基于“腸-關(guān)節(jié)軸”探討中醫(yī)藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎的研究進展

摘要：類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的全身性自身免疫性疾病，以滑膜炎和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為特征。越來越多的研究表明，腸道微生物群是影響RA發(fā)病的重要環(huán)境因素，腸道炎癥及屏障功能紊亂能促進RA的發(fā)病，“腸-關(guān)節(jié)軸”的機制可能與腸道中的自身抗體產(chǎn)生以及促炎免疫細胞進入關(guān)節(jié)有關(guān)，調(diào)節(jié)腸道微生物群可能為RA患者提供一種新的治療或預防方法?，F(xiàn)階段，中醫(yī)治療RA因其獨特的優(yōu)勢在臨床中被廣泛應用，將中醫(yī)學理論所述的發(fā)病機理與“腸-關(guān)節(jié)軸”機制相結(jié)合，探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群、腸屏障功能治療RA的研究進展，以期為臨床治療RA提供指導與新思路。

關(guān)鍵詞：類風濕關(guān)節(jié)炎；腸道菌群；腸-關(guān)節(jié)軸；腸屏障功能；中醫(yī)藥

中圖分類號：R684.3 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）08-0087-05

類風濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病因可能與遺傳易感性、環(huán)境因素及免疫紊亂有關(guān)。它是一種慢性炎癥，會損害對稱關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外組織，包括心臟、腎、肺、消化系統(tǒng)、眼、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)［1］。RA主要病理表現(xiàn)包括滑膜增生、軟骨損傷、骨侵蝕，此外會造成嚴重的關(guān)節(jié)畸形、進行性殘疾、過早死亡和社會經(jīng)濟負擔［2］。目前多采用改善病情抗風濕藥物（DMARDs）如甲氨蝶呤等進行治療，或使用免疫調(diào)節(jié)劑、非甾體抗炎藥和激素作為輔助治療。上述治療方法雖然能緩解癥狀、減輕炎癥，但會產(chǎn)生肝功能異常、胃腸道反應等副作用，影響腸道通透性，患者長期預后較差，需要尋找新的治療措施。

RA的發(fā)病與腸道微生物群失調(diào)有關(guān)。人類微生物群曾被稱為“正常共生菌群”，在健康情況下，微生物群與宿主共生，有助于體內(nèi)平衡、抵抗外部病原體和保護宿主免受自身免疫性疾病的侵害［3］。腸道微生物群是微生物的主要來源，腸道內(nèi)定植了大量腸道菌群，在正常情況下對宿主不致病。腸道正常菌群在維持機體免疫屏障、抵御致病微生物侵襲以及提高定植抗力等方面發(fā)揮重要的生理作用。腸道菌群失調(diào)如比例失調(diào)和易位，腸道微生物的豐度和多樣性降低，腸屏障功能紊亂、內(nèi)毒素釋放，均會影響局部和全身免疫系統(tǒng)，并進一步導致各種疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎?！澳c-關(guān)節(jié)軸”的機制可能與一項假說有關(guān)。假說認為，由于黏膜免疫系統(tǒng)和異常的局部微生物群之間的相互作用，RA發(fā)病始于黏膜部位，然后過渡到滑膜關(guān)節(jié)［4］。已有研究表明RA血清自身抗體的升高早于明顯滑膜炎的出現(xiàn)，RA發(fā)病機制可能起源于關(guān)節(jié)外的黏膜部位，自身抗體的致病作用說明疾病會過渡到滑膜關(guān)節(jié)，胃腸道生態(tài)失調(diào)也會影響?zhàn)つげ课蛔陨砻庖叩挠|發(fā)、抗炎信號的失調(diào)，從而導致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生［5-6］。

祖國醫(yī)學將RA歸于“痹證”、“尪痹”、“頑痹”等范疇，早在《素問·痹論》中提出痹癥發(fā)?。骸帮L寒濕三氣雜至合而為痹”，其主要病因病機是正虛邪犯，經(jīng)絡氣血痹阻、不通不榮而致。主要病機特點概括為“虛、邪、瘀”。正虛以氣血陰陽不足、肝脾腎虛為主，邪氣包括風、寒、濕、熱毒、痰濁、瘀血。主要表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動不利、僵硬變形等。近年來，研究表明RA的中醫(yī)發(fā)病機理與腸道菌群關(guān)系密切，且單味中藥及中藥復方可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、腸屏障功能達到治療RA的作用［7-9］。文章就腸道菌群、腸道屏障與RA的關(guān)系，以及中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的研究進展進行綜述。

1 中醫(yī)藥基于“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的研究進展

1.1 中醫(yī)發(fā)病機理與“腸-關(guān)節(jié)軸” 中醫(yī)學基礎(chǔ)理論中，存在著很多與“腸-關(guān)節(jié)軸”理論相通的觀點。中醫(yī)的整體觀、陰陽平衡學說、藏象學說、正邪致病學說均可用來解釋腸道微生態(tài)和宿主之間的關(guān)系［10］。整體觀包括人體自身的整體性及人與自然的統(tǒng)一性。人體自身是一個有機整體體現(xiàn)在腸道與其他器官如關(guān)節(jié)相互關(guān)聯(lián)，人與自然相統(tǒng)一反映了環(huán)境與宿主之間存在聯(lián)系［11］。RA發(fā)病與黏膜-環(huán)境相互作用有關(guān)，環(huán)境因素在黏膜表面與宿主相互作用，觸發(fā)免疫系統(tǒng)激活，引起炎癥反應［12］。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離絕，精氣乃絕”，表明陰陽在一定限度內(nèi)，生理狀態(tài)下，處于一種彼此消長的動態(tài)平衡，陰陽失衡會導致疾病的發(fā)生。平衡一旦打破，腸道菌群失調(diào)也會導致各種疾病如RA的發(fā)生。腸道微生態(tài)平衡與陰陽平衡理論是互通的，腸道菌群比例失調(diào)、腸道免疫和腸屏障功能類似陰陽彼此消長又互根互化的動態(tài)平衡關(guān)系［13］。腸道菌群與中醫(yī)理論中肝脾腎三臟有關(guān)，而肝脾腎虛也會影響RA的發(fā)病。其中，脾與“腸-關(guān)節(jié)軸”關(guān)系最為密切。脾主運化水濕，脾虛生濕，痹證多以外感濕邪為主，內(nèi)外濕邪相合導致RA的發(fā)生。有學者認為中醫(yī)內(nèi)濕與腸道致病菌數(shù)量增加存在關(guān)聯(lián)，“無濕不成痹”的現(xiàn)代研究表明腸道菌群比例失調(diào)產(chǎn)生致病炎癥因子，具體表現(xiàn)出腹瀉等一派脾虛濕盛的癥狀，而炎癥因子失調(diào)是RA發(fā)生發(fā)展的重要因素［14］。此外，脾主四肢肌肉，脾為氣血生化之源，能充養(yǎng)血脈肌肉關(guān)節(jié)；脾運化的水谷精微能化生衛(wèi)氣，抵御外邪，與腸黏膜免疫屏障保護機體不受致病菌侵襲具有相似之處?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中論述“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，正邪致病學說認為正氣不足是疾病發(fā)生的內(nèi)在因素，邪氣亢盛是疾病發(fā)生的重要條件，邪正斗爭狀態(tài)是疾病的本質(zhì)。痹證主要病因病機是正氣虧虛，邪氣侵襲。從c8562fa05f6857c2a79e4f229e19a88b現(xiàn)代醫(yī)學角度，免疫系統(tǒng)正常、腸道微生態(tài)平衡如腸道菌群協(xié)調(diào)和腸屏障的保護作用均屬中醫(yī)“正氣”范疇，致病微生物如腸道菌群紊亂、自身抗體產(chǎn)生、炎性因子釋放可歸為“邪氣”。進一步表明RA正虛邪犯的發(fā)病機理與“腸-關(guān)節(jié)軸”的黏膜假說理論相符合。

1.2 中醫(yī)藥基于“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的現(xiàn)代研究 近年來，中藥治療RA已成為研究的熱點，大量藥理學研究表明，中藥中某些成分對腸道菌群有一定作用，可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸屏障功能來治療RA。治療RA的中藥有效成分可分為苷類、萜類、生物堿，以及馬兜鈴酸、川芎嗪、香豆素和黃酮類［15］。生物堿中的小檗堿，是從黃連中提取出的一種有效成分。口服小檗堿在動物實驗中觀察到能促進腸道微生物群產(chǎn)生丁酸鹽，抑制炎癥因子的表達，控制Th17/Treg細胞的平衡，誘導Treg細胞表達產(chǎn)生IL-10，從而改善RA的臨床癥狀，同時普氏菌的豐度降低，說明小檗堿能調(diào)節(jié)宿主腸道環(huán)境［16］。多糖、苷類成分能促進乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌的增殖，調(diào)節(jié)菌群失調(diào)［17-18］。其中，苷類中使用較多的有白芍總苷、雷公藤多苷、資木瓜總苷等，均能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，緩解RA癥狀［19-21］。彭金娥等［19］發(fā)現(xiàn)白芍總苷在膠原誘導型關(guān)節(jié)炎大鼠模型中能調(diào)節(jié)菌群和菌群代謝功能，也可誘導自身免疫耐受并抑制炎癥反應，對RA產(chǎn)生治療作用。孟丹等［20］發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可減少大鼠RA模型中的小腸派氏集合淋巴結(jié)數(shù)量，抑制黏膜免疫系統(tǒng)功能亢進、降低抗原刺激和免疫應答，同時降低T細胞功能，減少關(guān)節(jié)損傷，改善RA癥狀。研究表明，資木瓜總苷在K/BxN小鼠血清轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎模型中通過宏基因組16S rRNA測序發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群豐度升高、踝關(guān)節(jié)腫脹程度減輕、血清中炎性因子如IL-6、IL-17、TNF-α水平降低，從而證明資木瓜總苷能調(diào)節(jié)腸道菌群微環(huán)境，起到緩解關(guān)節(jié)炎癥狀的作用［21］。劉君等［22］發(fā)現(xiàn)訶子水提物能降低膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠血清中CD4、CD25的表達，減輕腸黏膜損害，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，減少有害菌數(shù)量，緩解大鼠關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。此外，中藥復方也被證實通過調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)揮對RA的治療作用。王博等［23］研究復方黑骨藤有效成分組在CIA大鼠模型中的治療作用，通過16s rRNA高通量測序技術(shù)及KEGG功能預測發(fā)現(xiàn)CIA大鼠滑膜中炎性細胞浸潤和組織增生程度減輕，腸道中擬桿菌門豐度增加，大鼠踝關(guān)節(jié)中TNF-α、IL-6含量降低，細胞凋亡通路可能受到影響，進一步說明復方黑骨藤有效成分組可修復腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復自身免疫達到抗RA作用。有學者發(fā)現(xiàn)苗藥金烏健骨膠囊能增加CIA大鼠腸道內(nèi)毛螺菌屬_NK4A136_group的相對豐度，降低普雷沃菌屬和螺旋桿菌屬的相對豐度，金烏健骨膠囊可能通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡去治療RA［24］。RA中醫(yī)病因病機里“邪氣”包括濕、熱毒、瘀血。研究表明清熱活血方在CIA大鼠模型中能緩解滑膜癥狀，使腸道菌群豐度增加，改善菌群失衡狀況，調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞失衡，從而達到緩解RA關(guān)節(jié)炎性破壞和減輕滑膜血管新生的作用［25］。

2 腸道菌群對RA的影響

現(xiàn)有研究提出了腸道菌群與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的幾種機制，如調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)、觸發(fā)T細胞分化，通過激活toll樣受體或nod樣受體刺激抗原呈遞細胞，通過酶促作用促進肽的瓜氨酸化，抗原模擬和增加腸黏膜通透性。RA患者的腸道已被證實存在菌群失調(diào)，腸道菌群紊亂會損害腸粘膜通透性，促進RA的發(fā)病，也可以觸發(fā)自身反應細胞遷移到關(guān)節(jié)，引起關(guān)節(jié)炎癥，導致軟骨和骨骼損傷。腸道菌群失調(diào)可使先天免疫細胞異常激活，從而導致促炎細胞因子（包括白介素-12（IL-12）、IL-23和I型干擾素等）的上調(diào)，以及抗炎細胞因子（包括轉(zhuǎn)化生長因子β和IL-10等）的減少［26］。此外，細菌抗原促進淋巴組織中自身反應性免疫細胞（B細胞和T細胞）的活化，導致調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和輔助性T細胞17（Th17）細胞之間的不平衡，從而擴大炎癥反應。

RA患者的腸道微生物群的組成和功能發(fā)生了改變。研究表明早期RA患者的微生物多樣性降低，擬桿菌門在早期RA患者中富集，而放線菌包括柯林斯菌屬在健康受試者中富集，說明RA患者和健康個體的腸道微生物群之間存在著差異，腸道菌群參與了RA的早期階段［27］。一項隊列研究已經(jīng)證實了RA患者中存在著特定細菌的數(shù)量變化，其中普氏菌屬很重要，普氏菌屬不僅與RA的遺傳風險顯著相關(guān)，而且還與RA高危受試者的臨床前期癥狀相關(guān)［28］。RA患者體內(nèi)普雷沃氏菌屬、柯林斯菌屬和唾液乳桿菌的數(shù)量較多，而擬桿菌屬、棲糞桿菌屬、韋榮氏球菌屬和嗜血桿菌的數(shù)量較少。Yuichi Maeda等［29］發(fā)現(xiàn)早期RA中普氏菌豐度增加，從RA患者中分離出的以普氏菌為主的微生物群會誘發(fā)SKG小鼠Th17細胞依賴性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，表明來自腸道的普雷沃氏菌參與關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制。Kiel M Telesford等［30］認為脆弱擬桿菌的定植與調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的活性增強有關(guān)，而調(diào)節(jié)細胞的功能增加可以防止特異性炎癥，這可能會緩解自身免疫性疾病。研究表明，早期使用雙歧桿菌預防和治療關(guān)節(jié)炎能減輕臨床癥狀，平衡促炎和抗炎反應，維持短鏈脂肪酸的糞便濃度，將腸道菌群恢復到正常水平［31］。說明益生菌能調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)揮緩解關(guān)節(jié)炎的作用。Hsin-jung Wu等［32］發(fā)現(xiàn)在無菌條件下K/BxN小鼠模型中的關(guān)節(jié)炎減弱，將腸道分段絲狀細菌引入此類模型會導致促炎免疫細胞Th17的局部和全身富集，從而驅(qū)動自身免疫性關(guān)節(jié)炎。說明當小鼠在無菌條件下飼養(yǎng)或使用抗生素治療時，它們不會發(fā)展為關(guān)節(jié)炎，而接種特定微生物并在無菌條件下的小鼠會誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。腸道菌群失調(diào)是RA發(fā)病機制的關(guān)鍵觸發(fā)因素，腸道生態(tài)失調(diào)早于臨床關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，早期調(diào)節(jié)腸道菌群可能有助于緩解疾病。

3 腸屏障功能對RA的影響

腸道炎癥及腸屏障功能紊亂能促進RA的發(fā)病。腸道屏障是宿主和微生物群相互作用發(fā)生的部位，某些微生物群或其代謝物可通過影響腸道屏障完整性和通透性導致體內(nèi)平衡中斷。腸道屏障完整能防止腸腔中的微生物、內(nèi)毒素穿過腸黏膜進入其他組織器官和血液循環(huán)。腸上皮屏障的破壞會增加腸道通透性，導致腸漏綜合征，從而促進自身免疫性疾病如1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、類風濕關(guān)節(jié)炎和乳糜瀉的發(fā)生［33］。腸上皮的通透性和屏障功能取決于細胞間緊密連接（TJ）的調(diào)節(jié)，其中封閉帶毒素（Zot或zonulino8C/AEEnuXbVA5MsWipT/Q==）介導的ZO-1蛋白與TJ蛋白復合物在調(diào)節(jié)腸屏障功能上起到了重要作用，血清 zonulin 水平升高會導致腸漏，會降低腸道TJ蛋白的表達，誘導T細胞介導的粘膜炎癥，并控制免疫細胞從腸道向關(guān)節(jié)的遷移，導致關(guān)節(jié)炎發(fā)作［34］。此外，干擾素γ（IFNγ）或腫瘤壞死因子α（TNF-α）的增加，也可以重組或減少緊密連接蛋白的表達，從而損害腸道屏障的完整性。已有研究證實某些腸道菌群代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽，可以通過增加TJ成分來增強腸道屏障功能，從而抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。Jing He等［35］發(fā)現(xiàn)ACPA陽性的RA患者中丁酸鹽缺乏，丁酸鹽能促進Tregs，同時抑制常規(guī)T細胞（Tconvs）和破骨細胞，補充丁酸鹽能重新平衡TFH細胞和Tregs以及減少抗體產(chǎn)生，在小鼠模型中具有抗炎的作用。Diana E.Matei等［36］發(fā)現(xiàn)RA患者腸屏障損傷的血清標志物及細胞腸道歸巢標志物水平升高，關(guān)節(jié)炎小鼠表現(xiàn)出疾病早期腸道通透性、細菌易位、干擾素γ（IFNγ）增加以及腸上皮細胞IL-10R的表達降低，腸上皮IL-10信號傳導缺失會導致腸屏障功能障礙，進而影響腸道通透性，加重關(guān)節(jié)炎。

4 小結(jié)

越來越多的研究表明腸道菌群和腸道屏障與RA的發(fā)病存在著聯(lián)系。腸道菌群失調(diào)如腸道微生物群的組成和功能發(fā)生改變、微生物多樣性和豐度降低、特定細菌的數(shù)量變化，腸屏障功能紊亂如腸道屏障完整性被破壞、腸道通透性增加、細菌和內(nèi)毒素釋放等，均會影響局部和全身免疫系統(tǒng)，導致各種疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生?！澳c-關(guān)節(jié)軸”的機制可能與黏膜假說理論有關(guān)，RA發(fā)病始于黏膜部位，然后過渡到滑膜關(guān)節(jié)，這一機制與中醫(yī)學基礎(chǔ)理論中某些學說相通。同時中醫(yī)藥治療RA具有增效減毒的獨特優(yōu)勢，其在RA臨床應用中具有非常廣闊的應用前景。隨著高通量測序技術(shù)的高速發(fā)展及糞菌移植的應用，腸道菌群的研究已經(jīng)成為一個熱點問題，然而缺少對腸道菌群機制方面的研究。中藥可通過調(diào)節(jié)菌群來改善RA，治療后菌群組成發(fā)生變化，進而引起菌群小分子代謝物發(fā)生變化，這種腸道菌群代謝物會通過外周血到達靶器官，調(diào)控靶器官的分子通路，在機體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。目前，已有研究證實了RA、中醫(yī)藥與腸道菌群三者之間存在著相關(guān)性，但是中醫(yī)藥調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的作用機制及調(diào)控通路方面的研究還比較少。因此未來需要從中藥中化合物的角度，探討中藥有效成分對腸道菌群的影響，通過菌群代謝物去闡述宿主的分子機制，將菌群代謝物分子的調(diào)控靶點及參與的信號通路與RA發(fā)病相關(guān)聯(lián)，從而進行更深入的研究。

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