于HP感染與HbA1c的相關(guān)性研究納入了9 266例接受健康查體的人群，發(fā)現(xiàn)當HbA1c水平>5.7%時，HP感染的危險性隨著HbA1c水平的升高而顯著升高[15]，這表示高HbA1c水平更易致HP感染。另一項納入11項研究的結(jié)果分析顯示T1DM的兒童和青少年中，HP感染與HbA1c水平（WMD值=0.35，95%CI值：0.05～0.64，P<0.05）之間存在陽性關(guān)聯(lián)，但T2DM患者（WMD值=0.51，95%CI值：-0.63～1.65，P>0.05）比較，差異無統(tǒng)計學意義[16]。這與國內(nèi)于2021年進行的一項關(guān)于HP感染與T2DM相關(guān)性的橫斷面研究結(jié)論一致，認為HP感染與HbA1c水平無顯著相關(guān)性[17]。出現(xiàn)這一不同結(jié)果主要集中在T2DM患者上，可能是由于研究的樣本量較少且研究對象的選擇差異，檢測HP感染及HbA1c水平的方法不一致，以及影響T2DM患者HbA1c水平相關(guān)因素偏多不能排除等多種因素有關(guān)。

由此可見高水平的HbA1c水平可增加HP的易感性，是導致HP感染的危險因素。DM患者與非DM人群相比HbA1c水平數(shù)值偏高，且高血糖水平可導致免疫力低下，白細胞的功能下降，使毛細血管及微血管血流不暢，促進細菌繁殖，導致患者感染加重。因此臨床需重視DM患者的血糖控制。

4.2 HbA1c與HP根除的關(guān)系 HP主要存在于胃或十二指腸部位，HP感染與多種胃腸道疾病相關(guān)，包括胃炎、胃腸潰瘍、胃癌和萎縮性胃炎等，是胃癌（gastric carcinoma， GC）已知的危險因素，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。根除HP可有效預防感染帶來的相關(guān)疾病，恢復微生物多樣性和平衡生態(tài)，從而改善整體的健康狀況，并且可以改善DM患者的預后。

4.2.1 T1DM患者的HbA1c與HP根除 關(guān)于T1DM患者與HP根除率的關(guān)系存在著分歧，GASBARRINI [18]在一項包含31例T1DM患者和50例消化不良患者的研究中認為T1DM可導致HP根除率降低。而CANDELLI [19]一項包含58例試驗者的研究中指出在T1DM組和消化不良組患者中HP根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義。并且這些研究并沒有關(guān)注T1DM患者與消化不良組的HbA1c水平，所以仍需要更多研究來具體分析二者之間的關(guān)聯(lián)與影響因素。

4.2.2 T2DM患者的HbA1c與HP根除 張芝華等[20]的前瞻性研究中，對T2DM患者進行為期14 d的HP根治療法，發(fā)現(xiàn)T2DM組根治率遠低于非DM病組，這表示HP根除成功率較非DM患者比較明顯減低。ATASEVEN等[21]發(fā)現(xiàn)HP的根除率與是否患T2DM有關(guān)，納入815例T2DM患者和412例非DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者HP根除率與非DM患者比較，分別為56.3%（95%CI值：46.2～65.4），79.3%（95%CI值：68.1～91.3）。宋欣[22]的研究分析提示T2DM患者和非DM患者相比HP根除失敗的風險更高（OR值=2.59，95%CI值：1.82～3.70）。由此可見HP根除是否成功與DM有密切關(guān)聯(lián)，李福冬[23]的研究中納入45例患者接受抗HP治療及隨訪，發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平為T2DM患者的HP根除失敗的危險因素（OR值=4.730，95%CI值：1.670～13.399，P<0.05）。T2DM患者HbA1c水平控制不佳，可能為HP根除失敗的一個重要因素。以上研究可以證實T2DM會影響HP的根除率，加強對T2DM患者的HbA1c控制管理也有助于根除HP感染，阻止消化道及相關(guān)疾病的發(fā)生，促進胃部健康。同時根除HP后，也應注意預防DM患者HP再感染。

4.3 HbA1c與HP再感染 HP再感染是復發(fā)的一種形式，主要是指成功根除HP后又被新的菌株感染。有研究表明，全球HP的年再感染率為4.3%，發(fā)展中國家的HP感染率（13%）遠高于發(fā)達國家（2.7%） [24]，HP再感染會使之前根除治療所帶來的好處消失，增加患相關(guān)疾病的風險，危害人類的身心健康。因此，臨床必須采取積極的手段預防HP再感染的發(fā)生。有研究表明DM患者的HP再感染率較普通人偏高，其中HbA1c水平控制不佳的DM患者更易導致HP根除治療后再感染[25]。

4.3.1 T1MD患者的HbA1c和HP再感染 CANDELLI [26]進行了一項隨訪時間長達3年的對照實驗，共收入了69例T1MD患者與99例健康研究對象作為對照組，實驗發(fā)現(xiàn)T1MD患者的再感染率高于對照組，這表明T1MD患者可能更易發(fā)生HP再感染，由此進行了進一步關(guān)于HbA1c的研究發(fā)現(xiàn)有癥狀與無癥狀T1MD患者3年后的HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義；并且在54例HP檢測始終呈陰性的T1MD患者中，入組時和隨訪3年后的HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義；此外，在17例HP再感染患者中，HbA1c水平在入組時和隨訪后比較，差異無統(tǒng)計學意義，因此不考慮HbA1c水平為HP再感染的危險因素。但此項實驗并沒有將T1MD患者接受HP根除治療后陰性組與再感染組的HbA1c水平進行統(tǒng)計學處理。OJETTI等[27]進行一項實驗中發(fā)現(xiàn)T1MD患者的HP再感染發(fā)生率比對照組健康研究對象明顯更高，且在行根除治療的12個月后，與未感染HP的T1MD患者相比，再次感染患者的胰島素需求和HbA1c水平均更高。結(jié)合以上2種研究結(jié)果顯示，與無DM人群比，有T1MD患者HP根除后再感染的概率較高，而且HbA1c水平高是導致T1MD患者再感染的一項危險因素。

4.3.2 T2MD患者的HbA1c和HP再感染 田利華等[28]的一項關(guān)于T2DM患者HP再感染因素分析研究顯示HbA1c水平高是T2DM患者HP再感染的危險因素（OR值=1.293，95%CI值：1.011～1.518）。另一項研究選取經(jīng)13C尿素呼氣試驗HP陽性的T2DM患者110例，均給予標準四聯(lián)抗HP治療，在停藥4周復查將陰性者98例納入隨訪研究對象，1年后進行隨訪發(fā)現(xiàn)T2MD患者HP的再感染率為23.47%，將HP陰性組和再感染組的HbA1c水平進行對比，發(fā)現(xiàn)再感染患者的HbA1c水平較高，這提示HbA1c水平高與HP再感染存在相關(guān)性[29]。朱琳等[30]納入132例經(jīng)13C尿素呼氣試驗HP陽性的T2MD患者作為研究對象，并在停藥6個月、12個月時進行隨訪，停藥6個月時復查時發(fā)現(xiàn)HP陽性14例，陰性

118例，HP復發(fā)率10.61%（14/132）；對118例陰性患者繼續(xù)隨訪，停藥12個月時，排除拒絕隨訪的4例，HP陽性15例，陰性99例，HP復發(fā)率13.16%（15/114），且研究結(jié)果顯示HP再感染的患者血糖控制不佳，這提示若T2MD患者的HbA1c水平控制較差，即使成功根除HP后，也可導致再感染的發(fā)生。

這說明DM患者再次感染HP的風險較普通人高，且高HbA1c水平的DM患者更易發(fā)生HP再感染。而HP再感染不僅會加重消化道疾病的癥狀比如腹痛、腹瀉、噯氣等，也會導致其他人交叉感染，且再感染再次治療也會增加患者的經(jīng)濟壓力和心理負擔，再感染治療過程可能更加復雜漫長，容易產(chǎn)生抗生素耐藥，使再次根除更加困難。因此DM患者應更加注意HbA1c水平，降低HP再感染的風險。

5 小結(jié)與展望

HbA1c水平對于DM的診斷和預后非常重要，且與HP感染及根除一定的相關(guān)性，且對DM患者HP感染、根除和再感染也有影響。本文旨在為臨床上DM患者的HP的預防和治療及血糖控制的必要性提供可靠的理論依據(jù)，但在其中關(guān)于T1MD患者的HbA1c水平與HP的研究數(shù)量較少，導致結(jié)果可能不準確，需要更多大規(guī)模、多中心、前瞻性的隊列研究，以及更深入的基礎研究，來證明兩者是否存在關(guān)聯(lián)。同時也應探索更多有關(guān)DM患者根除HP及降低HbA1c水平方案的相關(guān)研究，為臨床工作提供更多的依據(jù)與手段。

參考文獻

魏常河. 幽門螺桿菌感染與2型糖尿病大血管并發(fā)癥的關(guān)系研究[D]. 石家莊： 河北醫(yī)科大學， 2019.

葉濤， 鄒海珠， 陶櫟簫， 等. 2型糖尿病患者血清腫瘤標志物CA19-9、CEA與HbA1c、血糖、C肽及脂類的相關(guān)分析[J]. 暨南大學學報（自然科學與醫(yī)學版）， 2020， 41（1）： 58-63.

陳妍， 劉建國， 徐磊， 等. 空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白對糖尿病的診斷價值[J].鄭州大學學報（醫(yī)學版）， 2012， 47（4）： 534-537.

WAN Z， SONG L， HU L， et al. Helicobacter pylori infection is associated with diabetes among chinese adults[J]. J Diabetes Inves， 2020， 11（1）： 199-205.

金齊力， 韓瑋瑋， 程霞， 等. 幽門螺桿菌感染對2型糖尿病患者代謝水平的影響[J]. 蚌埠醫(yī)學院學報， 2021， 46（9）： 1252-1254.

DOGAN Z， SARIKAYA M， ERGUL B， et al. The effect of Helicobacter pylori eradication on insulin resistance and HbA1c level in people with normal glucose levels： a prospective study[J]. Biomed Pap ， 2015， 159（2）： 242–245.

MOKHTARE M， MIRFAKHRAEE H， ARSHAD M， et al. The effects of Helicobacter pylori eradication on modification of metabolic syndrome parameters in patients with functional dyspepsia[J]. Diabetes Metab Synd， 2017， 11（l2）： 1031-1035.

孟清， 丁永年. 2型糖尿病患者幽門螺桿菌感染與根除的臨床觀察[J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘， 2018， 18（38）： 9-10， 12.

DAI Y N， YU W L， ZHU H T， et al. Is Helicobacter pylori infection associated with glycemic control in diabetics[J]. World J Gastroentero， 2015， 21（17）： 5407-5416.

WADA Y， HAMAMOTO Y， KAWASAKI Y， et al. The eradication of Helicobacter pylori does not affect glycemic control in Japanese subjects with type 2 diabetes [J]. Jap Clin Med， 2013， 5（15）： 41-43.

KIM W S， CHOI Y， KIM N， et al. Long-term effect of the eradication of Helicobacter pylori on the hemoglobin HbA1c in type 2 diabetes or prediabetes patients[J]. Korean J Intern Med， 2022， 37（3）： 579-590.

CHENG K P， YANG Y J， HUNG H C， et al. Helicobacter pylori eradication improves glycemic control in type 2 diabetes patients with asymptomatic active Helicobacter pylori infection[J]. J Diabetes Invest， 2019， 10（4）： 1092-1101.

BEGUE R E， GOMEZ R， COMPTON T， et al. Effect of Helicobacter pylori eradication in the glycemia of children with type 1 diabetes： a preliminary study[J]. Southern Med J， 2002， 95（8）： 842-845.

KHALIL T， DORCHY H， SCAILLON M， et al. Helicobacter pylori infection and eradication are not related to glycosylated hemoglobin levels （HbA1c） in young patients with type 1 diabetes[J]. Presse Med， 2007， 36（1）： 1191-1195.

CHEN Y， YANG C， YOU N， et al. Relationship between Helicobacter pylori and glycated hemoglobin： a cohort study[J]. Fron Cell Infect Microbiol， 2023， 13（1）： 119.

CHEN J， XING Y， ZHAO L， et al. The association between Helicobacter pylori infection and glycated hemoglobin a in diabetes： a meta-analysis[J]. J Diabetes Re， 2019， 9（9）： 370.

王熙然， 鄭程榮， 鞠鵬， 等. 幽門螺桿菌感染與空腹血糖水平、超重及糖尿病相關(guān)性分析 [J]. 中華保健醫(yī)學雜志， 2021， 23（5）： 449-452.

GASBARRINI A， OJETTI V， PITOCCO D， et al. Insulin-dependent diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori infection[J]. Eur J Gastroen Hepat， 1999， 11（7）： 713-716.

CANDELLI M， RIGANTE D， MARIETTI G， et al. Helicobacter pylori eradication rate and glycemic control in young patients with type 1 diabetes[J]. J Pediatr Gast Nutr， 2004， 38（4）： 422-425.

張芝華， 張志廣， 李熳， 等. 4種含鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的臨床觀察[J]. 天津醫(yī)科大學學報， 2016， 22（1）： 41-43.

ATASEVEN H， DEMI R M， GEN R. Effect of sequential treatment as a first-line therpy for Helicobacter pylori eradication in patients with diabetes mellitus [J]. Southern Med J， 2010， 103（10）： 988-992.

宋欣. 幽門螺桿菌根除治療在糖尿病患者中的療效及其對血糖控制的影響[D]. 杭州： 浙江大學， 2021.

李福冬. HbA1c水平對2型糖尿病患者HP根除治療預后的預測價值[D]. 長春： 吉林大學， 2017.

SUN Y， ZHANG J. Helicobacter pylori recrudescence and its influencing factors[J]. J Cell Mol Med， 2019， 23（12）： 7919-7925.

周飛. 幽門螺旋桿菌感染與T2DM、DN關(guān)系的臨床研究[D]. 青島： 青島大學， 2016.

CANDELLI M， RIGANTE D， SCHIAVINO A， et al. High reinfection rate of Helicobacter pylori in young type 1 diabetic patients： a three-year follow-up study[J]. Eur Rev Med Pharmaco， 2012， 16（11）： 1468-1472.

OJETTI V， PITOCCO D， BARTOLOZZI F， et al. High reinfection rate of Helicobacter pylori in young type 1 diabetic patients： a three-yearfollow-up study[J]. Eur rev Pharmaco， 2012， 16（11）： 1468-1472.

田利華， 薛亞男， 謝軍. 2型糖尿病患者幽門螺桿菌再感染因素分析[J]. 天津醫(yī)藥， 2019， 47（5）： 525-528.

虞曉燕， 孟健， 楊偉剛， 等. 2型糖尿病患者幽門螺桿菌再感染相關(guān)因素分析及預防策略[J]. 海南醫(yī)學， 2021， 32（5）： 593-595.

朱琳， 范淑玲， 王真， 等. 2型糖尿病患者幽門螺桿菌根除后復發(fā)的相關(guān)因素分析[J]. 中國當代醫(yī)藥， 2021， 28（9）： 135-138.

作者簡介：賈琳，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科學。

通信作者：劉一品，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科學。E-mail：yipinliu@163.net