多聚二磷酸腺苷?-?核糖聚合酶抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療的臨床效果

【摘要】目的 探討多聚二磷酸腺苷 - 核糖聚合酶（PARP）抑制劑應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效，以及對(duì)其血清腫瘤標(biāo)志物與免疫功能指標(biāo)水平的影響。方法 選取2022年5月至2023年5月化州市人民醫(yī)院收治的120例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組（40例，采用卡鉑與紫杉醇化療）、B組（40例，采用卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療）、C組（40例，采用卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合奧拉帕利維持治療）。以21 d為1個(gè)治療周期，3組患者均持續(xù)治療6個(gè)周期，其中C組患者化療結(jié)束后采用奧拉帕利維持治療至疾病進(jìn)展，A、B組患者僅服用減輕化療不良反應(yīng)的藥物。3組患者化療結(jié)束后均隨訪3個(gè)月。比較3組患者治療后1個(gè)月的臨床療效，治療前、治療后3個(gè)月的血清腫瘤標(biāo)志物與免疫功能指標(biāo)水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后1個(gè)月，3組患者組間疾病控制率比較及組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；與治療前比，治療后3個(gè)月3組患者血清人附睪蛋白4（HE4）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）及糖類抗原125（CA125）水平均降低，與A組比，B、C組患者均降低，與B組比，C組患者均降低；與治療前比，治療后3個(gè)月3組患者CD4+百分比、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）水平及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低；與A組比，B、C組患者CD4+百分比、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低；與B組比，C組患者CD4+百分比、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比降低（均P<0.05）；治療期間，3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較及組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)用卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合奧拉帕利維持治療可提高治療效果，有效降低其血清腫瘤標(biāo)志物水平，并改善免疫功能，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性卵巢癌 ; 鉑敏感 ; 奧拉帕利 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 免疫功能

【中圖分類號(hào)】R737.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.17.0050.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.016

卵巢癌是女性三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其早期癥狀缺乏特異性，導(dǎo)致70%以上的患者在確診時(shí)已進(jìn)入晚期階段，其5年存活率低于50% [1]?？ㄣK與紫杉醇是卵巢癌患者常用的化療藥物，能夠干擾腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲。但多數(shù)卵巢癌患者易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期應(yīng)用鉑類藥物治療會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果。貝伐珠單抗與卡鉑、紫杉醇聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效顯著，能夠改善患者預(yù)后，但仍無(wú)法解決患者鉑耐藥的問(wèn)題[2]。因此，治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，采用鉑類藥物聯(lián)合維持治療是有效降低復(fù)發(fā)率或延緩復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[3]。奧拉帕利能夠抑制多聚二磷酸腺苷 - 核糖聚合酶（PARP）的堿基切除修復(fù)（BER）功能，阻斷DNA損傷修復(fù)過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，促使其凋亡。有研究表明，奧拉帕利與鉑類化療藥物聯(lián)合治療具有較好的治療效果，可以延長(zhǎng)患者的生存期，同時(shí)降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[4]?；诖?，本研究旨在探討奧拉帕利在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療中的有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年5月至2023年5月化州市人民醫(yī)院收治的120例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（40例）、B組（40例）、C組（40例）。其中A組患者年齡33～75歲，平均（58.36±7.15）歲；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期[5]：Ⅲ期17例，Ⅳ期23例。B組患者年齡34～77歲，平均（60.21±6.31）歲；FIGO分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期25例。C組患者年齡35～75歲，平均（59.47±7.48）歲；FIGO分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期26例。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《卵巢癌診療規(guī)范（2018年版）》 [6]中鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)影像學(xué)檢查確診為腫瘤復(fù)發(fā)；⑶患者停止化療后12個(gè)月以上復(fù)發(fā)，且預(yù)期生存時(shí)間大于6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有其他臟器異?；驉盒阅[瘤；⑵伴有慢性疾?。虎前橛芯裾系K。本研究經(jīng)化州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 A組患者行卡鉑與紫杉醇化療，每周期第1天靜脈滴注紫杉醇注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001，規(guī)格：5 mL∶30 mg/支）100 mg/m2+卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 mL∶50 mg/支）75 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

B組患者行卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，在A組患者治療的基礎(chǔ)上，每周期第1天靜脈滴注貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg∶4 mL/支），劑量為7.5～15.0 mg/kg體質(zhì)量。C組患者行卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合奧拉帕利維持治療，卡鉑與紫杉醇化療方法同A組，化療6個(gè)周期結(jié)束后患者開(kāi)始服用奧拉帕利片（AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)H20180048，規(guī)格：100 mg/片）維持治療，300 mg/次，2次/d，服用至疾病進(jìn)展，A、B組患者化療6個(gè)周期結(jié)束后僅服用減輕化療不良反應(yīng)的藥物。3組患者化療結(jié)束后均定期隨訪3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療后1個(gè)月通過(guò)CT和MRI檢測(cè)患者的盆腔情況：病灶完全消失且維持4周判定為完全緩解；病灶最長(zhǎng)徑總和減小≥30%且維持4周判定為部分緩解；病灶最長(zhǎng)徑總和增加<20%，未出現(xiàn)新病灶判定為疾病穩(wěn)定；病灶最長(zhǎng)徑總和增加≥20%或發(fā)現(xiàn)新病灶判定為疾病進(jìn)展[7]。疾病控制率=[（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前和治療后3個(gè)月，采集患者空腹靜脈血5 mL，靜置后以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清人附睪蛋白4（HE4）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）及糖類抗原125（CA125）水平。⑶免疫功能指標(biāo)水平。分別于治療前和治療后3個(gè)月，采集血液方法同⑵，采用流式細(xì)胞儀[貝克曼庫(kù)爾特（愛(ài)爾蘭）股份有限公司，型號(hào)：CytoFLEX SRT]檢測(cè)患者CD4+、CD8+百分比及自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄治療期間患者消化道反應(yīng)、血紅蛋白下降、疲勞及食欲減退等發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用χ2趨勢(shì)檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較 治療后1個(gè)月，3組患者組間疾病控制率比較及組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 3組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療后3個(gè)月3組患者血清HE4、CA125及SDF-1水平均降低；與A組比，B、C組患者均降低；與B組比，C組患者均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 3組患者免疫功能指標(biāo)水平比較 與治療前比，治療后3個(gè)月3組患者CD4+百分比、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低；與A組比，B、C組患者CD4+、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低；與B組比，C組患者CD4+、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)XcqYC+APn7/wT9ug1df/OA==生情況比較 治療期間，3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較及組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類藥物能夠提高復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床治療效果，但不能完全避免鉑類耐藥性的發(fā)生，且對(duì)改善患者的總生存期無(wú)顯著作用。奧拉帕利與鉑類藥物具有協(xié)同作用，能夠增加鉑類藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果，降低耐藥性，也可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[8]。

本研究中，治療后1個(gè)月，C組患者組間疾病控制率高于B、A組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者采用卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合奧拉帕利維持治療可在一定程度上提高療效。分析原因，奧拉帕利對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效顯著，尤其是無(wú)進(jìn)展生存期患者，可延長(zhǎng)其生存期，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。

本研究中，與A、B組比，C組患者血清HE4、SDF-1及CA125水平均降低，CD4+百分比、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比降低，這提示鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)用卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合奧拉帕利維持治療能夠降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高免疫功能。分析其原因?yàn)?，奧拉帕利可抑制PARP酶活性，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的DNA損傷，導(dǎo)致其基因組不穩(wěn)定，抑制細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)其凋亡[10]。因此，奧拉帕利維持治療可有效抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，并有助于機(jī)體免疫功能的修復(fù)。本研究中，治療期間，3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率及組間兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合奧拉帕利維持治療不會(huì)顯著增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因?yàn)?，奧拉帕利引起的不良反應(yīng)通常與劑量相關(guān)，可以通過(guò)減小劑量或暫停治療來(lái)降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)用卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合奧拉帕利維持治療能夠提高臨床效果，有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，并改善其免疫功能，且安全性良好。但本研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪考察患者的遠(yuǎn)期生存狀況，后續(xù)研究應(yīng)增加相應(yīng)考察指標(biāo)。

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作者簡(jiǎn)介：鐘明霞，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科。