貝伐珠單抗對(duì)行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療方案的晚期結(jié)直腸癌患者療效與安全性的影響

【摘要】目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱（CAPEOX化療方案）治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效，分析對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物與安全性的影響。方法 選取泰州市第四人民醫(yī)院2021年1月至2023年12月收治的42例晚期結(jié)直腸癌患者，分組方法選用隨機(jī)數(shù)字法，將患者分為兩組。其中對(duì)照組（21例）患者僅接受CAPEOX化療方案治療，觀察組（21例）患者在CAPEOX化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療，21 d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。對(duì)比兩組患者治療后臨床療效，治療前后血清腫瘤標(biāo)志物及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后觀察組患者客觀緩解率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原CA199（CA199）、糖類抗原72-4（CA72-4）、糖類抗原50（CA50）水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組（均P<0.05）；治療期間兩組患者消化道反應(yīng)、皮疹、神經(jīng)毒性、高血壓及蛋白尿總發(fā)生率比較，組間疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 晚期結(jié)直腸癌患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合CAPEOX化療方案治療，可提高疾病緩解率，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，且不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌 ; 貝伐珠單抗 ; 奧沙利鉑 ; 卡培他濱 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 不良反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R735.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.17.0053.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.017

結(jié)直腸癌為臨床常見消化道惡性腫瘤，以結(jié)腸和直腸為受累區(qū)域，若未通過早期篩查及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情并采取干預(yù)措施，易導(dǎo)致疾病進(jìn)展。臨床中多數(shù)患者通過健康體檢確診時(shí)候往往已經(jīng)處于晚期，嚴(yán)重威脅患者生命健康，該階段患者群體并無有效根治方式，通常采取化療治療。奧沙利鉑+卡培他濱（CAPEOX）為治療結(jié)直腸癌患者的一線治療方案，其中奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗癌藥物，其抗癌活性較高；卡培他濱可阻滯細(xì)胞有絲分裂，兩者聯(lián)合抗腫瘤效果顯著，但長(zhǎng)期應(yīng)用部分患者易發(fā)生耐藥情況，整體化療效果欠佳[1]。貝伐珠單抗為單克隆抗體之一，可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子控制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)或侵襲其他組織器官，在轉(zhuǎn)移類癌癥治療領(lǐng)域中發(fā)揮著重要效果；同時(shí)，貝伐珠單抗還可提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，與其他藥物協(xié)同發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接慍APEOX化療方案與貝伐珠單抗聯(lián)合方案治療對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取泰州市第四人民醫(yī)院2021年1月至2023年12月收治的42例晚期結(jié)直腸癌患者，選用隨機(jī)數(shù)字表法分組。對(duì)照組21例患者中男性12例，女性9例；年齡50～65歲，平均（58.93±4.27）歲；BMI 19～23 kg/m2，平均（21.05±1.86） kg/m2。觀察組21例患者中男性10例，女性11例；年齡50～65歲，平均（59.11±4.62）歲；BMI 19～23 kg/m2，平均（20.98±1.97） kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》 [3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵病理活檢確診；⑶認(rèn)知功能正常；⑷臨床分期[4]為Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴肝、腎等重要臟器衰竭；⑵血液系統(tǒng)功能不全；⑶全身性急性炎癥性疾病；⑷預(yù)計(jì)生存期<90 d。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求，患者簽署知情同意書。

jj1sBJ9BQgF/NHvM/9Jx70ZRxf/dycM51WxYECFx0oU=1.2 治療方法 對(duì)照組僅接受CAPEOX化療方案治療：第1天靜脈滴注注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg），將130 mg/m2同5%濃度葡萄糖溶液250 mL配合并靜脈滴注時(shí)間>2 h；第1～14天服用卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格：0.5 g/片），1 g/m2餐后30 min內(nèi)口服，2次/d。21 d為1個(gè)化療周期，共治療4個(gè)化療周期。

觀察組在CAPEOX化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗，貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg∶4 mL），按7.5 mg/kg體質(zhì)量的劑量同100 mL 0.9% 氯化鈉注射液混合并靜脈輸注，輸注時(shí)間1 h，第1天給藥，每3周給藥1次。21 d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）指南1.1版》 [5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，其中完全緩解：病灶完全消失，且維持至少4周；部分緩解：病灶最長(zhǎng)徑之和縮小≥30%，無新病灶，維持至少4周；疾病穩(wěn)定：病灶最長(zhǎng)徑之和縮小<30%或增大不足20%；疾病進(jìn)展：病灶最長(zhǎng)徑之和增大>20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率，客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。⑵血清腫瘤標(biāo)志物。分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min處理，取上層血清，血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原CA199（CA199）、糖類抗原72-4（CA72-4）、糖類抗原50（CA50）水平采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。⑶不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察兩組患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)、皮疹、神經(jīng)毒性、高血壓及蛋白尿的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組患者客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而組間疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均降低，與對(duì)照組比，觀察組降低幅度均更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

3 討論

根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率為所有類型癌癥的第3位，且發(fā)病率近些年呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)[6]。早期結(jié)腸癌由于癥狀無特異性，表現(xiàn)隱匿而導(dǎo)致確診時(shí)患者病情通常處于晚期階段。針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的臨床治療，通常采用化療，CAPEOX是全球范圍內(nèi)針對(duì)結(jié)直腸癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該方案中化療藥物包括奧沙利鉑與卡培他濱，奧沙利鉑以脫氧核糖核酸（DNA）為靶點(diǎn)，通過與DNA結(jié)合形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)使其損傷，從而抑制癌細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)錄；卡培他濱是氟尿嘧啶的口服劑型，該藥物最顯著特征在于不會(huì)受到首過效應(yīng)影響，經(jīng)過腸黏膜進(jìn)入肝臟后作用于腫瘤組織，這一過程能夠有效提高藥物分子在癌組織內(nèi)濃度，發(fā)揮顯著療效[7]。但長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，此化療方案對(duì)部分患者腫瘤細(xì)胞增殖控制率欠佳，因此，仍需尋求更為有效的聯(lián)合治療方案。

貝伐珠單抗最早由美國(guó)在2004年批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者群體中治療，且同其他化療藥物聯(lián)合使用時(shí)能夠發(fā)揮協(xié)同效果[8]。研究報(bào)道，貝伐珠單抗可促進(jìn)免疫治療藥物在病灶聚集，有效拮抗腫瘤細(xì)胞增殖，降低腫瘤標(biāo)志物水平；此外，貝伐珠單抗屬于分子靶向抗癌藥物，可充分結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行抑制，避免腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，也可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平[9]。血清腫瘤標(biāo)志物為惡性腫瘤發(fā)生/增殖過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，其表達(dá)水平往往與腫瘤進(jìn)展存在相關(guān)性，其中CEA屬腫瘤相關(guān)抗原，可作為結(jié)直腸癌疾病初始評(píng)估指標(biāo)與腫瘤復(fù)發(fā)檢測(cè)指標(biāo)；CA19-9是黏蛋白型糖類蛋白，主要用于檢測(cè)胰腺癌及消化道癌腫瘤的相關(guān)抗原；CA72-4、CA50是晚期結(jié)直腸癌中較為常見的腫瘤標(biāo)志物，其水平變化與腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移有關(guān)，當(dāng)晚期結(jié)直腸癌患者組織發(fā)生癌變時(shí)，其會(huì)釋放入血液中，使CA72-4、CA50呈高表達(dá)[10-11]。本研究中，觀察組腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，這提示貝伐珠單抗輔助治療晚期結(jié)直腸癌，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高客觀緩解率。

CAPEOX化療最常見的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉等）、骨髓抑制（如白細(xì)胞減少、貧血等）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等[12]。貝伐珠單抗不良反應(yīng)類型主要為高血壓、蛋白尿，發(fā)生高血壓主要原因在于貝伐珠單抗阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響血管擴(kuò)張劑、毛細(xì)血管床密度，增加鈉潴留細(xì)胞外液的同時(shí)，減少一氧化氮生成，從而導(dǎo)致血壓升高；發(fā)生尿蛋白原因主要體現(xiàn)在貝伐珠單抗抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性的同時(shí)會(huì)破壞腎小球過濾屏障，引發(fā)蛋白尿[13-14]。本研究結(jié)果顯示，各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示接受貝伐珠單抗聯(lián)合治療，并未顯著提高晚期結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好。原因在于，貝伐珠單抗可通過改善腫瘤血管正?；?、降低組織間隙壓、增加到達(dá)腫瘤細(xì)胞的化療藥物濃度，規(guī)避潛在風(fēng)險(xiǎn)隱患出現(xiàn)[15]；同時(shí)，這一現(xiàn)象也與本研究樣本量限制相關(guān)。

綜上，貝伐珠單抗聯(lián)合CAPEOX化療方案治療，可提高晚期結(jié)直腸癌患者疾病緩解率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好。但本研究存在一定局限性，樣本量較少，未來可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究，優(yōu)化治療方案，為結(jié)直腸癌的治療提供更全面參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

李娟. 貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱奧沙利鉑對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者臨床療效及免疫功能的影響[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇， 2023， 27（35）： 45-47， 53.

尹敏， 陳晶晶， 于德洪. 貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌對(duì)患者生活質(zhì)量及不良反應(yīng)的影響[J]. 系統(tǒng)醫(yī)學(xué)， 2023， 8（4）： 168-171.

中華人民共和國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì). 中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）[J/CD]. 腫瘤綜合治療電子雜志， 2018， 4（2）： 29-37.

田蓉蓉， 薄云峰， 張毅勛，等. 18F-FDGPET/CT顯像與結(jié)直腸癌治療前分期的相關(guān)性研究[J]. 國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 42（1）： 9-14.

蔣瓊慧， 路澤軍， 楊平. 腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-iRECIST解讀[J]. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志， 2020， 9（1）： 57-60.

米迷， 翁姍姍， 陸德珉， 等.2021年晚期結(jié)直腸癌治療研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用腫瘤雜志， 2022， 37（1）： 23-28.

劉梅， 李仲然， 武翔. 貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的近遠(yuǎn)期療效及腫瘤標(biāo)志物和免疫功能的影響[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志， 2023， 51（9）： 1063-1067.

樊葉， 李超， 汪志兵. 基于VEGF/VEGFR信號(hào)通路探討貝伐珠單抗對(duì)腸癌SW480細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制[J]. 川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2023， 38（12）： 1598-1602.

陳萍. 貝伐珠單抗、奧沙利鉑聯(lián)合信迪利單抗治療結(jié)直腸癌臨床效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物、免疫功能的影響[J]. 交通醫(yī)學(xué)， 2024， 38（1）： 40-42， 45.

王毅， 趙紅梅， 郭鵬偉， 等. CEA、CA125、CA199評(píng)估貝伐單抗靶向治療聯(lián)合XELOX輔助化療方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌的效果[J]. 河北醫(yī)藥， 2024， 46（8）： 1207-1209， 1213.

吳翔， 岳春迪， 李春蕓. PD-1單抗后線輔助治療晚期結(jié)直腸癌患者對(duì)胃腸功能、腫瘤標(biāo)志物的影響[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2024， 23（9）： 941-945.

陳少波， 吳旭桃， 邱雯慧， 等. 結(jié)直腸癌患者卡培他濱化療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建[J]. 中國(guó)藥師， 2024， 27（6）： 992-998.

丁年羊， 李莉， 方攀奇， 等. 我院貝伐珠單抗生物類似藥與原研藥相關(guān)不良反應(yīng)回顧性分析[J]. 中國(guó)藥房， 2024， 35（4）： 472-475.

盧元麗， 張志國(guó)， 張穎， 等. 貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療老年晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 2021， 31（9）： 806-808， 812.

張文兵， 劉潔， 何文霞， 等. 貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的有效性及安全性[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究， 2024， 22（9）： 10-14.

作者簡(jiǎn)介：樊辰，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科。