tRNA衍生的小RNA在腫瘤中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

【摘要】隨著高通量測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNAs）衍生的小RNA（tsRNAs）的生物學(xué)功能及其在腫瘤中的作用引起了廣泛的關(guān)注。在氧化損傷、缺氧、葡萄糖饑餓等應(yīng)激條件下，tRNAs前體或成熟tRNA可被特定的核酸內(nèi)切酶剪切成tsRNAs，根據(jù)其不同來(lái)源和剪切位點(diǎn)主要分為tRNA衍生片段（tRFs）和tRNA半分子（tiRNAs）。tsRNAs能夠通過(guò)調(diào)節(jié)信使RNA（mRNA）的穩(wěn)定性、調(diào)控翻譯過(guò)程等多種方式調(diào)控基因表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，因此可成為腫瘤潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)tsRNAs的來(lái)源與分類(lèi)，生物學(xué)功能，以及其在腫瘤中的作用機(jī)制等展開(kāi)綜述，以期為tsRNAs的研究提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】腫瘤 ; 轉(zhuǎn)運(yùn)RNA衍生的小RNA ; 轉(zhuǎn)運(yùn)RNA衍生片段 ; 轉(zhuǎn)運(yùn)RNA半分子 ; 生物學(xué)功能

【中圖分類(lèi)號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.17.0126.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.040

轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNAs）是細(xì)胞核內(nèi)種類(lèi)最豐富的小分子非編碼RNA，大約占細(xì)胞總RNA的10%～15% [1]。tRNAs也是細(xì)胞內(nèi)RNA修飾數(shù)量最多的一類(lèi)RNA，平均每個(gè)tRNA分子含有8～13個(gè)修飾堿基，這些RNA修飾堿基在形成tRNAs二級(jí)結(jié)構(gòu)和維持tRNAs結(jié)構(gòu)穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要作用[2]。tRNAs的修飾異常不僅會(huì)影響其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，還會(huì)影響其生物學(xué)功能的發(fā)揮，甚至影響細(xì)胞的正常生理活動(dòng)，因此tRNAs的合成與修飾在細(xì)胞內(nèi)受到了嚴(yán)格的調(diào)控[3]。成熟tRNAs序列高度保守，長(zhǎng)度通常為70～90個(gè)核苷酸（nts），有三個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)，分別為二氫尿嘧啶環(huán)（D環(huán)）、假尿嘧啶環(huán)（TψC環(huán)）及反密碼子環(huán)。tRNAs的二級(jí)結(jié)構(gòu)在氫鍵的作用下進(jìn)一步折疊形成“倒L型”的三級(jí)結(jié)構(gòu)，然后被氨基酰-tRNA合成酶識(shí)別，在3’端連接特定的氨基酸。

研究表明，當(dāng)細(xì)胞處于缺氧、氧化損傷、高溫等應(yīng)激狀態(tài)下，成熟tRNAs或tRNAs前體可被特定的核酸內(nèi)切酶識(shí)別，剪切成不同類(lèi)型、不同長(zhǎng)度的tRNA衍生的小RNAs（tsRNAs） [4-5]。tsRNAs種類(lèi)繁多，目前尚未有統(tǒng)一的命名標(biāo)準(zhǔn)，但可根據(jù)其生物學(xué)來(lái)源和剪切位點(diǎn)主要分為tRNA衍生片段（tRFs）和tRNA半分子（tiRNAs）[6]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)tsRNAs具有多種生物學(xué)功能，如調(diào)控基因表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)癌細(xì)胞增殖等[7]。tsRNAs還參與了動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育和腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其異常表達(dá)可以作為判斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志[8]。但tsRNAs在腫瘤發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制研究正處于起步階段，其生物學(xué)功能還有待進(jìn)一步深入分析?；诖耍疚闹荚谔接憈sRNAs的來(lái)源與分類(lèi)，生物學(xué)功能，在腫瘤發(fā)展過(guò)程中作用機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為tsRNAs的研究提供更多參考依據(jù)。

1 tsRNAs的來(lái)源與分類(lèi)

1.1 tRFs tRFs長(zhǎng)度多為14～30 nts，根據(jù)核酸內(nèi)切酶的作用位點(diǎn)主要分為5種類(lèi)型：tRF-5、tRF-3、tRF-2、tRF-1及內(nèi)源性tRF [9-10]。其中tRF-5來(lái)源于成熟tRNA的5’端序列，是由Dicer酶（屬于核糖核酸酶Ⅲ家族）切割產(chǎn)生，依據(jù)不同長(zhǎng)度可進(jìn)一步分為tRF-5a，tRF-5b及tRF-5c。tRF-3是由Dicer酶或血管生成素（ANG）在成熟tRNA的TψC環(huán)處切割產(chǎn)生，依據(jù)不同長(zhǎng)度可將其分為tRF-3a和tRF-3b。tRF-1來(lái)源于tRNA前體的3’非翻譯區(qū)（3’UTR），是由核糖核酸酶Z（RNaseZ）或ELAC2（一種核糖核酸酶）在tRNA前體的3’端切割產(chǎn)生 [11]。

與上述類(lèi)型不同，tRF-2和內(nèi)源性tRF是由相關(guān)核酸內(nèi)切酶在成熟tRNAs或tRNAs前體的其他區(qū)域切割產(chǎn)生。tRF-2是由tRNAs的反密碼子環(huán)在缺氧條件下切割產(chǎn)生的，包含tRNA的反密碼子環(huán)及其兩端的序列[12]。內(nèi)源性tRF主要來(lái)源于成熟tRNAs內(nèi)部的片段，依據(jù)其來(lái)源區(qū)域可分為由D環(huán)斷裂后形成的D-tRF、由反密碼子環(huán)斷裂后形成的A-tRF及由可變區(qū)斷裂后形成的V-tRF [13]。

1.2 tiRNAs tiRNAs的長(zhǎng)度為30～45 nts，幾乎是成熟tRNAs長(zhǎng)度的一半。tiRNAs是由哺乳動(dòng)物ANG在成熟tRNAs的反密碼子環(huán)處剪切生成，通常是被缺氧、紫外線照射、葡萄糖饑餓等應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生[14]。tiRNAs根據(jù)不同切割位點(diǎn)可分為5’-tiRNAs和3’-tiRNAs。

2 tsRNAs的生物學(xué)功能

2.1 tsRNAs在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因的表達(dá) P-element- induced wimpy testis（Piwi）相互作用RNA（piRNAs）是一類(lèi)小分子非編碼RNA，tsRNAs與其長(zhǎng)度相似，也可以和PIWI蛋白相互作用參與表觀遺傳的調(diào)控[15]。研究表明，成熟谷氨酸t(yī)RNA（tRNAGlu）的5’端生成的tRF-5可以與樹(shù)突狀細(xì)胞中的PIWIL4蛋白相互作用形成復(fù)合物，促進(jìn)白細(xì)胞分化抗原1a（CD1a）基因啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白H3第9位賴(lài)氨酸（H3K9）的甲基化，進(jìn)而抑制CD1a轉(zhuǎn)錄；而白細(xì)胞介素-4（IL-4）抑制tRNAGlu的生物合成，導(dǎo)致tRNAGlu衍生的tRF-5的表達(dá)水平降低，進(jìn)而抑制H3K9甲基化，加快CD1a轉(zhuǎn)錄[16]。tsRNAs還能夠靶向結(jié)合轉(zhuǎn)座子，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，保護(hù)基因組結(jié)構(gòu)的完整性。轉(zhuǎn)座子的活性通常受到DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳的抑制，但大多數(shù)表觀遺傳修飾會(huì)在胚胎發(fā)育過(guò)程中丟失，因此，tsRNAs可通過(guò)靶向結(jié)合轉(zhuǎn)座子，抑制其轉(zhuǎn)錄活性[17]。

2.2 tsRNAs在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá) tsRNAs含有與mRNAs結(jié)合的靶向互補(bǔ)序列，與微小RNA的調(diào)控機(jī)制類(lèi)似，可以抑制信使核糖核酸（mRNA）翻譯[18]。tsRNAs通過(guò)與AGO蛋白相互作用形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC），靶向結(jié)合mRNA的3’UTR區(qū)，調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性[19]。KUSCU等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HEK293T細(xì)胞中的tRF-3（長(zhǎng)度為18 nts）與mRNA靶序列形成復(fù)合物，并與RISC相互作用，抑制mRNA翻譯并促進(jìn)其降解。經(jīng)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測(cè)，tRF-3009a的表達(dá)水平上升，其靶向結(jié)合的mRNA的含量顯著下降。Y-盒結(jié)合蛋白-1（YBX-1）是一種RNA結(jié)合蛋白，促進(jìn)了多種致癌基因的表達(dá)。GOODARZI等[21]研究發(fā)現(xiàn)由tRNAGlu、天冬氨酸t(yī)RNA（tRNAAsp）、甘氨酸t(yī)RNA（tRNAGly）及酪氨酸t(yī)RNA（tRNATyr）切割而成的tRFs通過(guò)與YBX-1的3’UTRs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，引起多種致癌基因的mRNA不穩(wěn)定而降解，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及遷移。胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白1（IGF2BP1）能夠調(diào)節(jié)多種mRNAs的穩(wěn)定性并促進(jìn)其翻譯。一些tsRNAs能夠通過(guò)與IGF2BP1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而抑制髓細(xì)胞增生原癌基因（c-Myc）的mRNA與IGF2BP1相互作用，并降低其mRNA的穩(wěn)定性，抑制腫瘤的發(fā)生[22]。

2.3 tsRNAs在翻譯水平調(diào)控基因的表達(dá) tsRNAs可通過(guò)影響翻譯的起始、延伸過(guò)程及核糖體的生物合成等多種機(jī)制調(diào)控翻譯過(guò)程，影響蛋白質(zhì)的合成。丙氨酸t(yī)RNA（tRNAAla）、半胱氨酸t(yī)RNA（tRNACys）等衍生的tiRNAs長(zhǎng)度約為30 nts，其5’端具有一段含鳥(niǎo)嘌呤殘基的序列，能夠促進(jìn)分子間RNA G-四鏈體（rG4）結(jié)構(gòu)的形成。其中5’tiRNAAla的rG4能夠與YBX-1蛋白相互作用，并競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合翻譯起始因子4F（eIF4F），抑制mRNAs的翻譯起始過(guò)程，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)的合成[23]。纈氨酸t(yī)sRNA（tsRNAVal）衍生的tiRNAs在應(yīng)激狀態(tài)下能夠與小核糖體亞基結(jié)合，抑制翻譯起始復(fù)合物形成，影響蛋白質(zhì)翻譯的起始過(guò)程，還能夠抑制肽鍵的形成，影響肽鏈的延伸過(guò)程[24]。亮氨酸t(yī)RNA（tRNALeu）衍生的tRF可以與核糖體蛋白S28的mRNA相互作用，增強(qiáng)核糖體蛋白S28翻譯，促進(jìn)小核糖體亞基的合成[25]。

2.4 tsRNAs在其他水平調(diào)控基因的表達(dá) tsRNAs在病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。RUGGERO等[26]研究發(fā)現(xiàn)人T細(xì)胞白血病病毒1型（HTLV-1）中的tRNA片段（tRF-3019）與HTLV-1的引物結(jié)合位點(diǎn)序列互補(bǔ)，可以作為HTLV-1的逆轉(zhuǎn)錄引物，激活HTLV-1逆轉(zhuǎn)錄酶并啟動(dòng)逆轉(zhuǎn)錄。經(jīng)qRT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，tRF-3019在HTLV-1感染細(xì)胞與其釋放的病毒顆粒中的表達(dá)水平一致，這表明tRF-3019參與HTLV-1的逆轉(zhuǎn)錄，在調(diào)控HTLV-1的生命周期中發(fā)揮重要作用，可能成為治療HTLV-1的新靶點(diǎn)。賴(lài)氨酸t(yī)RNA（tRNALys）的3’端衍生的tiRNA（長(zhǎng)度約為18 nts）可以與人類(lèi)免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的引物結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并與RISC共同作用，靶向結(jié)合HIV-1的mRNA，調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性，影響HIV-1在細(xì)胞中的復(fù)制[27]。

3 tsRNAs在腫瘤中的作用機(jī)制

3.1 tsRNAs與乳腺癌 乳腺癌是影響女性健康和生命的主要因素，是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[28]。tsRNAs的異常表達(dá)與乳腺癌疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，當(dāng)乳腺癌細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)時(shí)，tRNAGlu、tRNAAsp等生成的tRFs會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合YBX-1的3’UTR，并抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。研究表明tRF的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān)，tRF-17-79MP9PP是來(lái)源于乳腺癌細(xì)胞的tRF片段，其在乳腺癌組織和血清中的表達(dá)水平低于正常組織，且提高tRF-17-79MP9PP的表達(dá)水平，會(huì)減弱乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力[29]。江盼等[30]研究結(jié)果表明tRF-31表達(dá)對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌具有高敏感性，且抑制tRF-31表達(dá)，會(huì)降低乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。tsRNAs還可以通過(guò)調(diào)控乳腺癌信號(hào)通路上游或下游因子的表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖或遷移。tRF-17可以抑制下游凝血酶敏感蛋白-1（THBS1）的表達(dá)，tRF-17的表達(dá)水平下降則會(huì)促進(jìn)THBS1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，加快病情發(fā)展[31]。

3.2 tsRNAs與肺癌 肺癌是全球癌癥發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是腫瘤相關(guān)死亡最主要的原因[32]。As-tDR-007333是來(lái)源于tRNAGly的D環(huán)的tiRNA，其表達(dá)水平會(huì)影響患者的預(yù)后。As-tDR-007333可與熱休克蛋白B1（HSBP1）相互作用，促進(jìn)中介體復(fù)合物亞基29（MED29）啟動(dòng)子中H3K4的甲基化和H3K27的乙?；?，進(jìn)而誘導(dǎo)MED29的表達(dá)；還可以與轉(zhuǎn)錄因子ELK4相互作用，進(jìn)一步激活MED29啟動(dòng)子，促進(jìn)致癌基因MED29的轉(zhuǎn)錄，表明AS-tDR-007333可通過(guò)兩種機(jī)制（HSPB1/MED29和ELK4/MED29）促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展[33]。翁志華等[34]研究者經(jīng)qRT-PCR檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)tRFLeu在肺腺癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織，且抑制tRFLeu的表達(dá)水平會(huì)影響肺腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，進(jìn)而抑制其增殖。tRFLeu的表達(dá)水平還影響肺腺癌的分化和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，其表達(dá)水平升高會(huì)促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的遷移。

3.3 tsRNAs與胃癌 胃癌是全球癌癥死亡的主要原因之一，嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命安全。在一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)一種tRF-3a型的tRFVal在胃癌組織中表達(dá)水平顯著上升，且表達(dá)水平與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)，并可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，抑制胃癌細(xì)胞凋亡[35]。tRFVal可直接與真核翻譯延伸因子1a1（EEF1A1）結(jié)合，介導(dǎo)其轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，并促進(jìn)其與雙微體同源基因2（MDM2）的相互作用，從而抑制p53（一種腫瘤抑制因子）的下游信號(hào)，促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)tRF-3017A在胃癌組織中異常表達(dá)，其表達(dá)水平較高的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更大，并經(jīng)體外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)tRF-3017A能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移[36]。NEL2型分子（NELL2）在正常細(xì)胞中表達(dá)水平較高，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。tRF-3017A通過(guò)與AGO蛋白形成RISC，進(jìn)而抑制NELL2的表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，加快胃癌的發(fā)展。

3.4 tsRNAs與結(jié)直腸癌 隨著對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)展的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，一些防治經(jīng)驗(yàn)表明，篩查和早期診斷的普及及營(yíng)養(yǎng)、生活方式和環(huán)境因素的改變，有助于結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率的下降。但結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率仍居高不下。因此，在加強(qiáng)治療和篩查的同時(shí)，探索新的預(yù)防措施和治療方法仍很重要[37]。研究表明tRF-3022b、tRF-3030b和tRF-5008b在結(jié)直腸癌組織和血清中的表達(dá)水平高于正常組織，且抑制tRF-3022b、tRF-3030b和tRF-5008b的表達(dá)能夠影響結(jié)直腸癌細(xì)胞周期，并誘導(dǎo)其凋亡[38]。翟晨等[39]研究者篩選出異常表達(dá)的tiRNA-1-33-Gly-GCC-1進(jìn)行研究，結(jié)果表明其能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，且與腫瘤直徑和分化程度密切相關(guān)，這表明tiRNA-1-33-Gly-GCC-1可能是一個(gè)新的促癌基因。

4 小結(jié)與展望

惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程主要為癌細(xì)胞遷移進(jìn)入淋巴管或血流，并定植于遠(yuǎn)端器官。在臨床工作中，患者的死亡原因多為惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，早發(fā)現(xiàn)、早治療可以延長(zhǎng)其生存時(shí)間，改善預(yù)后結(jié)局。但目前并沒(méi)有準(zhǔn)確的方法可以提前檢測(cè)到腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，阻止其發(fā)展。隨著高通量測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的研究表明tsRNAs是一類(lèi)具有重要生物學(xué)功能的新型非編碼小RNA。tsRNAs在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。但目前對(duì)tsRNAs在腫瘤發(fā)展過(guò)程中具體作用機(jī)制的研究仍較少，期待后續(xù)有更多的研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤發(fā)展過(guò)程中的生物學(xué)功能，為腫瘤的診斷和治療提供新方案。

參考文獻(xiàn)

SU Z， WILSON B， KUMAR P， et al. Noncanonical roles of tRNAs： tRNA fragments and beyond[J]. Annu Rev Genet， 2020， 54（1）： 47-69.

PAN T. Modifications and functional genomics of human transfer RNA[J]. Cell Res， 2018， 28（4）： 395-404.

ZHANG Y， ZHANG X， SHI J， et al. Dnmt2 mediates intergenerational transmission of paternally acquired metabolic disorders through sperm small non-coding RNAs[J]. Nat Cell Biol， 2018， 20（5）： 535-540.

ZHANG X D， COZEN A E， LIU Y， et al. Small RNA modifications： integral to function and disease[J]. Trends Mol Med， 2016， 22（12）： 1025-1034.

TAO E W， CHENG W Y， LI W L， et al. tiRNAs： A novel class of small noncoding RNAs that helps cells respond to stressors and plays roles in cancer progression[J]. J Cell Physiol， 2020， 235（2）： 683-690.

GUZZI N， BELLODI C. Novel insights into the emerging roles oftRNA-derived fragments in mammalian development[J]. RNA Biol， 2020， 17（8）： 1214-1222.

FRYE M， HARADA B T， BEHM M， et al. RNA modifications modulate gene expression during development[J]. Science， 2018， 361（6409）： 1346-1349.

ROSACE D， LóPEZ J， BLANCO S. Emerging roles of novel smallnon-coding regulatory RNAs in immunity and cancer[J]. RNA Biol， 2020， 17（8）： 1196-1213.

KUMAR P， KUSCU C， DUTTA A. Biogenesis and function of transfer RNA-related fragments （tRFs）[J]. Trends Biochem Sci， 2016， 41（8）： 679-689.

YU X， XIE Y， ZHANG S， et al. tRNA-derived fragments： Mechanisms underlying their regulation of gene expression and potential applications as therapeutic targets in cancers and virus infections[J]. Theranostics， 2021， 11（1）： 461-469.

KEAM S P， HUTVAGNER G. tRNA-derived fragments （tRFs）： Emerging new roles for an ancient RNA in the regulation of gene expression[J]. Life （Basel）， 2015， 5（4）： 1638-1651.

QIN C， XU P P， ZHANG X， et al. Pathological significance oftRNA-derived small RNAs in neurological disorders[J]. Neural Regen Res， 2020， 15（2）： 212-221.

KIM H K. Transfer RNA-derived small non-coding RNA： dual regulator of protein synthesis[J]. Mol Cells， 2019， 42（10）： 687-692.

ELKORDY A， MISHIMA E， NIIZUMA K， et al. Stress-induced tRNA cleavage and tiRNA generation in rat neuronal PC12 cells[J]. J Neurochem， 2018， 146（5）： 560-569.

OZATA D M， GAINETDINOV I， ZOCH A， et al. PIWI-interacting RNAs： small RNAs with big functions[J]. Nat Rev Genet， 2019， 20（2）： 89-108.

ZHANG X， HE X， LIU C， et al. IL-4 inhibits the biogenesis of an epigenetically suppressive PIWI-interacting RNA to upregulate CD1a molecules on monocytes/dendritic cells[J]. J Immunol， 2016， 196（4）： 1591-603.

SCHORN A J， GUTBROD M J， LEBLANC C， et al.LTR-retrotransposon control by tRNA-derived small RNAs[J]. Cell， 2017， 170（1）： 61-71.

HUANG B， YANG H， CHENG X， et al. tRF/miR-1280 suppresses stem cell-like cells and metastasis in colorectal cancer[J]. Cancer Res， 2017， 77（12）： 3194-3206.

GREEN J A， ANSARI M Y， BALL H C， et al. tRNA-derived fragments （tRFs） regulate post-transcriptional gene expression via

AGO-dependent mechanism in IL-1β stimulated chondrocytes[J]. Osteoarthritis Cartilage， 2020， 28（8）： 1102-1110.

KUSCU C， KUMAR P， KIRAN M， et al. tRNA fragments （tRFs） guide Ago to regulate gene expression post-transcriptionally in a Dicer-independent manner[J]. RNA， 2018， 24（8）： 1093-1105.

GOODARZI H， LIU X， NGUYEN H C， et al. EndogenoustRNA-Derived fragments suppress breast cancer progression via YBX1 displacement[J]. Cell， 2015， 161（4）： 790-802.

KRISHNA S， YIM D G， LAKSHMANAN V， et al. Dynamic expression of tRNA-derived small RNAs define cellular states[J]. EMBO Rep， 2019， 20（7）： e47789.

LYU K， CHOW E Y， MOU X， et al. RNA G-quadruplexes （rG4s）： genomics and biological functions[J]. Nucleic Acids Res， 2021， 49（10）： 5426-5450.

GEBETSBERGER J， WYSS L， MLECZKO A M， et al. AtRNA-derived fragment competes with mRNA for ribosome binding and regulates translation during stress[J]. RNA Biol， 2017， 14（10）： 1364-1373.

KIM H K， XU J， CHU K， et al. A tRNA-derived small RNA regulates ribosomal protein S28 protein levels after translation initiation in humans and mice[J]. Cell Rep， 2019， 29（12）： 3816-3824.

RUGGERO K， GUFFANTI A， CORRADIN A， et al. Small noncoding RNAs in cells transformed by human T-cell leukemia virus type 1： A role for a tRNA fragment as a primer for reverse transcriptase[J]. J Virol， 2014， 88（7）： 3612-3622.

YEUNG M L， BENNASSER Y， WATASHI K， et al. Pyrosequencing of small non-coding RNAs in HIV-1 infected cells： evidence for the processing of a viral-cellular double-stranded RNA hybrid[J]. Nucleic Acids Res， 2009， 37（19）： 6575-6586.

李小晴， 朱傳東， 陳芳芳. 轉(zhuǎn)運(yùn)RNA衍生的小RNA在乳腺癌中的作用及研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)刊， 2023， 58（4）： 374-378.

WANG X， YANG Y， TAN X， et al. Identification of tRNA-derived fragments expression profile in breast cancer tissues [J]. Curr Genomics， 2019， 20（3）： 199-213.

江盼， 嚴(yán)楓. 乳腺癌組織中tRF-31的表達(dá)及其對(duì)癌細(xì)胞增殖的影響[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)， 2020， 33（7）： 726-731.

MO D， HE F， ZHENG J， et al. tRNA-derived fragmenttRF-17-79MP9PP attenuates cell invasion and migration via THBS1/TGF-beta1/Smad3 axis in breast cancer[J]. Front Oncol， 2021， 11， 656078.

鄭榮壽， 張思維， 孫可欣， 等. 2016年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志， 2023， 45（3）： 212-220.

YANG W， GAO K， QIAN Y， et al. A novel tRNA-derived fragment AS-tDR-007333 promotes the malignancy of NSCLC via the HSPB1/MED29 and ELK4/MED29 axes[J]. J Hematol Oncol， 2022， 15（1）： 53.

翁志華， 王磊， 周俊. Leu（CAG）-tRNA碎片對(duì)肺腺癌的診斷、預(yù)后評(píng)估價(jià)值及其與臨床特征的關(guān)系[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志， 2022， 26（15）： 19-25.

CUI H， LI H， WU H， et al. A novel 3’tRNA-derived fragment tRF-Val promotes proliferation and inhibits apoptosis by targeting EEF1A1 in gastric cancer[J]. Cell Death Dis， 2022， 13（5）： 471.

TONG L， ZHANG W， QU B， et al. The tRNA-derived fragment-3017A promotes metastasis by inhibiting NELL2 in human gastric cancer[J]. Front Oncol， 2020， 10： 570916.

閆超， 陜飛， 李子禹. 2020年中國(guó)與全球結(jié)直腸癌流行概況分析[J]. 中華腫瘤雜志， 2023， 45（3）： 221-229.

LU S， WEI X， TAO L， et al. A novel tRNA-derived fragment tRF-3022b modulates cell apoptosis and M2 macrophage polarization via binding to cytokines in colorectal cancer[J]. J Hematol Oncol， 2022， 15（1）： 176.

翟晨， 王會(huì)月， 嚴(yán)雪冰， 等. 結(jié)直腸腺癌組織中tiRNA-1-33-Gly-GCC-1的表達(dá)及臨床意義[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2024， 32（6）： 1075-1083.

基金項(xiàng)目：常州市衛(wèi)健委科技項(xiàng)目（編號(hào)：QN202226）

作者簡(jiǎn)介：王競(jìng)翊，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：乳腺疾病的診治。

通信作者：許凌云，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：乳腺疾病的診治。E-mail：xulingyun1490@163.com