理肺解毒益髓湯對晚期肺癌化療的增效減毒作用及其機制研究

【摘要】 目的：探究理肺解毒益髓湯對晚期肺癌化療的增效減毒作用及其機制。方法：將2021年1月—2022年3月河北省中醫(yī)院呼吸一科收治的80例晚期肺癌化療患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（n=40）和觀察組（n=40）。對照組進行常規(guī)化療，觀察組則在對照組的基礎(chǔ)上加用理肺解毒益髓湯。比較兩組臨床療效、毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后生存質(zhì)量[健康調(diào)查量表36（SF-36）]、免疫因子[白細胞介素（IL）-4、IL-6、IL-10、IL-17及γ干擾素（IFN-γ）]及外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)。結(jié)果：觀察組總有效率顯著高于對照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療前，兩組SF-36評分、免疫因子及外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組SF-36評分、IFN-γ水平均顯著高于對照組，IL-4、IL-6、IL-10、IL-17均顯著低于對照組，外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：理肺解毒益髓湯在晚期肺癌化療患者中的增效減毒作用突出，可顯著改善患者的生存質(zhì)量，可能是通過調(diào)節(jié)免疫因子發(fā)揮作用。

【關(guān)鍵詞】 理肺解毒益髓湯 晚期肺癌 化療 增效減毒 機制

Study on the Synergism and Attenuation Effect of Lifei Jiedu Yisui Decoction on Chemotherapy of Advanced Lung Cancer and Its Mechanism/YAN Hongqian， PEI Yuzhen， GENG Limei， SU Yinghao， YU Xiangyan， NIE Jia， KANG Zenglu， LIU Yun， ZHAO Xuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： 00-009

[Abstract] Objective： To investigate the the synergism and attenuation effect of Lifei Jiedu Yisui Decoction on chemotherapy of advanced lung cancer and its mechanism. Method： A total of 80 patients with advanced lung cancer with chemotherapy from January 2021 to March 2022 in Department of Respiration Ⅰ， Hebei Hospital of Traditional Chinese Medicine were divided into control group （n=40） and observation group （n=40） according to random number table method. The control group received conventional chemotherapy， and the observation group received Lifei Jiedu Yisui Decoction on the basis of the control group. The clinical efficacy， incidence of toxic side effects， quality of life [short form 36 （SF-36）]， immune factors [interleukin （IL）-4， IL-6， IL-10， IL-17 and interferon-γ （IFN-γ）] and the number of peripheral blood circulating tumor cell before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the incidences of toxic side effects were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in SF-36 scores， immune factors and the number of peripheral blood circulating tumor cell between the two groups （P>0.05）. After treatment， SF-36 scores and IFN-γ level in observation group were significantly higher than those in control group， and IL-4， IL-6， IL-10 and IL-17 were significantly lower than those in control group， and the number of peripheral blood circulating tumor cell was less than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Lifei Jiedu Yisui Decoction has an outstanding effect of synergism and attenuation in patients with advanced lung cancer with chemotherapy， which can significantly improve the quality of life of patients， which might work through the regulation of immune factors.

[Key words] Lifei Jiedu Yisui Decoction Advanced lung cancer Chemotherapy Synergism and attenuation Mechanism

First-author's address： Department of Respiration Ⅰ， Hebei Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang 050011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.002

*基金項目：河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目（2021088）

①河北省中醫(yī)院呼吸一科 河北 石家莊 050011

②河北省中西醫(yī)結(jié)合肺病研究重點實驗室 河北 石家莊 050091

③石家莊市第八醫(yī)院感控科 河北 石家莊 050091

通信作者：趙宣

肺癌是臨床高發(fā)惡性腫瘤，較多患者就診時已處于晚期，嚴重影響患者的預(yù)后?；熥鳛榉伟┲委煹挠行Х绞街唬鄬ρ娱L了患者的生存期，但是其相關(guān)毒副反應(yīng)也較為突出，對患者機體多系統(tǒng)狀態(tài)可造成不同程度的影響[1-2]。近年來，臨床中將中藥應(yīng)用于肺癌化療患者的研究不斷增多，且較多研究顯示其在增效減毒方面具有一定的優(yōu)勢[3-5]。理肺解毒益髓湯有解毒散結(jié)、理氣之效，河北省中醫(yī)院將理肺解毒益髓湯應(yīng)用于晚期肺癌化療患者中取得了一定的效果，因此，本研究現(xiàn)探究理肺解毒益髓湯對晚期肺癌化療的增效減毒作用及其機制，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1月—2022年3月河北省中醫(yī)院收治的80例晚期肺癌化療患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲≤年齡≤80歲；②根據(jù)實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），至少有一個可測量的病灶；③臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；④既往未行化療；⑤預(yù)計生存期3個月以上；⑥體力狀況評分0～2分；⑦原發(fā)性肺癌。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能與骨髓造血功能異常或合并其他臟器器質(zhì)性病變；②有化療禁忌證；③合并其他腫瘤；④驅(qū)動基因陽性。依據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（n=40）和觀察組（n=40）。本次研究經(jīng)河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)?；颊咦栽竻⑴c本次研究，簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組進行常規(guī)化療。參照《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016》[6]，給予患者常規(guī)化療方案。AP：培美曲塞[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203662，規(guī)格：0.1 g]

500 mg/m2靜滴，第1天，注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格：10 mg）75 mg/m2靜滴，第1、2天。GP：吉西他濱（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093417，規(guī)格：0.2 g）

1 250 mg/m2靜滴，第1、8天，注射用順鉑75 mg/m2靜滴，第1、2天。TP：紫杉醇（生產(chǎn)廠家：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格：100 mg）150 mg/m2靜滴，第1天，注射用順鉑75 mg/m2靜滴，第1、2天。DP：多西他賽（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183209，規(guī)格：1 mL︰20 mg）75 mg/m2靜滴，第1天，注射用順鉑75 mg/m2靜滴，第1、2天。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用理肺解毒益髓湯。基礎(chǔ)方：太子參10 g、當(dāng)歸10 g、黃芪6 g、清半夏9 g、瓜蔞15 g、魚腥草15 g、枇杷葉10 g、浙貝母10 g、薏苡仁15 g、茯苓10 g、桔梗10 g、陳皮10 g、半枝蓮15 g、白花蛇舌草15 g、炙甘草10 g。依據(jù)臨床辨證主要分為4個證型，（1）痰瘀阻肺證：理肺解毒益髓湯+桑白皮10 g、炒苦杏仁10 g、黃芩10 g、川芎10 g、郁金10 g、三七3 g（沖），反復(fù)咯血，色鮮紅者去川芎、郁金加藕節(jié)10 g、仙鶴草10 g、蒲黃10 g （包煎）。（2）痰濕蘊肺證：理肺解毒益髓湯+蜜紫菀10 g，桑白皮10 g，黃連6 g，炒白術(shù)10 g，痰黃黏稠者加黃芩10 g，知母10 g，梔子6 g，胸脘脹悶，咳喘較甚者加薤白10 g，葶藶子10 g。（3）陰虛毒熱證：理肺解毒益髓湯+沙參10 g、麥冬10 g、天花粉10 g、金銀花10 g、野菊花10 g、敗醬草15 g、火麻仁10 g，咯血不止者去沙參、麥冬、天花粉，加地骨皮10 g、白薇10 g、白及10 g、五味子6 g。（4）氣陰兩虛證：理肺解毒益髓湯+知母10 g、百部10 g、炒白術(shù)10 g、熟地黃10 g、山藥15 g，陰虛明顯者，另加酒萸肉10 g、澤瀉10 g、丹皮10 g，陽虛明顯者，太子參加量至15 g、黃芪加量至10 g，另加黃精10 g、枸杞子10 g、杜仲10 g、淫羊藿10 g。1劑/d，100 mL/次，囑患者早晚各服用1次，飯后30 min溫服。兩組均以21 d為1個療程，共計4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組臨床療效、毒副反應(yīng)發(fā)生率，以及治療前后生存質(zhì)量、免疫因子和外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)。（1）臨床療效：根據(jù)RECIST，于兩組治療完成后4周對兩組療效進行評估，其包括完全緩解（影像學(xué)顯示病灶完全消失）、部分緩解（病灶長徑之和減小30%及以上）、疾病進展（病灶長徑之和增加20%及以上），而穩(wěn)定則介于部分緩解與疾病進展之間[7]。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。（2）毒副反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害及心功能異常發(fā)生情況，其評估均為1～4級，其中1級為安全，2級為輕度，3級為中度，4級為嚴重，2～4級為發(fā)生毒副反應(yīng)。（3）生存質(zhì)量：分別于治療前及治療后采用健康調(diào)查量表36（SF-36）評分評估兩組的生存質(zhì)量，其包括生理功能、角色功能、軀體疼痛、社會功能、認知功能、心理健康、精力及一般健康狀況8個方面，每個方面均換算為百分制，分值越高表示生存質(zhì)量越好[8]。（4）免疫因子：分別于治療前及治療后采集兩組空腹靜脈血5.0 mL，15 cm的離心半徑，按照每分鐘3 000 r，離心5 min，取血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測白細胞介素（IL）-4、IL-6、IL-10、IL-17及γ干擾素（IFN-γ）。（5）外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)：分別于治療前及治療后采集兩組空腹靜脈血6.0 mL，采用SE-iFISH檢測技術(shù)進行循環(huán)腫瘤細胞數(shù)的檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究中的檢驗軟件為SPSS 22.0。計量資料采用（x±s）表示，以t檢驗處理；計數(shù)資料采用率（%）示，以字2檢驗處理；等級資料以秩和檢驗處理。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男25例，女15例；年齡35～77歲，平均（56.79±11.03）歲；鱗癌19例，腺癌21例；臨床分期：ⅢB期30例，Ⅳ期10例；治療方案：AP 17例，GP 10例，TP 10例，DP 3例。觀察組男23例，女17例；年齡36～78歲，臨床平均（56.91±11.06）歲；鱗癌18例，腺癌22例；臨床分期：ⅢB期29例，Ⅳ期11例；治療方案：AP 15例，GP 10例，TP 10例，DP 5例。兩組晚期肺癌化療患者的上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.051，P=0.025），見表1。

2.3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后SF-36評分比較

治療前兩組SF-36評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組SF-36評分均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后免疫因子比較

治療前兩組免疫因子比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組IFN-γ顯著高于對照組，其他免疫因子均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組治療前后外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)比較

治療前兩組外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組的外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

化療對肺癌患者的治療效果值得肯定，但其對患者的不良影響也普遍存在，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)多類毒副作用及機體不適感，因此，對肺癌患者進行化療的過程中，毒副作用的防控是干預(yù)重點之一[9-10]。另外，對于化療效果的提升也是晚期肺癌患者的重點研究方面。近年來，臨床中以中藥輔助治療晚期肺癌化療患者的研究不斷增多，且多提示其有增效減毒的作用[11-12]。理肺解毒益髓湯是河北省中醫(yī)院獨創(chuàng)方劑，根據(jù)晚期肺癌患者特點確定基礎(chǔ)方藥，然后結(jié)合中醫(yī)辨證，臨床加減相應(yīng)藥物，“同病異治”，取得較好的臨床效果[13-15]。腫瘤為毒聚氣滯，故治療過程中需解毒散結(jié)、理氣，氣順則通，通則不易結(jié)；脾胃為后天之本，肺為貯痰之器，痰既為病理產(chǎn)物又為致病物質(zhì)，腫塊亦可由痰結(jié)而成，健脾化痰，理氣化痰，痰散而消，故腫塊不易結(jié)矣；腎為先天之本，而化療攻伐太過傷及脾腎，故需固本而治。理肺解毒益髓湯即是基于以上理念而擬定的中藥方劑。

本研究結(jié)果顯示，加用理肺解毒益髓湯的晚期肺癌化療患者，其總有效率更高，毒副反應(yīng)發(fā)生率更低，治療后的SF-36評分、免疫因子及外周血循環(huán)腫瘤細胞數(shù)改善均更明顯，可見理肺解毒益髓湯在晚期肺癌化療患者中的增效減毒作用突出。分析原因，本方基于解毒散結(jié)理氣及益髓健脾化痰的理念，其中太子參益氣健脾、生津潤肺，黃芪補氣升陽，清半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)，瓜蔞化痰止咳，枇杷葉清肺止咳，全方益髓健脾，補益肺腎，其具有較好的調(diào)整臟腑的作用，而這有助于控制化療所致的毒副作用，對于緩解相關(guān)不適癥狀及提升生存質(zhì)量有一定的促進作用[16-17]。另外，太子參、黃芪所含的免疫調(diào)節(jié)肽對淋巴細胞因子有較好的改善作用，可有效調(diào)控網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用，有提升機體免疫功能，這也是增效減毒的作用機制[18-20]。

綜上所述，理肺解毒益髓湯在晚期肺癌化療患者中的增效減毒作用突出，可顯著改善患者的身體狀況及生存質(zhì)量，可能是通過對免疫因子的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。

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（收稿日期：2024-06-24） （本文編輯：陳韻）