網(wǎng)織紅細胞、血清鐵蛋白、VitB12聯(lián)合檢測在MDS與MA鑒別診斷中的應用價值

【摘要】 目的：探討網(wǎng)織紅細胞、血清鐵蛋白（SF）、維生素B12（VitB12）聯(lián)合檢測在骨髓增生異常綜合征（MDS）與巨幼細胞貧血（MA）鑒別診斷中的應用價值。方法：選取2020年7月—2023年11月吉安市中心人民醫(yī)院收治的MDS患者43例納入MDS組，MA患者43例納入MA組，另選取于本院體檢的健康體檢者43例納入對照組，比較三組血漿網(wǎng)織紅細胞、SF及血清VitB12水平，通過受試者操作特征（ROC）曲線分析三項指標單獨或聯(lián)合檢測對MDS的診斷效能。結(jié)果：MDS組、MA組網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白（Ret-He）、未成熟網(wǎng)織紅細胞指數(shù)（IRF）、中熒光強度網(wǎng)織紅細胞比率（MFR）、高熒光強度網(wǎng)織紅細胞比率（HFR）水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MDS組、MA組的低熒光強度網(wǎng)織紅細胞比率（LFR）均低于對照組（P<0.05）；兩組IRF、LFR、MFR、HFR水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；MDS組Ret-He水平低于MA組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MDS組、MA組SF水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MDS組血清VitB12水平高于對照組，MA組血清VitB12水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MDS組SF、VitB12水平均高于MA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。網(wǎng)織紅細胞參數(shù)Ret-He與SF、VitB12聯(lián)合檢測診斷MDS時ROC曲線下面積為0.942，高于三項指標單獨檢測曲線下面積0.755、0.813、0.830，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：網(wǎng)織紅細胞聯(lián)合SF和VitB12對于指導MDS診斷具有一定的價值，MDS的SF、VitB12均高于MA，Ret-He低于MA，可作為臨床疾病鑒別的重要參考指標。

【關(guān)鍵詞】 骨髓增生異常綜合征 再生障礙性貧血 網(wǎng)織紅細胞 血清鐵蛋白 維生素B12

Application Value of Reticulocyte， Serum Ferritin and VitB12 Combined Detection in Differential Diagnosis of MDS and MA/XU Xiaojin， DING Yiqun， LIU Suqin， YANG Zidong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： -152

[Abstract] Objective： To investigate the value of reticulocyte， serum ferritin （SF） and vitamin B12 （VitB12） combined detection in the differential diagnosis of myelodysplastic syndrome （MDS） and megaloblastic anemia （MA）. Method： A total of 43 patients with MDS admitted to Ji’an Central People's Hospital from July 2020 to November 2023 were included in the MDS group， 43 patients with MA were included in the MA group， and 43 healthy subjects who underwent physical examination in our hospital were included in the control group. The plasma reticulocyte， SF and serum VitB12 levels of the three groups were compared， and the diagnostic efficiency of the three indicators alone or combined in MDS was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Result： The levels of reticulocyte hemoglobin （Ret-He）， immature reticulocyte fraction （IRF）， medium fluorescence intensity reticulocyte ratio （MFR） and high fluorescence intensity reticulocyte ratio （HFR） in MDS group and MA group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the low fluorescence intensity reticulocyte ratio （LFR） in MDS and MA group was lower than that in control group （P<0.05）. there were no significant differences in IRF， LFR， MFR and HFR levels between the two groups （P>0.05）; the level of Ret-He in MDS group was lower than that in MA group， the difference was statistically significant （P<0.05）; SF level in MDS group and MA group was higher than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the serum VitB12 level in MDS group was higher than that in control group， and the serum VitB12 level in MA group was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the levels of SF and VitB12 in MDS group were higher than those in MA group， the differences were statistically significant （P<0.05）. In the diagnosis of MDS， the area under ROC curve of Ret-He combined with SF and VitB12 was 0.942， which was higher than 0.755， 0.813 and 0.830 under the curve of the three indexes alone， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Reticulocyte combined with SF and VitB12 has certain value in guiding the diagnosis of MDS， the SF and VitB12 of MDS are higher than MA， and the Ret-He is lower than MA， which can be used as an important reference index for clinical diagnosis.

[Key words] Myelodysplastic syndrome Megaloblastic anemia Reticulocyte Serum ferritin Vitamin B12

First-author's address： Department of Nuclear Medicine， Ji’an Central People's Hospital， Ji’an 343000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.034

*基金項目：吉安市指導性科技計劃項目（吉市科技字【2020】20號（90））

①吉安市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學科 江西 吉安 343000

②吉安市中心人民醫(yī)院輸血科 江西 吉安 343000

③吉安市中心人民醫(yī)院檢驗科 江西 吉安 343000

通信作者：徐小津

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）以感染、貧血、出血為主要表現(xiàn)，目前認為疾病的發(fā)生與基因改變、表觀遺傳修飾有關(guān)，二者共同作用使得MDS無效造血、表型異質(zhì)、向白血病轉(zhuǎn)化特點[1]。巨幼細胞貧血（megaloblastic anemia，MA）是葉酸、維生素B12（vitamin B12，VitB12）缺乏等因素影響核苷酸代謝，使得細胞核中DNA的正常合成出現(xiàn)障礙，從而引起的一種貧血性疾病[2]。MDS與MA兩種疾病均表現(xiàn)為大細胞性貧血，臨床表現(xiàn)相似之處較多，外周血形態(tài)學較難區(qū)分，尤其是對于不典型病變者，骨髓穿刺區(qū)分兩者也存在一定的困難[3]。兩種疾病的治療和預后存在較大的差異，因此準確快速鑒別二者具有重要的臨床價值。網(wǎng)織紅細胞可有效反映骨髓造血功能，在紅細胞破壞和生成障礙造成的各種類型的貧血疾病中，其參數(shù)值具有較為顯著的變化[4]。血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）在骨髓等組織器官中分布較多，是鐵元素的主要貯存形式，可準確反映體內(nèi)鐵儲存狀態(tài)，與骨髓鐵染色結(jié)果相關(guān)性良好[5]。作為主要造血原料之一，VitB12是DNA合成中的必要輔酶，其含量不足可導致DNA合成障礙，發(fā)生巨幼樣變。本研究對比分析MDS和MA患者血漿網(wǎng)織紅細胞及SF、血清VitB12水平差異，旨在為臨床疾病診斷提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月—2023年11月吉安市中心人民醫(yī)院收治的MDS患者43例納入MDS組，MA患者43例納入MA組，（1）納入標準：符合文獻[6]《血液病診斷及療效標準》中MDS或MA診斷，經(jīng)臨床確診；（2）均能遵醫(yī)囑完成體格檢查和生化指標測定；（3）意識清楚，可進行正常交流溝通；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）合并其他部位惡性腫瘤；（2）合并心、肝、肺功能嚴重異常；（3）入組前接受過放化療、免疫治療；（4）3個月內(nèi)使用過激素或細胞毒性類藥物；（5）1個月內(nèi)存在輸血史，靜脈鐵劑注射史；（6）合并傳染性疾病。另選取于本院進行體檢的健康體檢者43例納入對照組，納入標準：均為本院健康體檢者，經(jīng)常規(guī)檢查（血常規(guī)、生化、凝血、胸片、心電圖）無異常。排除標準：近期無特殊藥物使用史、輸血史及獻血史；女性需避開月經(jīng)期。本研究經(jīng)吉安市中心人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 方法

采集患者空腹狀態(tài)下靜脈血，包括4 mL促凝血、2 mL EDTA-K2抗凝血，采用血細胞分析儀（希森美康，Sysmex XE-2000）測定未成熟網(wǎng)織紅細胞指數(shù)（IRF）、網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白（Ret-He）、低熒光強度網(wǎng)織紅細胞比率（LFR）、中熒光強度網(wǎng)織紅細胞比率（MFR）、高熒光強度網(wǎng)織紅細胞比率（HFR）水平；SF采用化學發(fā)光法檢測（西門子，Centaur XP），VitB12采用化學發(fā)光免疫法檢測（羅氏，E601）。

1.3 觀察指標

（1）對比MDS組、MA組、對照組受檢者血漿網(wǎng)織紅細胞參數(shù)Ret-He、IRF、LFR、MFR、HFR水平差異；（2）對比MDS組、MA組、對照組受檢者血清VitB12水平差異；（3）以MDS為陽性結(jié)果，MA為陰性結(jié)果繪制受試者操作特征（ROC）曲線評估網(wǎng)織紅細胞參數(shù)與VitB12聯(lián)合檢測對MDS的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0，計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗，進一步兩兩比較采用LSD檢驗，通過ROC曲線進行診斷效能評估，ROC曲線下面積的比較采用正態(tài)性Z檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MDS組、MA組與對照組基線資料比較

MDS組包括男23例，女20例；年齡35～

74歲，平均（56.88±9.51）歲；病程1～7個月，平均（3.91±1.04）個月。MA組包括男24例，女19例；年齡38～76歲，平均（57.98±8.09）歲；病程1～8個月，平均（3.79±1.08）個月；對照組包括男23例，女20例；年齡36～77歲，平均（57.63±8.95）歲。三組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 MDS組、MA組與對照組血漿網(wǎng)織紅細胞參數(shù)比較

MDS組、MA組Ret-He、IRF、MFR、HFR水平均高于對照組（P<0.05）；MDS組、MA組的LFR均低于對照組（P<0.05）；MDS組、MA組IRF、LFR、MFR、HFR水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；MDS組Ret-He水平低于MA組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 MDS組、MA組與對照組SF與血清VitB12水平比較

MDS組、MA組SF水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MDS組血清VitB12水平高于對照組，MA組血清VitB12水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MDS組SF、血清VitB12水平均高于MA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 網(wǎng)織紅細胞參數(shù)Ret-He、SF、VitB12單獨與聯(lián)合檢測對MDS的診斷價值

以MDS為陽性結(jié)果，MA為陰性結(jié)果繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，網(wǎng)織紅細胞參數(shù)Ret-He與SF、VitB12聯(lián)合檢測診斷MDS時ROC曲線下面積為0.942，高于三項指標單獨檢測曲線下面積0.755、0.813、0.830，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3、圖1。

3 討論

在臨床上，MA、MDS屬于性質(zhì)不同的兩種疾病，治療方法和患者預后差異明顯，而二者血液學、形態(tài)學和臨床表現(xiàn)又存在較多的共通之處[7]。二者均為大細胞性貧血，血紅蛋白降低的同時，常伴白細胞、血小板減少，骨髓檢查顯示巨幼改變，骨髓涂片檢查在MA、MDS的完全區(qū)分上存在一定困難[8-9]。

網(wǎng)織紅細胞計數(shù)常被用于評估網(wǎng)織紅細胞生長狀況，其含量增加往往代表骨髓紅系增生較為旺盛[10]。HFR、MFR、LFR、IRF等對骨髓造血功能、骨髓移植療效的評估具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，MDS組、MA組患者HFR、MFR、IRF水平均較高，LFR水平均較低，說明MDS組、MA組貧血狀態(tài)下，骨髓造血刺激代償增生，早期網(wǎng)織紅細胞進入外周血，使HFR、MFR、IRF含量增加，LFR水平降低。IRF指紅細胞中未成熟所占比例，反映骨髓紅系造血功能，在貧血患者中IRF升高，骨髓釋放到外周血中的幼稚網(wǎng)織紅細胞增加往往提示溶血或骨髓紅系造血代償增生[11-12]。然而對于MDS與MA的鑒別，兩組HFR、MFR、LFR、IRF水平比較均無明顯差異。近幾年，國內(nèi)外對Ret-He新型參數(shù)的相關(guān)研究較多，并認為Ret-He是缺鐵性貧血診斷及疾病補鐵治療后的效果評估重要指標[13-14]。本研究中MDS組Ret-He水平低于MA組，Ret-He診斷MDS的ROC曲線下面積為0.755，具有一定的診斷價值。

VitB12缺乏引發(fā)酶功能障礙，細胞內(nèi)DNA合成障礙，紅細胞受損，核分裂受阻，導致無效造血和溶血[15-16]。本研究中MA組患者VitB12水平低于對照組，而MDS組患者VitB12水平高于對照組，兩種疾病VitB12水平變化趨勢相反。MA是由于VitB12和/或葉酸缺乏或其他原因?qū)е碌腄NA合成障礙，使細胞核發(fā)育出現(xiàn)障礙，影響骨髓造血細胞增殖分裂，使細胞在S期或G1期停止，RNA/DNA比值升高，出現(xiàn)血細胞巨幼變[17]。VitB12對在MDS診斷中ROC曲線下面積為0.830，具有較高的診斷價值。

鐵為人體必需微量元素，參與血紅蛋白合成，參加線粒體電子傳遞、DNA合成等一系列生物學活動[18]。SF為鐵主要貯存形式之一，本研究中MDS組與MA組SF水平均高于對照組，同時MDS組血清SF水平高于MA組，與蔣顯勇等[19]研究結(jié)果一致。MA為代謝性疾病，患者出現(xiàn)鐵利用障礙，紅細胞破壞加速，血清SF增高；而MDS是造血干細胞惡性克隆性疾病，SF明顯升高，且升高程度較MA組更加明顯[20]。分析SF水平對于MDS的診斷價值，ROC曲線下面積為0.813。本研究中網(wǎng)織紅細胞參數(shù)Ret-He與SF、VitB12聯(lián)合檢測診斷MDS時ROC曲線下面積為0.942，高于三項指標單獨檢測曲線下面積了，說明三項指標聯(lián)合可提高MDS診斷效能。

綜上所述，網(wǎng)織紅細胞聯(lián)合SF和血清VitB12對于指導MDS診斷具有一定的價值，MDS的SF、VitB12均高于MA，Ret-He低于MA，可作為臨床疾病鑒別的重要參考指標。

參考文獻

[1] HECHT A，MEYER J A，JANN J C，et al.Genome-wide DNA methylation analysis pre- and post-lenalidomide treatment in patients with myelodysplastic syndrome with isolated deletion （5q）[J].Annals of Hematology，2021，34（7）：1-9.

[2] TINSA F，HECHMI M，HADJ I B，et al.Thiamine responsive megaloblastic anemia mimicking mitochondrial disorders[J].Revue Neurologique，2019，175（5）：8-12.

[3]周棟，慕俐君，張旗，等.133例老年大細胞性貧血的病因分析及實驗室指標的診斷價值[J].中國實驗血液學雜志，2019，27（1）：214-219.

[4]李綿綿，李芳，余玲玲，等.新型網(wǎng)織紅細胞參數(shù)在貧血早期診斷中的價值[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2019，29（11）：1289-1291.

[5] JAGRUTHI P，GOBBUR R H，AKKI A S，et al.Interesting case series of severe anemia with marrow suppression[J].BLDE University Journal of Health Sciences，2020，5（3）：37.

[6]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京：科學出版社，2007：157-163.

[7] BONO E，MCLORNAN D，TRAVAGLINO E，et al.Clinical， histopathological and molecular characterization of hypoplastic myelodysplastic syndrome[J].Leukemia，2019，33（10）：2495-2505.

[8] DORA Y A，PPAN K，SMITH B Q，et al.Comparative exosomal protein profiling to identify key signaling pathways in high-grade serous ovarian cancer[J].Gynecologic Oncology，2019，154（1）：88.

[9] RADAKOVICH N，SEKERES M A，HILTON C B，et al.

Predicting response to hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndromes （MDS） using artificial intelligence （AI）[J].Blood，2019，134（1）：2089-2092.

[10]岳虹，張靜妮.血清LDH、CA153、FA和Hcy水平檢測在MA和MDS臨床鑒別診斷中的作用研究[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2020，17（19）：2862-2865.

[11]葛國興，張銘媛.網(wǎng)織血紅蛋白含量在小細胞陰性貧血中的早期診斷價值[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2019，29（11）：81-83.

[12] LARKEY N E，ROSEMARK C L，BLOCK D R.Investigation of the correlation between immature reticulocyte fraction and reticulocyte hemoglobin content with common tests for iron deficiency anemia[J].Am J Clin Pathol，2021，16（4）：12-15.

[13]彭碧，曾覃平，王秀華，等.輕型地貧孕婦不同孕期SF、Hb、Ret-He及Ret%水平變化的臨床觀察[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2020，17（3）：326-329.

[14]盛哲，田俊華，吳梓文，等.上海地區(qū)兒童網(wǎng)織紅細胞參數(shù)參考區(qū)間的建立[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2019，16（11）：1512-1514，1517.

[15]趙利鵬，盧曉燕.血清VitB12、葉酸及LDH檢測在骨髓增生異常綜合征和巨幼紅細胞性貧血鑒別診斷中的價值[J].河北醫(yī)科大學學報，2021，42（7）：856-860.

[16] CFTCLER R，OZENRLER S.The role of hepatitis B-related chronic liver disease on the changes of iron parameters， B12 and folic acid levels[J].Leukemia Res，2019，85（6）：S43-S44.

[17] EZIOKWU A S，SILVER B，SAMARAS C.Acquired red cell aplasia associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance[J].Leuk Lymphoma，2019，60（9）：2337-2339.

[18]陳麗娟，吳亞兵，韓少玲.血清SF、LDH及骨髓細胞形態(tài)學表現(xiàn)在骨髓增生異常綜合征和巨幼細胞性貧血鑒別診斷中的臨床意義[J].標記免疫分析與臨床，2018，25（11）：1654-1657.

[19]蔣顯勇，陳曉利，梁莊嚴，等.SF、VitB12和FA對骨髓增生異常綜合征3種亞型的價值[J].檢驗醫(yī)學，2018，33（7）：9-13.

[20] IHLOW J，GROSS S，NEUENDORFF N R，et al.Clinical outcome of older adults with acute myeloid Leukemia： an analysis of a large tertiary referral center over two decades[J].J Geriatr Oncol，2021，12（4）：540-549.

（收稿日期：2024-02-02） （本文編輯：張爽）