手術(shù)治療新輔助免疫治療聯(lián)合化療后Ⅲ?A期非小細(xì)胞肺癌的可行性及早期療效分析

【摘要】目的 觀察新輔助免疫治療聯(lián)合化療后手術(shù)治療對(duì)Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效及不良反應(yīng)的影響，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取2020年4月至2022年6月南通市腫瘤醫(yī)院（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）收治的102例Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（51例，常規(guī)化療+手術(shù)治療）和研究組（51例，新輔助免疫療法+常規(guī)化療+手術(shù)治療），28 d為1個(gè)周期，兩組患者均化療2個(gè)周期并進(jìn)行肺癌根治術(shù)治療。手術(shù)治療后兩組患者均隨訪6個(gè)月。觀察對(duì)比化療2個(gè)周期后兩組患者臨床療效和化療期間不良反應(yīng)，治療前和手術(shù)治療后2 d T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)，以及手術(shù)治療后6個(gè)月生存率和病死率。結(jié)果 研究組患者化療2個(gè)周期后客觀緩解率高于對(duì)照組；與治療前比，術(shù)后2 d兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究組均高于對(duì)照組，CD8+百分比均升高，但研究組低于對(duì)照組（均P<0.05）；研究組患者化療2個(gè)周期后疾病控制率和手術(shù)治療后6個(gè)月生存率均高于對(duì)照組，化療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率和手術(shù)治療后6個(gè)月病死率均低于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者采用新輔助免疫治療聯(lián)合化療后手術(shù)治療可以提高臨床療效，減輕對(duì)機(jī)體造成的免疫損傷，且安全性高，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。

【關(guān)鍵詞】新輔助療法 ; 免疫療法 ; 信迪利單抗 ; 化療 ; 手術(shù) ; 非小細(xì)胞肺癌

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.17.0078.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.025

非小細(xì)胞肺癌在臨床中是起源于支氣管黏膜、肺泡上皮及支氣管腺體的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多、治療難度大等特點(diǎn)?；疾〕跗冢颊叽蠖酂o(wú)明顯表現(xiàn)，在疾病進(jìn)展下可逐步出現(xiàn)咳嗽、咯血、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、聲嘶、呼吸困難、喘鳴等癥狀，缺乏及時(shí)有效治療的情況下腫瘤組織可不斷增殖，隨著血液發(fā)生轉(zhuǎn)移可進(jìn)一步危害患者健康。化學(xué)療法及手術(shù)治療是臨床針對(duì)癌癥疾病提供的主要治療措施，手術(shù)方面能夠針對(duì)病灶進(jìn)行切除來(lái)控制疾病進(jìn)展，化療則針對(duì)腫瘤組織進(jìn)行滅殺，從而達(dá)到治療效果，但治療中化療在針對(duì)腫瘤進(jìn)行滅殺的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常組織造成損傷，導(dǎo)致患者自身免疫能力及抵抗能力下降，同時(shí)也容易出現(xiàn)耐藥性、骨髓抑制等不良反應(yīng)，影響其預(yù)后健康[1-2]。新輔助免疫聯(lián)合化療治療Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌中可縮小部分原發(fā)病灶體積，緩解各種并發(fā)癥，為后續(xù)手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，信迪利單抗是常用的免疫治療藥物，具有親和力好、持久穩(wěn)定及靶點(diǎn)占位率高等優(yōu)勢(shì)[3]。鑒于此，本研究選取102例Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行前瞻性研究，旨在研究觀察新輔助免疫聯(lián)合化療后手術(shù)治療對(duì)Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效和不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年4月至2022年6月南通市腫瘤醫(yī)院（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）收治的102例Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（51例）和研究組（51例）。對(duì)照組患者中男性39例，女性12例；年齡49～70歲，平均（60.20±4.30）歲；研究組患者中男性40例，女性11例；年齡49～69歲，平均（60.18±4.34）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》中Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；⑵經(jīng)臨床影像學(xué)及病理學(xué)綜合診斷確診；⑶經(jīng)縱隔鏡或超聲內(nèi)鏡下經(jīng)支氣管針吸病理活檢確診；⑷經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；⑸第一次接受放療及化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并腫瘤擴(kuò)散；⑵預(yù)計(jì)生存期短于2個(gè)月；⑶拒絕配合治療工作開(kāi)展。本研究經(jīng)南通市腫瘤醫(yī)院（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 術(shù)前給予對(duì)照組患者化療方案治療，給予鱗癌患者卡鉑+吉西他濱治療，第1天給予患者注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格：0.1 g/支）靜脈注射，將0.1 g卡鉑與20～50 mL 5%葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋，濃度控制在0.5～5.0 mg/mL；第1、8、15天分別給予患者注射用鹽酸吉西他濱[浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093418，規(guī)格：1.0 g（按C9H11F2N3O4計(jì)）/支]，1.0 g鹽酸吉西他濱注入5 mL 0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行稀釋，濃度≤40 mg/mL，1 000 mg/m2靜脈滴注30 min。給予非鱗癌患者順鉑+培美曲塞治療，第1天給予患者注射用培美曲塞二鈉[揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143380，規(guī)格：500 mg（以培美曲塞計(jì)）/支]靜脈滴注，將200 mg注射用培美曲塞二鈉與8 mL 0.9%氯化鈉注射液混合均勻，濃度為25 mg/mL，推薦劑量為500 mg/m2，滴注時(shí)間超過(guò)10 min。在培美曲塞二鈉滴注結(jié)束后30 min，對(duì)患者采用注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356，規(guī)格：30 mg/支）靜脈滴注，將30 mg 注射用順鉑與300～500 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，推薦劑量為75 mg/m2，滴注時(shí)間超過(guò)2 h。

在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予研究組患者新輔助免疫治療方案治療，第1天給予信迪利單抗[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]靜脈滴注，將200 mg信迪利單抗與0.9%氯化鈉溶液混合均勻，濃度控制在1.5～5.0 mg/mL，滴注時(shí)間控制在30～60 min。28 d為1個(gè)周期，兩組患者均化療2個(gè)周期。

在化療2個(gè)周期后對(duì)所有患者進(jìn)行CT檢查，結(jié)合患者實(shí)際情況均進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)前對(duì)患者開(kāi)展綜合檢查及評(píng)估工作，了解患者生命體征情況，對(duì)于出現(xiàn)的異常情況優(yōu)先進(jìn)行處理，使患者生命體征處于穩(wěn)定狀態(tài)下接受肺癌根治術(shù)治療[5]。術(shù)中加強(qiáng)對(duì)患者生命體征的檢測(cè)工作，記錄變化情況，如存在異常變化及時(shí)聯(lián)系醫(yī)師進(jìn)行治療。手術(shù)治療后兩組患者均隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效?；?個(gè)周期后根據(jù)患者病情控制情況分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展。完全緩解：穿刺活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞；部分緩解：病理檢查發(fā)現(xiàn)活性腫瘤細(xì)胞占比小于10%；穩(wěn)定：病理檢查結(jié)果提示腫瘤細(xì)胞未增加或出現(xiàn)擴(kuò)散表現(xiàn)；進(jìn)展：病理檢查結(jié)果提示腫瘤細(xì)胞增加或出現(xiàn)擴(kuò)散表現(xiàn)[4]?？陀^緩解率=[（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。疾病控制率=[（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)。記錄治療前和手術(shù)治療后2 d月使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑶不良反應(yīng)。記錄兩組化療期間患者骨髓抑制、皮疹、貧血嘔吐、肺炎、心肌酶異常、肝功異常、脫發(fā)、蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。⑷預(yù)后情況。記錄兩組患者手術(shù)治療后6個(gè)月的生存率，生存率=（生存例數(shù)/總例數(shù)）×100%，病死率=（病死例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者化療2個(gè)周期后客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者化療2個(gè)周期后疾病控制率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 與治療前比較，術(shù)后2 d兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究組均高于對(duì)照組，兩組CD8+百分比均升高，但研究組CD8+百分比低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 研究組患者化療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較 對(duì)照組患者手術(shù)治療后6個(gè)月生存44例（86.27%），死亡7例（13.73%）；研究組患者手術(shù)治療后6個(gè)月生存為50例（98.04%），死亡1例（1.96%）。研究組患者手術(shù)治療后6個(gè)月生存率高于對(duì)照組，病死率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.391，P>0.05）。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌屬于肺癌的一種常見(jiàn)類型，是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率約占所有肺癌患者的80%，由于疾病早期無(wú)明顯病癥，一經(jīng)確診大多已經(jīng)發(fā)展為中后期，增加治療難度，對(duì)其健康也造成嚴(yán)重威脅[6]。肺癌屬于嚴(yán)重疾病，一經(jīng)確診需要盡快介入治療，改善病情并控制疾病進(jìn)展，從而挽救患者生命?；煼桨干婕八幬锇ㄣK、順鉑、吉西他濱、培美曲塞，其中卡鉑作為臨床第二代鉑類抗腫瘤藥物，在臨床中多應(yīng)用于腫瘤疾病的治療，對(duì)于多種腫瘤疾病均有一定治療效果，該藥物能夠直接作用于DNA，對(duì)于分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制和滅殺，從而達(dá)到治療疾病的目的[7-8]?？ㄣK能改變患者機(jī)體腎功能，具體應(yīng)用中需要合理搭配其他藥物，避免藥理毒性損傷患者自身抵抗能力及免疫能力，減少疾病對(duì)患者造成的二次損傷。順鉑是細(xì)胞周期的非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞復(fù)制，并損傷其細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)[9]。吉西他濱是臨床一種胞嘧啶核苷衍生物，能控制細(xì)胞DNA的有絲分裂，滅殺部分快速增長(zhǎng)及繁殖的腫瘤細(xì)胞，但會(huì)對(duì)機(jī)體血小板造成一定影響[10]。培美曲塞是臨床一種結(jié)構(gòu)上含有吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，能破壞常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而達(dá)到抑制及控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果[11]。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的提升，臨床對(duì)于ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的治療方案進(jìn)行了完善，提出新輔助免疫治療法，術(shù)前使用新輔助免疫治療法可縮小腫瘤體積，使腫瘤可以被完整切除，并可殺傷微轉(zhuǎn)移病灶和循環(huán)腫瘤細(xì)胞，降低或推遲術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)間[12]。信迪利單抗是目前常用的程序性死亡受體-1抑制劑，高親和力及獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)促使其能夠長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效，能避免體液免疫反應(yīng)對(duì)治療效果的中和作用，促使療效得到提高[13]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者化療2個(gè)周期后客觀緩解率高于對(duì)照組；與治療前比，術(shù)后2 d兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究組均高于對(duì)照組，兩組CD8+百分比均升高，但研究組CD8+百分比低于對(duì)照組，這提示新輔助免疫聯(lián)合化療后手術(shù)治療ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者可以提高臨床療效，保護(hù)患者免疫功能。其原因分析為，信迪利單抗能夠與T細(xì)胞表面的程序性死亡受體-1受體靶向結(jié)合，阻斷程序性死亡受體-1與腫瘤微環(huán)境的配體結(jié)合，使免疫反應(yīng)中斷，從而促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)腫瘤免疫檢測(cè)機(jī)制的重建，避免腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊，同時(shí)可改善患者自身免疫能力。本研究結(jié)果顯示，研究組患者手術(shù)治療后6個(gè)月生存率高于對(duì)照組，化療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率和手術(shù)治療后6個(gè)月病死率均低于對(duì)照組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示新輔助免疫聯(lián)合化療后手術(shù)治療Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者安全性高，且能為患者生命提供保障。其原因分析為，信迪利單抗能激活機(jī)體自身的T細(xì)胞功能，提高機(jī)體消滅腫瘤細(xì)胞的能力，機(jī)體清除腫瘤細(xì)胞的能力增強(qiáng)，內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞功能得以恢復(fù)，能夠在一定程度上減少藥物治療對(duì)患者造成的負(fù)面影響，且預(yù)后效果良好。

綜上，Ⅲ A期非小細(xì)胞肺癌患者采用新輔助免疫聯(lián)合化療后手術(shù)治療可以提高臨床療效，保護(hù)患者免疫功能，且安全性高，為患者生命提供保障，值得臨床推廣應(yīng)用。

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作者簡(jiǎn)介：陳賽華，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：胸外科。

通信作者：樊懌輝，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：胸外科。E-mail：fanzh1977@163.com