小劑量他克莫司輔助治療系膜增生性腎小球腎炎的臨床效果分析

【摘要】目的 探討運用小劑量他克莫司輔助治療在系膜增生性腎小球腎炎患者治療中的療效，以及對患者24 h尿蛋白、血清指標(biāo)、生活質(zhì)量的改善效果影響。方法 將2019年1月至2023年3月南京市江寧醫(yī)院收治的100例系膜增生性腎小球腎炎患者嚴(yán)格按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分為兩組，各50例。對照組患者采用醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺治療，觀察組患者采用醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺聯(lián)合小劑量他克莫司治療。兩組患者均治療10個月。比較兩組患者治療效果，治療前后24 h尿蛋白和血清學(xué)指標(biāo)及生存質(zhì)量改善情況，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組總有效率高于對照組[觀察組（76.00%）對比對照組（50.00%）]；治療后兩組患者腎功能指標(biāo)（24 h尿蛋白及血肌酐）及血脂代謝指標(biāo)（總膽固醇、三酰甘油）水平均較治療前降低，白蛋白水平及各項生活質(zhì)量評分均較治療前升高，且觀察組上述指標(biāo)變化幅度均大于對照組；觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.00%，低于對照組的24.00%（均P<0.05）。結(jié)論 在醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠幫助系膜增生性腎小球腎炎患者有效控制病情，改善腎功能與脂代謝，提升生存質(zhì)量，安全有效。

【關(guān)鍵詞】系膜增生性腎小球腎炎 ; 小劑量 ; 他克莫司 ; 醋酸潑尼松 ; 環(huán)磷酰胺 ; 腎功能 ; 脂代謝

【中圖分類號】R969.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.17.0031.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.010

系膜增生性腎小球腎炎是一種嚴(yán)重的腎小球疾病，其特征是腎小球系膜區(qū)域的細(xì)胞增生和基質(zhì)增加，會導(dǎo)致腎小球的過濾功能受損，進(jìn)而影響機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)物和多余液體的排出；腎小球是腎臟的重要部分，負(fù)責(zé)過濾血液和排出代謝產(chǎn)物，因此系膜增生性腎小球腎炎會嚴(yán)重影響患者腎臟功能，甚至導(dǎo)致腎功能衰竭。在系膜增生性腎小球腎炎的臨床治療中，主要結(jié)合患者的具體病情和特征，對治療措施進(jìn)行調(diào)整，除了常規(guī)藥物治療，治療過程中也可考慮采用免疫抑制劑，醋酸潑尼松作為一種常用的免疫抑制劑，雖然在初期能夠有效控制炎癥反應(yīng)，但隨著治療時間的延長，醋酸潑尼松的抗炎效果會出現(xiàn)遞減現(xiàn)象，患者可能需要不斷增加藥物劑量以維持治療效果，導(dǎo)致藥物相關(guān)不良反應(yīng)日趨嚴(yán)重。環(huán)磷酰胺既是廣譜抗腫瘤藥，又是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，用于各種自身免疫性疾病，如在治療系膜增生性腎小球腎炎時，雖然能有效抑制異常的免疫反應(yīng)，但同時也可能對骨髓造血功能造成抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板數(shù)量減少，增加感染、貧血及出血的風(fēng)險[1]。他莫克司屬于免疫抑制劑類藥物，通過抑制T淋巴細(xì)胞的活性，降低白細(xì)胞介素-2（IL-2）的產(chǎn)生，從而減少免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，且該藥物對于肝腎臟移植術(shù)后出現(xiàn)移植物的排斥反應(yīng)具有良好的預(yù)防作用，通過聯(lián)合使用他克莫司，提高其臨床療效[2]。但目前關(guān)于他克莫司聯(lián)合醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺治療系膜增生性腎小球腎炎的研究較少。基于此，本研究選取100例系膜增生性腎小球腎炎患者開展研究，旨在探討運用小劑量他克莫司輔助治療的效果，現(xiàn)將本研究內(nèi)容與研究結(jié)果作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年1月至2023年3月南京市江寧醫(yī)院收治的100例系膜增生性腎小球腎炎患者嚴(yán)格按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，并分為兩組。對照組50例患者年齡19～45歲，平均（38.22±4.99）歲；男、女性患者分別為28、22例。觀察組50例患者年齡20～46歲，平均（39.59±5.31）歲；男、女性患者分別為31、19例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《梅奧診所/腎臟病理學(xué)會關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識》 [3]中關(guān)于系膜增生性腎小球腎炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腎穿刺明確病理檢測結(jié)果后確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵初次接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴狼瘡性、紫癜性腎炎；⑵肝功能異常；⑶系統(tǒng)性嚴(yán)重疾?。虎劝橛姓J(rèn)知障礙或精神性疾病。本研究內(nèi)容、設(shè)計與實施方案均已經(jīng)南京市江寧醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院后，均先進(jìn)行血壓常規(guī)監(jiān)測，血壓異常者給予相關(guān)降壓處理，將血壓應(yīng)控制在130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下；對于部分治療前如接受過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療者，本研究實施期間，可仍繼續(xù)使用相關(guān)藥物，作為常規(guī)基礎(chǔ)治療。

基于此，對照組患者采用醋酸潑尼松片（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020636，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，30 mg/次，每日早晨用藥1次，根據(jù)檢驗結(jié)果調(diào)整用藥劑量，如24 h尿蛋白定量持續(xù)減少，或者穩(wěn)定在0.5 g/24 h以內(nèi)，血清白蛋白水平持續(xù)升高，或者穩(wěn)定在35 g/L以上，可每周遞減5 mg，直至減少至10 mg維持；同時，采用注射用環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，注冊證號HJ20160467，規(guī)格：0.2 g/支）2.50～3.75 g/m2（按體表面積設(shè)置給藥劑量）+100 mL生理鹽水充分混勻后進(jìn)行靜脈注射治療，1次/個月。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以0.05 mg/（kg·d）體質(zhì)量他克莫司膠囊（Astellas Ireland Co.Ltd，注冊證號J20150101，規(guī)格：0.5 mg/粒），空腹服藥，每隔3 d需對全血藥物的谷濃度進(jìn)行檢測，藥物谷濃度3～6 ng/mL（3.7～7.4 nmol/L），結(jié)合血藥濃度適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，后續(xù)血藥濃度穩(wěn)定后每1個月監(jiān)測1次血藥濃度。兩組患者治療時間均為10個月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴治療效果。于治療后評估兩組患者臨床療效，其中痊愈：進(jìn)行性蛋白尿、血尿等癥狀體征消失，尿蛋白定量在0.2 g/24 h以下，腎功能、血脂指標(biāo)正常；顯效：進(jìn)行性蛋白尿、血尿等癥狀體征好轉(zhuǎn)，伴有少量尿紅細(xì)胞且尿蛋白定量在0.2～1.0 g/24 h，相關(guān)腎功能、血脂指標(biāo)趨近正常；有效：進(jìn)行性蛋白尿、血尿等癥狀體征部分好轉(zhuǎn)，尿蛋白定量調(diào)整至1.0<～3.0 g/24 h，其他檢測指標(biāo)未恢復(fù)正常；無效：癥狀、體征無變化，尿蛋白定量>3.0 g/24 h，其他檢測指標(biāo)未恢復(fù)正常[3]?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。⑵24 h尿蛋白和血清學(xué)指標(biāo)。收集患者治療前后5 mL中段尿，采用鄰苯三酚紅法檢驗24 h尿蛋白；于治療前后分別采取患者靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r/min離心10 min后分離取上層血清，采用全自動生化分析儀（SIEMENS AG，型號：ADVIA Chemistry XPT）檢測腎功能指標(biāo)（血肌酐、血白蛋白）與血脂指標(biāo)（總膽固醇、三酰甘油）。⑶生活質(zhì)量。采用簡明健康狀況量表（SF-36）[4]評估患者治療前后生活質(zhì)量水平，共包含生理狀況、軀體狀況、睡眠質(zhì)量、心理癥狀4個維度，各項0～100分，分值越高，代表患者生活質(zhì)量越好。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計兩組患者治療期間血栓栓塞、腎前性氮質(zhì)血癥、痤瘡、營養(yǎng)不良等不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率=[（血栓栓塞+腎前性氮質(zhì)血癥+痤瘡+營養(yǎng)不良）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

對照組與觀察組患者臨床總有效率比較[50.00%（25/50）對比76.00%（38/50）]，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，且臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者24 h尿蛋白和血清學(xué)指標(biāo)比較

與治療前比，治療后兩組患者24 h尿蛋白及血肌酐、總膽固醇、三酰甘油水平均降低，白蛋白水平均升高，且觀察組各項指標(biāo)變化幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較

與治療前比，治療后兩組患者各項生活質(zhì)量評分均升高，觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組與觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[24.00%（12/50）對比8.00%（4/50）]，觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

系膜增生性腎小球腎炎是一種常見的腎小球腎炎疾病，其特點是腎小球系膜區(qū)細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)增多，可導(dǎo)致腎小球濾過功能受損，病因復(fù)雜，可能涉及免疫因素、遺傳因素及環(huán)境因素，臨床上常表現(xiàn)為進(jìn)行性蛋白尿、血尿、高血壓等癥狀；在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，腎小球內(nèi)的系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生增多，導(dǎo)致腎小球濾過功能受損，嚴(yán)重影響患者的腎功能，給患者的生活和健康帶來嚴(yán)重影響，因此尋找有效的治療方法非常重要[5]。截止目前，臨床對于系膜增生性腎小球腎炎的治療仍是結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、病理特征等調(diào)整治療方法，其一般治療方法與其他相關(guān)腎臟疾病較為相似；且臨床治療階段，大部分患者表現(xiàn)為激素敏感，因此此次研究對照組采用醋酸潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，醋酸潑尼松是一種皮質(zhì)類固醇藥物，具有抑制炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的作用，通過減輕腎臟局部炎癥和損傷，可以降低蛋白尿和血尿的程度，并有效控制腎小球滲透性，能夠降低免疫系統(tǒng)的活性，從而減緩腎小球腎炎的病情進(jìn)展，緩解患者的不適癥狀，保護(hù)腎功能[6]。環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑，能夠阻斷免疫系統(tǒng)中一些特定白細(xì)胞的生長，從而減少這些白細(xì)胞對腎臟的攻擊，起到保護(hù)腎功能的作用。但長期使用醋酸潑尼松可能引起血糖、血壓升高等代謝問題，而采用免疫抑制劑類藥物進(jìn)行治療時，在抑制免疫系統(tǒng)活性的同時，也增加了感染的風(fēng)險，進(jìn)而影響到整體的治療效果，患者生存質(zhì)量較差；此外，單一采用一種免疫抑制劑治療時，作用靶點單一，也會導(dǎo)致整體療效不甚理想[7]。因此，仍需繼續(xù)尋求更為高效、安全的藥物治療方案。

他克莫司是一種免疫抑制劑，主要通過抑制T淋巴細(xì)胞活性來發(fā)揮作用，能夠阻斷干擾素γ和IL-2細(xì)胞因子的釋放，從而抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；該藥物還能作為一種鈣調(diào)素肽類藥物，可以影響鈣調(diào)素肽信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，抑制IL-2信號傳導(dǎo)，從而影響淋巴細(xì)胞增殖和功能，進(jìn)一步減輕免疫系統(tǒng)對自身組織的攻擊，常用于預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)[8]。本研究中，在系膜增生性腎小球腎炎的治療中，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，予以他克莫司進(jìn)行治療，通過抑制T淋巴細(xì)胞的活性和減少炎癥介質(zhì)的釋放，可以有效地減輕系膜增生性腎小球腎炎引起的炎癥反應(yīng)，有助于減少免疫介導(dǎo)的腎小球損傷，保護(hù)腎小球結(jié)構(gòu)的完整性，從而減緩腎功能的惡化，繼而有效改善患者生活質(zhì)量[9]。因此，本研究中，重點對比考察了兩組患者治療前后的生活質(zhì)量與治療效果，數(shù)據(jù)顯示，治療后觀察組患者整體臨床療效優(yōu)于對照組，臨床總有效率[76.00%（38/50）]高于對照組[50.00%（25/50）]，且SF-36量表中生理、心理、軀體狀況及睡眠質(zhì)量評分均顯著高于對照組，這提示在醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠幫助系膜增生性腎小球腎炎患者有效控制病情，提升生存質(zhì)量。

尿蛋白的生成通常與腎小球濾過屏障的損傷有關(guān)，炎癥、免疫反應(yīng)及血管病變等因素都會引起損傷，所以24 h尿蛋白能夠直接反映腎小球的濾過功能和疾病的活躍程度，血肌酐作為評估腎功能的常用指標(biāo)，其水平升高表示腎小球濾過率下降，腎功能受到損傷，血白蛋白也是評估腎臟疾病嚴(yán)重程度的重要參數(shù)，其水平降低表示疾病加重；系膜增生性腎小球腎炎發(fā)生后引起患者高脂血癥，進(jìn)一步導(dǎo)致血液黏稠度增加，引發(fā)總膽固醇和三酰甘油水平升高[10]。通過對比分析兩組腎功能和血脂指標(biāo)變化情況發(fā)現(xiàn)，與治療前比，治療后兩組患者腎功能指標(biāo)（24 h尿蛋白及血肌酐）與血脂代謝指標(biāo)（總膽固醇、三酰甘油）水平均降低，白蛋白水平均升高，且觀察組變化幅度均大于對照組，這提示在醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠有效改善腎功能，調(diào)節(jié)血脂指標(biāo)。分析其原因，腎血流量是維持腎臟正常功能的關(guān)鍵因素，能夠直接影響腎小球濾過率和腎功能，他克莫司通過其獨特的免疫抑制作用，直接影響血管平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)其松弛，從而實現(xiàn)血管的擴(kuò)張，這不僅有助于改善血液循環(huán)，還能有效緩解因血管收縮導(dǎo)致的局部缺血現(xiàn)象，充足的腎血流量有助于排除體內(nèi)廢物和多余水分，維持水與電解質(zhì)平衡。此外，他克莫司通過抑制膽固醇的吸收，減少膽固醇含量，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血脂代謝的目的，降低血脂水平。血管擴(kuò)張通常伴隨著血流量的增加，對于提高組織氧合和營養(yǎng)供應(yīng)至關(guān)重要。他克莫司通過抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而減輕了腎小球濾過屏障的損傷，通過調(diào)節(jié)腎小管間質(zhì)細(xì)胞的功能，減少腎間質(zhì)的纖維化，可進(jìn)一步保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能的完整性[11]。

另外，通過對兩組安全性進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，這進(jìn)一步表明小劑量他克莫司能夠在控制疾病進(jìn)展的同時，減少因過度免疫抑制帶來的感染風(fēng)險；并且該藥物屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，非激素用藥，不會發(fā)生激素樣不良反應(yīng)，長期使用安全性高，而且多數(shù)癥狀輕微，易于管理，能夠在較低劑量下達(dá)到治療目標(biāo)，同時提高其安全性[12]。

綜上，在醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠幫助系膜增生性腎小球腎炎患者有效控制病情，改善腎功能，調(diào)節(jié)血脂指標(biāo)，提升生存質(zhì)量，安全有效。但目前大多數(shù)研究集中于短期內(nèi)的治療效果，而對長期療效及復(fù)發(fā)率的跟蹤研究相對較少，缺乏長期數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致對治療方案的全面評估不足。研究領(lǐng)域正朝著新型藥物組合、個體化治療策略，以及深入的分子機(jī)制研究方向發(fā)展，有望為系膜增生性腎小球腎炎的治療提供更加精準(zhǔn)和有效的方案。

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作者簡介：程晨，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腎臟病學(xué)。

通信作者：王濤，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腎小球疾病的診治。E-mail：guzhuyer@163.com