貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床效果及安全性分析

【摘要】目的 探討采用貝利尤單抗治療對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床療效、免疫指標(biāo)的影響，為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供參考。方法 回顧性分析2020年8月至2023年8月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的89例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為A組（44例，糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑治療）和B組（45例，糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑+貝利尤單抗治療），兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后的免疫指標(biāo)、臨床指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與A組比，治療后B組患者療效更高；與治療前比，治療后兩組患者血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均升高，且B組均高于A組；與治療前比，治療后兩組患者血清免疫球蛋白G（IgG）水平均降低，且B組低于A組；與治療前比，治療后兩組患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分、血清抗雙鏈DNA抗體（Ds-DNA）定量水平、潑尼松用量水平均降低，且B組均低于A組（均P<0.05）；治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者聯(lián)合貝利尤單抗治療的效果顯著，可有效調(diào)節(jié)免疫功能，控制疾病活動(dòng)度，減少激素用量，安全性高。

【關(guān)鍵詞】貝利尤單抗 ; 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ; 免疫功能 ; 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)

【中圖分類號(hào)】R593.24+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.17.0044.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.014

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一類復(fù)雜的慢性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要包括盤狀紅斑、出血、潰瘍等癥狀，其主要病理改變是血管異常和炎癥反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)、皮膚、腎臟等多器官或系統(tǒng)病變，且病程遷延，會(huì)對(duì)患者身心健康和日常生活造成困擾。當(dāng)前階段，臨床上多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，常用的藥物有醋酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片、嗎替麥考酚酯膠囊等，通過抑制過度免疫、炎性介質(zhì)的合成、釋放，起到調(diào)節(jié)免疫、抗炎等作用，進(jìn)而控制疾病進(jìn)展，但長(zhǎng)期使用易損傷患者肝、腎功能，部分患者易出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象，增加感染、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。貝利尤單抗是靶向識(shí)別B細(xì)胞活化因子的特異性抑制劑，通過高親和力結(jié)合可溶性B淋巴細(xì)胞刺激因子，抑制其生物活性，減少體內(nèi)異?；罨腂細(xì)胞數(shù)量，穩(wěn)定系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的病情，緩解癥狀[2-3]。鑒于此，本研究回顧性分析2020年8月至2023年8月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的89例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床資料，旨在分析采用貝利尤單抗治療對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床效果、免疫指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年8月至2023年8月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的89例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為A組（44例）和B組（45例）。A組患者中男性6例，女性38例；年齡22～58歲，平均（28.52±3.46）歲；病程1～6年，平均（3.24±0.23）年；BMI 17～23 kg/m2，平均（20.21±1.32） kg/m2。B組患者中男性5例，女性40例；年齡22～56歲，平均（28.46±3.45）歲；病程1～5年，平均（3.21±0.24）年；BMI 18～24 kg/m2，平均（20.23±1.30） kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南》 [4]中關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵抗核抗體（ANA）陽性和/或抗雙鏈DNA抗體（Ds-DNA）陽性；⑶首次確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往重要器官移植、造血干細(xì)胞/細(xì)胞/骨髓移植；⑵合并其他類型免疫疾病。本研究經(jīng)北京大學(xué)首鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予A組患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，口服0.5～1.0 mg/kg體質(zhì)量醋酸潑尼松片（重慶天致藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50020521，規(guī)格：5 mg/片）治療，1次/d；口服硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g/片）治療，0.2 g/次，2次/d；口服嗎替麥考酚酯膠囊治療（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080003，規(guī)格：0.25 g/粒），0.75 g/次，2次/d。在A組的基礎(chǔ)上，給予B組患者貝利尤單抗治療，靜脈滴注10 mg/kg體質(zhì)量注射用貝利尤單抗[GlaxoSmithKline （Ireland） Limited，注冊(cè)證號(hào)S20190033，規(guī)格：400 mg/瓶]治療，前6周，每2周給藥1次，此后每4周給藥1次。兩組均治療6個(gè)月。治療過程中結(jié)合患者具體病情酌情調(diào)整藥物用量，定期檢測(cè)相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療后根據(jù)《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南》 [4]判定患者臨床療效。顯效：盤狀紅斑、出血、潰瘍等臨床癥狀完全消失，免疫球蛋白、補(bǔ)體等檢測(cè)指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：盤狀紅斑、出血、潰瘍等臨床癥狀緩解，免疫球蛋白、補(bǔ)體等指標(biāo)改善至少1/3；無效：盤狀紅斑、出血、潰瘍等臨床癥狀、免疫球蛋白、補(bǔ)體等指標(biāo)沒有變化或加重?？傆行?顯效率+有效率。⑵免疫指標(biāo)。分別于治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min后取上層血清，使用免疫比濁法測(cè)定兩組患者血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平；使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血清免疫球蛋白G（IgG）水平。⑶臨床指標(biāo)。分別于治療前后采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI） [5]評(píng)估兩組疾病活動(dòng)度，總分105分，分值越高代表患者病情越嚴(yán)重；分別于治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心方法同⑵，取上層血清，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)Ds-DNA定量水平；記錄兩組患者治療前后潑尼松用量。⑷不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率=[（上呼吸道感染+泌尿系統(tǒng)感染+發(fā)熱）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與A組比，治療后B組患者療效更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均升高，且B組均高于A組；與治療前比，治療后兩組患者血清IgG水平均降低，且B組低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者SLEDAI評(píng)分、血清Ds-DNA定量水平、潑尼松用量水平均降低，且B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制尚未明確，遺傳、感染、環(huán)境等因素均會(huì)在一定程度上增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是B細(xì)胞異?；罨斐蓹C(jī)體產(chǎn)生大量自身抗體，進(jìn)而引發(fā)一系列臨床癥狀。目前，臨床上尚未有特效藥可以根治系統(tǒng)性紅斑狼瘡，潑尼松是常用的糖皮質(zhì)激素類藥物，可抑制結(jié)締組織增生，抑制炎癥細(xì)胞的聚集，從而達(dá)到免疫抑制和抗炎癥的作用；硫酸羥氯喹和嗎替麥考酚酯是常用的免疫抑制劑，前者具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用，后者可以抑制淋巴細(xì)胞的增殖，從而減少抗體的生成起到治療疾病的效果；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療雖有一定療效，但部分患者長(zhǎng)期使用藥效不穩(wěn)定且不良反應(yīng)較多，實(shí)際應(yīng)用中存在局限性，因此需要尋找一種更加安全高效的治療方案以提高對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療效果[6]。

貝利尤單抗是重組的完全人源化IgG單克隆抗體，親和力較高，能高效結(jié)合血液中的B細(xì)胞活化因子，阻斷B細(xì)胞表面受體和B細(xì)胞活化因子的結(jié)合過程，抑制B細(xì)胞的成熟、分化，并促進(jìn)自身免疫性B細(xì)胞的凋亡，減少B細(xì)胞數(shù)量，最終減少體內(nèi)致病性自身抗體數(shù)量，進(jìn)而發(fā)揮治療效果，控制病情，降低Ds-DNA含量，減少激素使用量[7-8]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者由于B細(xì)胞增殖、活躍處于異常狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致CD19+ B細(xì)胞數(shù)量增多，同時(shí)由于其產(chǎn)生大量抗體，造成消耗過度補(bǔ)體，進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫功能紊亂。早期補(bǔ)體活化過程中的遺傳缺陷是發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感因素之一，當(dāng)病情累及肝臟時(shí)也可導(dǎo)致補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4產(chǎn)生減少；B細(xì)胞過度活躍引起致病性自身抗體大量產(chǎn)生，以IgG升高最顯著，這些指標(biāo)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中異常表達(dá)，可作為評(píng)估疾病活動(dòng)性的指標(biāo)[9]。

本研究結(jié)果顯示，與A組比，治療后B組患者療效更高；與治療前比，治療后兩組患者血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均升高，且B組均高于A組；與治療前比，治療后兩組患者血清IgG水平均降低，且B組低于A組，這提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)貝利尤單抗治療的效果顯著，能夠有效調(diào)節(jié)免疫功能。分析其原因?yàn)椋惱葐慰鼓軌蜃饔糜谶^量B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS），通過阻斷可溶性BLyS與B細(xì)胞上的BLyS受體相結(jié)合，從而有效抑制B細(xì)胞的存活，讓更多自身反應(yīng)性B細(xì)胞發(fā)生凋亡，減少血清中自身抗體，持續(xù)減少免疫復(fù)合物沉積，調(diào)節(jié)補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgG的合成、釋放，進(jìn)而改善機(jī)體免疫功能[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者SLEDAI評(píng)分、血清Ds-DNA定量水平、潑尼松用量水平均降低，且B組均低于A組；治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)貝利尤單抗治療可有效控制疾病活動(dòng)度，減少激素用量，安全性較高。分析原因可能為，貝利尤單抗作用于全身，可能會(huì)導(dǎo)致輕微過敏反應(yīng)，出現(xiàn)上呼吸道感染、泌尿感染等不良反應(yīng)，但程度較輕；同時(shí)貝利尤單抗對(duì)機(jī)體天然免疫的影響較小，可在一定程度上保障機(jī)體抵御外界感染的能力，并可減少激素使用劑量，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[12]。

綜上，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)貝利尤單抗治療的效果顯著，可有效調(diào)節(jié)免疫功能，控制疾病活動(dòng)度，減少激素用量，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究為回顧性研究，且未涉及貝利尤單抗治療對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者炎癥反應(yīng)的影響，納入?yún)^(qū)域單一，后續(xù)仍需進(jìn)一步深入探究。

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作者簡(jiǎn)介：張彥霞，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。