添加拉考沙胺、吡侖帕奈治療兒童局灶性癲癇的臨床療效及對血清S100β、NSE水平的影響

［摘 要］目的 探討添加拉考沙胺、吡侖帕奈治療兒童局灶性癲癇的臨床療效及對血清S-100β蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平的影響。方法 選擇2019年12月至2022年12月唐山市婦幼保健院收治的122例初始單藥治療控制不佳的局灶性癲癇患兒為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者分為拉考沙胺組（添加拉考沙胺治療）和吡侖帕奈組（添加吡侖帕奈治療），每組各61例。比較兩組療效，治療前后智商、認知功能、血清S100β、NSE水平及治療期間不良反應的差異。結(jié)果 兩組治療1個月、3個月、6個月治療應答率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；拉考沙胺組操作智商（PIQ）評分較治療前增高（Z=2.775，P＜0.05），且高于吡侖帕奈組（Z=2.432，P＜0.05）；拉考沙胺組短時記憶廣度評分較治療前增高（Z=2.849，P＜0.05），吡侖帕奈組治療后注意分配測驗、短時記憶廣度評分較治療前降低（Z值分別為2.522、2.475，P＜0.05），拉考沙胺組治療后注意分配測驗、短時記憶廣度評分高于吡侖帕奈組（Z值分別為3.065、4.035，P＜0.05）；兩組治療后血清S100β、NSE水平較治療前均降低（t值分別為14.575、14.096、10.747、10.841，P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；吡侖帕奈組易怒不良反應發(fā)生率高于拉考沙胺組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 添加拉考沙胺和吡侖帕奈治療兒童局灶性癲癇均可有效控制癲癇發(fā)作，降低血清S100β、NSE水平，對智力影響較小；吡侖帕奈對患兒認知功能和精神狀態(tài)有一定負面影響。

［關鍵詞］兒童；癲癇；拉考沙胺；吡侖帕奈；S-100β蛋白；神經(jīng)元特異性烯醇化酶

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.09.008

［中圖分類號］R179""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）09-0049-08

Clinical efficacies of lacoxamide and perampanel as add-on therapy for refractory focal epilepsy

in children and their influences on patients serum S100β and NSE levels

［Abstract］ Objective To investigate clinical efficacies of lacoxamide and perampanel as add-on therapy on refractory local epilepsy in children and their influences on serum S-100β protein （S100β） and neuron-specific enolase （NSE） levels. Methods A total of 122 children with refractory local epilepsy who admitted to our hospital and had poor therapeutic effects in initial single antiepileptic drug treatment from December 2019 to December 2022 were selected as study subjects，In random number table method，the children were divided into two groups：lacoxamide group （n=61，the children received lacoxamide add-on therapy） and perampanel group （n=61，the children received perampanel add-on therapy）.The therapeutic effects，intelligence quotient （IQ），cognitive function （CF），serum S100β and NSE levels before and after treatment and adverse reactions during treatment were compared between the two groups. Results There were no significant differences in total response rates at 1 month，3 months and 6 months of treatment between the two groups （all Pgt; 0.05）.After treatment，the scores in performance intelligence quotient （PIQ） in Chinese-Wechsler intelligence scale of children （C-WISC） of the children in the lacoxamide group were higher than those before treatment （Z=2.775，Plt;0.05），and the scores were also higher than those in the perampanel group （Z=2.432，Plt;0.05）.And the scores in short-term memory span of the children in the lacoxamide group after treatment were higher than those before treatment （Z=2.849，Plt;0.05）.While in the perampanel group，after treatment，the scores in attention allocation test and short-term memory span of the children were lower than those before treatment （Z=2.522 and 2.475 respectively，both Plt;0.05）.After treatment，the scores in attention allocation test and short-term memory span of the children in the lacoxamide group were higher than those in the perampanel group （Z=3.065 and 4.035 respectively，both Plt;0.05）.After treatment，the serum S100β and NSE levels of the children in the two groups were higher than before treatment （in the lacoxamide group：t=14.575 and 14.096 respectively;in the perampanel group：t=10.747 and 10.841 respectively，all Plt;0.05），and there were no statistical significant differences between the two groups before and after treatment （all Pgt;0.05）.The incidence of irritability as an adverse reaction of the children in the perampanel group was higher than that in the lacoxamide group （Plt;0.05）. Conclusion In treatment of refractory local epilepsy in children，both lacoxamide and perampanel can effectively control onset of seizures，reduce the serum levels of S100β and NSE of the children，and they exert few effects on intelligence of the children，in addition，perampanel has certain negative effects on cognitive function and mental state of the children.

［Key words］ children;epilepsy;lacosamide;perampanel;S-100β protein;neuron-specific enolase

癲癇是一組以癲癇發(fā)作為特征的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，易導致跌倒、燒傷、溺水和交通事故，癲癇患兒易受到歧視，對心理健康產(chǎn)生負面影響［1］。傳統(tǒng)一線抗癲癇藥物雖可控制癲癇發(fā)作，但是具有肝腎毒性和認知損害等不良作用。拉考沙胺是一種功能化氨基酸，通過選擇性地引起鈉通道慢失活，防止突觸電流的激活和病理性電波的傳播，穩(wěn)定神經(jīng)網(wǎng)絡，抑制癲癇的發(fā)作［2］。吡侖帕奈是一種高度選擇性非競爭性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor， AMPA）受體拮抗劑，通過結(jié)合突觸后膜上AMPA受體，抑制興奮性遞質(zhì)谷氨酸誘導的過度神經(jīng)傳遞，限制癲癇電活動的產(chǎn)生和擴散，發(fā)揮抗癲癇作用［3］。S-100β蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是神經(jīng)損傷的標志物。研究顯示癲癇患者血清S100β、NSE水平顯著增高［4］。拉考沙胺、吡侖帕奈在治療局灶性癲癇的應用效果孰優(yōu)孰劣尚不清楚，目前缺乏兩種藥物的比較研究。本研究嘗試對比拉考沙胺、吡侖帕奈作為添加藥物治療兒童局灶性癲癇的臨床療效及對血清S100β、NSE水平的影響，旨在為臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2019年12月至2022年12月唐山市婦幼保健院收治的122例局灶性癲癇患兒為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者分為拉考沙胺組和吡侖帕奈組，每組各61例。納入標準：①結(jié)合臨床癥狀、腦電圖、影像學檢查結(jié)果確診為局灶性癲癇，經(jīng)初始單藥治療控制不佳［5］；②年齡4～18周歲；③患兒法定監(jiān)護人知情同意，簽署同意書。排除標準：①合并消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚疾?。虎谘耗[瘤或其他部位腫瘤；③自身免疫性疾?。虎芟忍煨约膊?、智力低下；⑤合并焦慮癥、強迫癥、恐懼癥等情緒障礙。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會批準（2020-038-01）。

1.2研究方法

兩組患兒均維持原有抗癲癇治療藥物劑量，包括奧卡西平（體重≤50kg者8～10mg·kg-1·d-1，體重＞50kg者300mg/d），或丙戊酸鈉（體重≤50kg者15mg·kg-1·d-1，體重＞50kg者600mg/d），或左乙拉西坦（體重≤50kg者每次10mg/kg，每日2次，體重＞50kg者每次500mg，每日2次）。

拉考沙胺組，在原有治療基礎上增加拉考沙胺（國藥準字J20200002，規(guī)格50mg/片）治療，服用方法：初始劑量，體質(zhì)量＜50kg者2mg·kg-1·d-1，體質(zhì)量≥50kg者100mg/d，分早晚2次口服，每周增加使用劑量直到達目標維持劑量。目標維持劑量，體質(zhì)量＜30kg者8～12mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量30～50kg者為6～8mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量＞50kg者300～400mg/d。

吡侖帕奈組，在原有治療基礎上增加吡侖帕奈（國藥準字HJ20210062，規(guī)格2mg/片）治療，服用方法：初始劑量，2mg/d，每間隔至少1周或2周根據(jù)臨床反應及耐受性增加2mg。目標維持劑量為4～8mg/d，不超過12mg/d。

兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3觀察指標

治療應答：記錄兩組治療前、治療1個月、3個月、6個月治療應答率，應答為癲癇發(fā)作頻率較治療前降低gt;50%，發(fā)作頻率定義為每周癲癇發(fā)作次數(shù)。

療效：①顯效：癲癇癥狀基本消失，發(fā)作頻率降低≥75%；②有效：臨床癥狀有減輕，且6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率降低50%～＜75%；③無效：治療6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率無明顯降低或降幅lt;50%，臨床癥狀未減輕?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

智商：治療前、治療6個月采用中國修定版韋氏兒童智力量表（Chinese-Wechsler intelligence scale of children，C-WISC）評估患兒智力水平［6］。C-WISC包括操作、言語測試，評分經(jīng)年齡校正后得出操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）、語言智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、總智商（fullscale intelligence quotient，F(xiàn)IQ）評分，得分越高智力水平越高。

認知功能：治療前、治療6個月采用首都兒科研究所神經(jīng)功能室在線認知測評系統(tǒng)評估患兒認知功能［7］。該評分系統(tǒng)包括基本反應能力、空間認知能力、數(shù)學認知能力、語言理解能力、數(shù)字推理能力、序列關系、比較大小、物體數(shù)量認知、瑞文推理測驗、注意分配測驗、短時記憶廣度和威斯康星卡片分類測試，測試結(jié)果均進行年齡標準化，得分越高表示認知功能越好。

血清S100β、NSE水平：治療前、治療6個月分別采集晨起空腹靜脈血3mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測S100β、NSE水平，儀器為Multiskan SkyHigh全波長酶標儀。

1.4不良反應

記錄兩組治療期間頭暈、嗜睡、疲勞、易怒、惡心、復視、共濟失調(diào)等不良反應發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.00錄入和分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x-±s）表示，采用配對（組內(nèi)）或獨立樣本（組間）t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)及四分位間距M（Q1～Q3）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗（組內(nèi)）或Mann Whitney U檢驗（組間）。計數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料

拉考沙胺組，年齡4～17歲，平均（10.32±2.69）歲；男39例，女22例；癲癇類型：特殊類型的癲癇綜合征24例，特殊病因引起的癥狀性癲癇20例，特發(fā)性或隱源性癲癇17例；病程0.45～2.06年，平均（1.21±0.20）年；原抗癲癇治療方案：奧卡西平25例，丙戊酸鈉19例，左乙拉西坦17例；原抗癲癇治療時間0.22～1.95年，平均（1.19±0.17）年。吡侖帕奈組，年齡5～18歲，平均（10.41±2.42）歲；男41例，女20例；癲癇類型：特殊類型的癲癇綜合征23例，特殊病因引起的癥狀性癲癇22例，特發(fā)性或隱源性癲癇16例；病程0.32～2.23年，平均（1.18±0.17）年；原抗癲癇治療方案：奧卡西平23例，丙戊酸鈉18例，左乙拉西坦20例；原抗癲癇治療時間0.29～2.27年，平均（1.15±0.20）年。兩組性別、年齡、病程、癲癇類型、原抗癲癇治療方案、原抗癲癇治療時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2兩組治療應答率比較

兩組治療1個月、3個月、6個月治療應答率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3兩組療效比較

兩組治療6月后總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.4兩組治療前后智商比較

組內(nèi)比較，拉考沙胺組PIQ評分較治療前增高（Z=2.775，P＜0.05），VIQ、FIQ評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；吡侖帕奈組治療后PIQ、VIQ、FIQ評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；組間比較，拉考沙胺組治療后PIQ評分高于吡侖帕奈組（Z=2.432，P＜0.05），兩組治療后VIQ、FIQ評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.5兩組治療前后認知功能比較

組內(nèi)比較，拉考沙胺組短時記憶廣度評分較治療前增高（Z=2.849，P＜0.05），吡侖帕奈組治療后注意分配測驗、短時記憶廣度評分較治療前降低（Z值分別為2.522、2.475，P＜0.05），其他評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；組間比較，拉考沙胺組治療后注意分配測驗、短時記憶廣度評分高于吡侖帕奈組（Z值分別為3.065、4.035，P＜0.05），其他評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

2.6兩組治療前后血清S100β、NSE水平比較

組內(nèi)比較，兩組治療后血清S100β、NSE水平較治療前均降低（t值分別為14.575、14.096、10.747、10.841，P＜0.05）；組間比較，兩組治療后血清S100β、NSE水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

2.7兩組不良反應比較

吡侖帕奈組易怒發(fā)生率高于拉考沙胺組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；總不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義，見表6。

3討論

3.1拉考沙胺和吡侖帕奈在兒童局灶性癲癇控制的應用效果

拉考沙胺和吡侖帕奈在治療兒童初始治療療效欠佳的局灶性癲癇方面孰優(yōu)孰劣尚不清楚，目前缺乏對比性研究。本研究兩組分別以拉考沙胺、吡侖帕奈作為添加藥物治療兒童局灶性癲癇，發(fā)現(xiàn)兩組治療6個月應答率和總有效率分別為49.18%、40.98%，兩組之間比較無統(tǒng)計學差異，說明拉考沙胺和吡侖帕奈均可降低癲癇發(fā)作頻率，提高治療應答率和療效。

拉考沙胺是第三代新型抗癲癇藥物，與傳統(tǒng)鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物不同，拉考沙胺主要通過選擇性增強鈉通道的慢失活來降低神經(jīng)元興奮性，發(fā)揮抗癲癇作用。拉考沙胺具有線性動力學，在1～4h內(nèi)達血藥濃度峰值，半衰期為13h，主要通過腎臟清除，不與肝臟細胞色素P450相互作用，與其他藥物相互作用少，生物利用度高，且該藥不影響鈉通道快失活，在控制癲癇發(fā)作同時不影響正常生理功能［8］。在歐盟和美國拉考沙胺被批準單藥或輔助治療成人、青少年和4歲以上兒童局灶性癲癇，并于2018年在我國上市，獲批用于4歲及以上癲癇患者局灶性發(fā)作的聯(lián)合治療。拉考沙胺作為添加藥物在兒童癲癇的治療中已得到證實，臨床研究顯示拉考沙胺治療兒童耐藥性癲癇具有較好的有效性和耐受性［9］。拉考沙胺持續(xù)治療18歲以下兒童癲癇12個月時，44.4%的患兒癲癇發(fā)作頻率降低≥50%，且不良反應在可控范圍內(nèi)［10］。拉考沙胺輔助治療兒童癲癇（88%為耐藥性癲癇）12周達最大劑量時，應答率為42%，停藥率為14%，療效和耐受性較高［11］。

吡侖帕奈是一種AMPA受體拮抗劑，通過阻斷AMPA受體抑制神經(jīng)傳遞傳導，發(fā)揮抗癲癇效果，口服給藥后0.5～2.5h達血藥濃度峰值，半衰期105h，30%經(jīng)尿液排泄，70%經(jīng)糞便排泄。治療劑量下吡侖帕奈僅阻斷部分AMPA受體電流，能保留正常突觸傳遞，并足以抑制癲癇樣放電，具有較高的應用安全性［12］。系統(tǒng)性分析顯示吡侖帕奈作為添加藥物治療局灶性癲癇可有效控制癲癇發(fā)作頻率，1年50%應答率為52%，3年50%應答率為60%，1年無癲癇發(fā)作率為23%，3年無癲癇發(fā)作率為30%［13］。吡侖帕奈在兒童癲癇治療中也表現(xiàn)出顯著的有效性和安全性，研究顯示吡侖帕奈作為添加藥物治療兒童失神性癲癇，3/4的患兒對吡侖帕奈有反應，3/20的患兒癲癇發(fā)作頻率降低50%［14］，在難治性癲癇治療方面，吡侖帕奈輔助治療后3個月、6個月和9個月的應答率分別為68.0%、58.0%和46.0%［15］。

3.2拉考沙胺和吡侖帕奈對兒童局灶性癲癇認知功能的影響

拉考沙胺的良好藥動學特性能持續(xù)控制癲癇發(fā)作，另外拉考沙胺可抑制腦衰反應調(diào)節(jié)蛋白2表達，減少海馬神經(jīng)元凋亡，預防顆粒細胞苔蘚纖維出芽和癲癇發(fā)生［16］。拉考沙胺還可降低細胞外鉀離子水平，升高細胞外鈣離子水平，阻止星形膠質(zhì)細胞半通道激活，減少谷氨酸和腺苷三磷酸釋放，進而有效抑制癲癇發(fā)作［17］。吡侖帕奈具有較高的蛋白質(zhì)結(jié)合率和較長的半衰期，在谷氨酸水平升高時也不會被其取代，可延長藥物作用時間，持續(xù)發(fā)揮抗癲癇效果。本研究智力和認知功能比較拉考沙胺組PIQ評分、短時記憶廣度評分較治療前增高，表明拉考沙胺可降低癲癇對兒童智力的影響，改善局灶性癲癇患兒智力和認知功能。相關研究也指出拉考沙胺可提高癲癇患者執(zhí)行功能和言語記憶功能，改善癲癇患者認知和行為［18-19］。吡侖帕奈組治療后C-WISC評分與治療前比較無統(tǒng)計學差異，但注意分配測驗、短時記憶廣度評分較治療前降低，表明吡侖帕奈可能影響癲癇患兒認知功能。Meador等人［20］報道也指出吡侖帕奈可能使癲癇患者注意力和記憶功能下降。

3.3拉考沙胺和吡侖帕奈對神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響

S100β、NSE屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子。S100β蛋白過量會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，加速神經(jīng)系統(tǒng)炎癥并導致神經(jīng)功能惡化。NSE作為神經(jīng)細胞損傷嚴重程度的敏感指標，在各種神經(jīng)損傷中表達增高。研究顯示癲癇可導致血清S100β、NSE水平增高，且與癲癇樣放電等腦電圖異常有關［21］。本研究兩組治療后血清S100β、NSE水平均較治療前降低，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，也說明拉考沙胺和吡侖帕奈可緩解癲癇引起的神經(jīng)組織損傷，降低癲癇發(fā)作頻率。

3.4拉考沙胺和吡侖帕奈治療兒童局灶性癲癇的安全性

安全性比較，拉考沙胺和吡侖帕奈不良反應主要以頭暈、頭痛、惡心、嗜睡和疲勞等發(fā)生率較高，兩組間比較無統(tǒng)計學差異，但吡侖帕奈組治療期間易怒發(fā)生率高于拉考沙胺組。Matsunuma等人［22］報道也指出吡侖帕奈添加治療癲癇可能導致精神不穩(wěn)定和情緒波動，可見拉考沙胺和吡侖帕奈總體耐受性可控，但吡侖帕奈對患兒精神狀態(tài)和情緒影響有一定負面影響，臨床用藥前應排除患兒是否存在精神異常，避免加重精神癥狀。

綜上，拉考沙胺和吡侖帕奈治療局灶性性癲癇均可有效控制癲癇發(fā)作，降低血清S100β、NSE水平，具有較高的療效和耐受性，且對智力影響均較小。但吡侖帕奈對患兒認知功能和精神狀態(tài)有一定影響，拉考沙胺可保護患兒認知功能。本研究樣本例數(shù)有限，隨訪時間較短，可能存在一定偏倚，目前兩藥在臨床的應用尚處于探索階段，其療效和安全性仍待進一步研究證實。

［參考文獻］

［1］Yang C，Hao Z，Mao Y，et al.Depression in children with epilepsy from western China：A cross-sectional survey［J］.Medicine （Baltimore），2020，99（24）：e20647.

［2］Babar R K，Bresnahan R，Gillespie C S，et al.Lacosamide add-on therapy for focal epilepsy［J］.Cochrane Database Syst Rev，2021，5（5）：CD008841.

［3］Chen T，Liu W B，Qian X，et al.The AMPAR antagonist perampanel protects the neurovascular unit against traumatic injury via regulating Sirt3［J］.CNS Neurosci Ther，2021，27（1）：134-144.

［4］邸丹丹，王會軍，李軍霞，等.腦梗死患者繼發(fā)癲癇對血清S100B、NSE水平的影響及其與認知功能的關系分析［J］.湖南師范大學學報（醫(yī)學版），2022，19（1）：14-17.

［5］呂傳真，周輔良.實用神經(jīng)病學［M］.第4版.上海：科學技術出版社，2014，633-656.

［6］李毓秋，邱卓英，鄒敏.6～18歲重度智力殘疾兒童的智力與適應性行為評定和分級方法研究［J］.中國康復理論與實踐，2019，25（1）：6-9.

［7］李穎源，廖文靜，周新林，等.注意缺陷多動障礙患兒多維計算機化執(zhí)行功能訓練的探索性隨機對照研究［J］.中華精神科雜志，2017，50（6）：445-452.

［8］Paquette V，Culley C，Greanya E D，et al.Lacosamide as adjunctive therapy in refractory epilepsy in adults：a systematic review［J］.Seizure，2015，25：1-17.

［9］Rüegger A D，F(xiàn)reeman J L，Harvey A S.Lacosamide in children with drug-resistant epilepsy［J］.J Paediatr Child Health，2019，55（2）：194-198.

［10］Sanmartí-Vilaplana F，Díaz-Gómez A.The effectiveness and safety of lacosamide in children with epilepsy in a clinical practice setting［J］.Epilepsy Behav，2018，79：130-137.

［11］Chang R S，Lui H K K，Lui H T C，et al.Efficacy upon 12-weeks after achievement of maximal dose and tolera-bility of lacosamide as an adjunctive therapy in epilepsy：Real world clinical experience［J］.J Neurol Sci，2020，409：116601.

［12］Perez D Q，Espiritu A I，Jamora R D G.Perampanel in achieving status epilepticus cessation：a systematic review［J］.Epilepsy Behav，2022，128：108583.

［13］羅道皇，陳超陽，周雙，等.拉考沙胺作為添加治療對局灶性癲癇的長期療效和安全性：Meta分析［J］.中國臨床藥理學雜志，2019，35（22）：2911-2914.

［14］Operto F F，Orsini A，Sica G，et al.Perampanel and childhood absence epilepsy：a real life experience［J］.Front Neurol，2022，13：952900.

［15］Qu R，Dai Y，Qu X，et al.Use of perampanel in children with refractory epilepsy of genetic aetiology［J］.Epileptic Disord，2022，24（4）：687-695.

［16］凡振玉，王天成.拉考沙胺在老年癲癇患者中的應用進展［J］.癲癇雜志，2021，7（2）：147-151.

［17］Fukuyama K，Ueda Y，Okada M.Effects of carbama-zepine，lacosamide and zonisamide on gliotransmitter release associated with activated astroglial hemichannels［J］.Pharmaceuticals，2020，13（6）：117.

［18］Liguori C，Izzi F，Manfredi N，et al.Lacosamide may improve cognition in patients with focal epilepsy：EpiTrack to compare cognitive side effects of lacosamide and carbamazepine［J］.Epilepsy Behav Case Rep，2018，10：35-37.

［19］Meschede C，Witt J A，Rademacher M，et al.Evaluating the long-term cognitive effects of adjunctive perampa-nel compared to lacosamide in a naturalistic outpatient setting［J］.Seizure，2018，58：141-146.

［20］Meador K J，Yang H，Pia-Garza J E，et al.Cognitive effects of adjunctive perampanel for partial-onset seizures：a randomized trial［J］.Epilepsia，2016，57（2）：243-251.

［21］馬建寧，沈延君，李明，等.癲癇患者血清S100β、NSE、凋亡因子、炎癥因子與腦電圖特征的關系研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2019，29（23）：34-37.

［22］Matsunuma S，Sunaga S，Hoshiai A，et al.Psychiatric di-sorders of the combination of levetiracetam either with lacosamide or perampanel：a retrospective cohort study［J］.Int J Clin Pharm，2021，43（6）：1516-1522.