從“脾藏意”探討五加減正氣散治療腹瀉型腸易激綜合征的理論依據(jù)

【摘要】 腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）發(fā)病率居高不下，精神心理異常導致的腦-腸軸紊亂是重要致病因素。中醫(yī)學認為，“脾失健運”“脾不藏意”是病機關鍵。脾居中焦，為五臟氣機之“樞軸”，情志之根本。“脾藏意”包含了認知、情緒、生理等不同內涵，與腦-腸軸密切相關，既是藏象理論的重要組成部分，也是中醫(yī)情志病與西醫(yī)心理學互通的橋梁。五加減正氣散可通過強脾意、運脾營，多途徑、多靶點發(fā)揮增強免疫、調節(jié)腸道菌群、抗炎止瀉、調節(jié)內臟高敏等作用。本文從“脾藏意”探討五加減正氣散治療IBS-D的理論依據(jù)，為進一步揭示該經方對腦-腸軸的調控靶點提供理論依據(jù)，為從脾論治消化心身疾病提供新的思路與方法。

【關鍵詞】 “脾藏意” 五加減正氣散 腹瀉型腸易激綜合征

Discussion on the Theoretical Basis of Wujiajian Zhengqi Powder in the Treatment of IBS-D from the "Spleen Storing Idea"/WANG Wei， SUN Zhen， DENG Hualiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： -179

[Abstract] The incidence of irritable bowel syndrome with diarrhea （IBS-D） remains high， and the brain-gut axis disturbance caused by mental and psychological abnormalities is an important pathogenic factor. Traditional Chinese medicine believes that "dysfunction of spleen in transportation" and "spleen not storing idea" are the key to the pathogenesis， the spleen is in the middle jiao， which is the "pivot" of the five zang viscera Qi movement and the foundation of emotion. "Spleen storing idea" contains different connotations such as cognition， emotion and physiology， and is closely related to the brain-gut axis. It is not only an important part of the theory of Zang Xiang， but also a bridge between emotional diseases of traditional Chinese medicine and western medicine psychology. Wujiajian Zhengqi Powder can enhance immunity， regulate intestinal flora， anti-inflammation and diarrhea， regulate visceral hypersensitivity and other functions in multi-channel and multi-target through strengthening spleen idea and activating spleen nutrient. This paper discusses the theoretical basis of Wujiajian Zhengqi Powder in the treatment of IBS-D from the "spleen storing idea"， provides a theoretical basis for further revealing the target of the regulation of brain-gut axis of this classical prescriptions， and provides new ideas and methods for treating digestive psychosomatic diseases from "spleen".

[Key words] "Spleen storing idea" Wujiajian Zhengqi Powder IBS-D

First-author's address： Department of Gastroenterology Ⅱ， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.040

*基金項目：國家自然青年基金（81904128）；國家中醫(yī)藥管理局科技司共建科技項目（GZY-KJS-SD-2023-035）；山東省中醫(yī)藥重點學科中醫(yī)脾胃病學（魯衛(wèi)中醫(yī)藥科教字〔2022〕4號）；山東省中醫(yī)藥科技項目（面上項目M-2023167）

①山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化內二科 山東 濟南 250014

通信作者：鄧華亮

腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome with diarrhea，IBS-D）是一種極為常見的慢性功能性胃腸病，發(fā)病率逐年上升，并日趨低齡化，不僅嚴重影響患病人群的生活質量，且耗費大量臨床資源，已納入國家重大疑難疾病中西醫(yī)協(xié)作項目。本病發(fā)病關鍵在“脾失健運”，精神心理因素是導致IBS-D患者腦-腸軸紊亂的主要原因[1-2]。人之五神與五臟各有所屬，其中“脾藏意”與現(xiàn)代心理學內涵不謀而合。前期研究證實，五加減正氣散具有調節(jié)內臟高敏、免疫失衡、抗炎抗菌等作用，是治療急慢性腹瀉的有效方劑。本文從“脾藏意”角度，探討其治療IBS-D的理論依據(jù)，并分析如下。

1 “脾藏意”與IBS-D

1.1 “脾藏意”理論釋義與源流

“脾藏意”理論最早記載于《素問·宣明五氣篇》。人體精氣作為物質基礎，內涵于五臟，遂化生五志，其中，“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，腎藏志。”心主神明，通過心神的主導，支配五官功能，人體方能感和知，感知思考持續(xù)存在便形成了意識。《說文解字》釋：“意，志也。從心察言而知意也。從心從音。”意，即意念，是受到外界刺激產生的思維、記憶活動，為五臟精氣所化生的情志活動之一，是“志”的前期狀態(tài)。《黃帝內經太素》曰：“脾主憂愁，脾為四臟之本……”。《靈樞》曰：“脾，愁憂而不解則傷意，意傷則悗亂”。怒、喜、悲、恐、驚等任何情緒變化均由“意”而產生。意藏于內而受思所主，思孕于外受意所使。因此，“思”為情感之思慮、憂思、焦慮，而非認知之思考的涵義[3]。脾為孤藏，中央屬土，以灌溉四旁。脾胃居中焦，為五臟氣機運轉之“樞軸”，為情志之根本。“百病皆生于氣”“氣聚則形成，氣散則形亡?！睔鈾C失調是導致諸多疾病，尤其是情志相關病變的重要因素。脾藏營，四季脾旺，臟腑氣機通暢，營血生化有源，脾健營旺調和，則意能含蓄，思維敏捷，博聞強識。營舍意，脾病則氣結郁滯，精氣化生匱乏，臟腑、組織、形體官竅無以滋潤，意不能藏而見郁病健忘，不寐癡呆等[4]。正如《素問》言：“出入廢，則神機化滅；升降息，則氣立孤危”?！吨赜唶朗蠞健份d：“思慮過度，意舍不精……”，這也是從脾論治“社會心理急慢性應激”的理論依據(jù)[5]。

1.2 “脾藏意”與腦-腸軸

中醫(yī)學中脾的概念較為寬泛，其功能涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學的脾臟、胰腺、消化道和神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，貫穿神經-內分泌-免疫網絡體系的始終。機體依賴“脾”的不同生理功能，調節(jié)臟腑器官協(xié)調活動、精血津液化生輸布、共同維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。其中“脾藏意”與神經系統(tǒng)的功能互聯(lián)相通。腦-腸軸是由中樞神經系統(tǒng)（CNS）、神經內分泌系統(tǒng)、神經免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經系統(tǒng)的交感神經和副交感神經、腸神經系統(tǒng)（ENS）、迷走神經和腸道菌群等共同組成的復雜系統(tǒng)[6]，可直接或間接雙向調節(jié)腸道運動。中醫(yī)學雖無腦-腸軸相關概念，但“二日陽明受之……不得臥也”“胃不和則臥不安”“陽明病，其人多汗……大便必硬，硬則譫語”等，即是經絡、臟腑受邪而出現(xiàn)失眠、譫語等“腦腸互動”的表現(xiàn)。研究證實，IBS-D患者除腹痛、腹瀉癥狀外，多伴見焦慮、抑郁、緊張或記憶、注意力異常等不同精神、心理狀態(tài)，且腸道MC的數(shù)目增多，活性增強，并釋放TNF-α、IL-1、IL-6等免疫炎癥細胞因子及SP、CGRP等感覺神經遞質，進而導致胃腸動力異常，內臟敏感性增高，免疫和腸道菌群失調[7]。由于內臟感受器異常、感覺傳入異常、CNS興奮性增高，CB、CRH、TRPV1、5-HT及其受體、BDNF、VGLUT、腸道微生態(tài)、低度炎癥及Nay等神經激素和神經活性物質均表現(xiàn)異常[8-9]。隨著腸-腦-心理學概念的提出，從微生物群-腸-腦軸研究心理學、心理神經免疫學的模式，也是“脾藏意”理論的體現(xiàn)[10-11]。

1.3 “脾藏意”理論治療IBS-D的應用

《素問》曰：“濕勝則濡泄”“飲食不節(jié)，起居不時者……下為飧泄”?！夺t(yī)方考》中記載：“瀉責之脾，痛責之肝”。肝氣郁結，橫犯脾土，水谷不化，津液不布，清濁不分，下迫腸道，故見痛瀉?！毒霸廊珪吩唬骸靶钠⒀獨獗咎?，而或為怔忡，或為驚恐?！币馍嵊跔I而脾藏之。它臟病變及脾，脾意壓抑或亢奮，五志不能御意，是IBS-D伴見心身癥狀的根本。因此，治療上針對脾失健運，濕濁壅盛，腸道分清泌濁、傳導功能失司，多采用健脾、補脾之法；針對氣機失調，郁結不暢，意不能藏，多應用運脾、醒脾之法。通過健運脾營以安神定慮，增強脾意以安益精神，調養(yǎng)脾土以調神益智[12]。研究證實，痛瀉要方可明顯改善IBS-D患者臨床癥狀（腹痛、腹瀉和肛門腫脹）及HAMA、HAMD、IBS-SSS、IBS-QOL評分，調節(jié)VIP、5-HT表達[13-14]。逍遙丸可有效治療IBS-D患兒，并降低其血清IL-6、IL-17、5-HT表達[15]。溫腎健脾方（四神丸加減）可有效改善IBS-D患者癥狀及IBS-QOL評分，調節(jié)5-HT、VIP、SP、CCK、SS水平[16]。理中湯合小建中湯加減可通過改善血清D-乳酸、DAO、細菌內毒素、IFABP、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α及腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量起到治療作用[17]。柴胡桂枝湯可調節(jié)免疫球蛋白IgA、IgG、IgM的合成與降解，糾正CD4+、CD8+等T細胞亞群及Th1/Th2相關細胞因子（IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4）的失衡，改善腸球菌、腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌群失調，從而等起到治療作用[18]。大建中湯可降低腹壁撤退反應AWR評分，介導下丘腦GFAP、OX-42、SP及結腸肥大細胞脫顆粒率、sIgE、組胺、SP表達等途徑，進而影響IBS免疫神經網絡[19]。應激造成的腸道高敏感也會通過ENS上行傳導至CNS，影響大腦CNS的感知、情緒和行為改變，進而誘發(fā)抑郁障礙、焦慮障礙、睡眠障礙、雙相情感障礙等[20]。2/3的IBS患者的診斷先于情緒障礙[21]，說明腸道功能障礙可反作用于“脾藏意”。

2 基于“脾藏意”的五加減正氣散組方分析

2.1 五加減正氣散組成及方義

本方出自吳鞠通《溫病條辨·濕溫》，由運脾化濕之藿香、蒼術、茯苓及理氣消導之陳皮、厚樸、大腹皮、谷芽七味藥組成。原方未標注君臣佐使，但治以脘悶便泄諸證。形體不足虛弱之人，當溫補陽氣，助脾之運化；陰精虧耗虛損之人，當顧臟腑之喜惡，以五味養(yǎng)五臟。方中藿香辛微溫，入脾胃肺經，化濕、解暑、止嘔，善行氣調中，醒脾開胃，為吐逆之要藥。陳皮辛苦溫，入脾肺經，理氣化痰，健脾燥濕，為治痰之要藥。茯苓甘淡平，歸心脾腎經，利水滲濕，健脾安神；利水不傷正，補而無礙胃，為祛濕之要藥。厚樸苦辛溫，歸脾胃肺大腸經，燥濕行氣，消積平喘，為霍亂之要藥。大腹皮辛微溫，歸脾胃大小腸經，行氣導滯，利水消腫，健脾開胃調中，善散無形之滯氣。谷芽甘平，歸脾胃經，健運脾胃，除煩寬中，消食化積，為開胃和中之要藥。蒼術辛苦溫，歸脾胃肝經，燥濕健脾，祛風濕，明目；上治目昏不明，中調脾胃濕滯，下止滑瀉腸風，為防疫之要藥。縱觀全方，藥簡精當，均入脾經，苦溫以燥濕，辛溫以宣散。溫脾胃之陽以消導除脘悶，化脾胃之濕以健運止便泄?；蚍枷阈哑ⅲ蛟餄襁\脾，或滲濕健脾，通過強脾意、運脾營，共奏調和脾胃之職，恢復氣機升降，消除內外合邪之職[22]。

2.2 五加減正氣散的藥理學研究

網絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，五加減正氣散治療IBS-D的主要活性成分有槲皮素、木犀草素、柚皮素等，可作用于MAPK3、IL-6、TNF、MAPK1等靶點，介導TNF、Toll樣受體、MAPK等信號通路?，F(xiàn)代藥理學證實，本方中藥均有不同程度的調節(jié)腦腸肽表達、降低內臟敏感的作用。其中廣藿香可抗菌、抗炎、調節(jié)胃腸道功能、抗氧化、抗腫瘤、調節(jié)免疫等；廣藿香油、廣藿香水提液可下調結腸組織中CRF、CGRP、5-HT和海馬中BDNF的表達，降低內臟高敏感[23-24]。陳皮可調節(jié)腸道菌群、抗炎、抗病毒、抗氧化等，有效成分通過IL、TNF-α、Nrf2及ERK信號通路等多種途徑改善炎癥，增強免疫，拮抗5-HT引起的小腸收縮，Adr、DA引起的小腸收縮抑制[25-26]。厚樸具有抗炎、抗氧化應激、雙向調節(jié)胃腸動力、促進Cajal細胞增殖、保護腸黏膜、調節(jié)腸菌群等作用；厚樸酚、和厚樸酚可抗抑郁，其中和厚樸酚還可抗焦慮[27-28]。蒼術具有抗氧化、調節(jié)腦腸肽、抗炎、保肝、降糖等作用，蒼術醇和β-桉葉醇可鎮(zhèn)痛、抑制中樞神經，揮發(fā)油能促進Beclin-1、P62、LC3Ⅱ/Ⅰ表達，降低IL-6、TNF-α水平[29-30]。大腹皮可驅蟲、殺菌、促胃腸運動、降血糖、抗抑郁等；水提物能增加膽堿能神經分布、減少氮能神經分布，促進MTL、P物質分泌，降低VIP表達，進而調節(jié)胃腸運動[31-32]。茯苓可抗炎、抗氧化、調節(jié)腦腸肽及機體免疫、腸道菌群等，水提物能上調GAS、MTL、SP表達，下調VIP、CCKAR、5-HT、CGRP表達；茯苓多糖能鎮(zhèn)靜、抗氧化，改善抑郁行為；茯苓總三萜能鎮(zhèn)靜、抗驚厥[33-35]。谷芽含有人體必需的蛋白質、糖類、脂肪，以及多種維生素、礦物質等營養(yǎng)成分，具有助消化、降糖、降脂、增強免疫等作用。所含維生素B1可調節(jié)腸道菌群，降低抑郁癥患病風險[36]；維生素B2參與神經系統(tǒng)功能，在氧化還原反應中起重要作用；鈣、鐵、鋅、鎂等礦物質維持免疫系統(tǒng)正常功能；補充維生素B2、維生素E及上述微量營養(yǎng)素可有效改善精神疾病患者癥狀[37]。

3 結語

IBS-D中醫(yī)可歸屬于“泄瀉”“腹痛”等范疇論治。“泄瀉”首載于《黃帝內經》，后見“洞泄”“飧泄”等病名。《素問》曰：“濕勝則濡泄”“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾虛濕盛在發(fā)病中起重要作用。本病病位在腸，脾胃虛弱和/或肝失疏泄是重要環(huán)節(jié)，病變過程與五臟均相關，臨床可分為肝郁脾虛、脾虛濕盛、脾腎陽虛、脾胃濕熱、寒熱錯雜5種證型[1]。隨著社會發(fā)展，IBS-D合并腦-腸軸介導的軀體癥狀日益增多復雜，“生物-心理-自然-社會”一體化研究模式已成為新的方向和熱點?！捌⒉匾狻崩碚撛催h流長，影響深遠，是藏象理論的重要組成部分，也是中醫(yī)情志病與西醫(yī)心理學互通的橋梁?；诖死碚摰腎BS-D合并軀體癥狀時，臨床多采取健脾營，強脾意的治療原則[38-39]。本文以此為出發(fā)點，淺析了“脾藏意”理論的發(fā)展源流，以及其在治療IBS-D中的指導作用，探討了苦辛溫運法代表方劑五加減正氣散治療IBS-D的理論依據(jù)，為從“脾”論治消化心身疾病提供新的思路與方法。然而，中醫(yī)之“脾”內涵豐富，通過文獻回顧及梳理，發(fā)現(xiàn)基于“五臟藏神說”，尤其“脾意”與“腦腸”相關的研究寥寥可數(shù)，“脾藏意”在認知、情緒、心理層面的深層次內涵鮮有涉及，且無客觀量化指標可考究。此外，在泄瀉中醫(yī)共識中提及的寒濕困脾證及其代表方劑藿香正氣散，在IBS-D中醫(yī)共識中均未提及。五加減正氣散由藿香正氣散加減化裁而來，可通過多途徑、多靶點發(fā)揮抗病毒、增強免疫、調節(jié)腸道菌群、抗炎止瀉等作用。下一步我們將深入開展相關高質量試驗研究，驗證五加減正氣散治療IBS-D的機制，以期為進一步優(yōu)化診療方案及新藥研發(fā)奠定基礎。

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（收稿日期：2024-07-30） （本文編輯：陳韻）

統(tǒng)計學符號的書寫

按照國家標準GB3358-82《統(tǒng)計學名詞及符號》的有關規(guī)定書寫，常用如下：（1）樣本的算術平均數(shù)用英文小寫x （中位數(shù)仍用M）；（2）標準差用英文小寫s；（3）標準誤用英文小寫sx ；（4）t檢驗用英文小寫t；（5）F檢驗用英文大寫F；（6）卡方檢驗用希文小寫字2；（7）相關系數(shù)用英文小寫r；

（8）自由度用希文小寫v；（9）概率用英文大寫P（P值前應給出具體檢驗值，如t值、字2值、q值等）。以上符號均用斜體。