中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療非小細胞肺癌及逆轉獲得性耐藥的研究進展

摘要：非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常見類型。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是非小細胞肺癌的重要驅動因素，表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療晚期EGFR突變NSCLC的首選藥物。獲得性耐藥是制約EGFR-TKI臨床療效和降低肺癌治愈率的關鍵桎梏。近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI提高NSCLC治療有效率和逆轉獲得性耐藥已成為研究的焦點。通過系統(tǒng)歸納近10年中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療非小細胞肺癌及逆轉獲得性耐藥的研究進展。

關鍵詞：中醫(yī)藥；EGFR-TKI；獲得性耐藥；NSCLC

中圖分類號：R734.2 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）08-0074-06

肺癌是我國發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤。在全球范圍內，肺癌是癌癥相關死亡的五大原因之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%以上，且一但發(fā)現(xiàn)約有75%以上為晚期，5年生存率僅有5%［1～2］。隨著精準醫(yī)學研究的深入，表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）在內的驅動突變及其相應的靶向藥物出現(xiàn)給晚期NSCLC的治療和預后帶來革命性變化。在2021版肺癌NCCN指南中，肺癌靶向治療的靶點已增至9個，EGFR抑制劑等多款分子靶向治療藥物被推薦。此外在治療上，目前有三代批準運用的EGFR-TKIs于臨床使用，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧希替尼［3］。研究表明，經分子靶向藥物治療后可明顯增加中位無疾病進展生存期和客觀緩解率［4］。隨著靶向藥物的廣泛應用，耐藥性成為制約靶向藥物研究的枷鎖，為了解決這一問題，靶向藥物不斷更新?lián)Q代。既往臨床及實驗研究顯示中醫(yī)在治療肺癌方面起到了很有優(yōu)勢的效果且中醫(yī)藥與EGFR-TKI兩項聯(lián)合治療NSCLC可起到優(yōu)于單一藥物治療的療效。［5］本文通過研究國內外相關文獻，對于中藥單體，中藥復方制劑聯(lián)合EGFR-TKI逆轉獲得性耐藥治療非小細胞肺癌的相關研究進展進行綜述。

1 EGFR-TKI治療非小細胞肺癌獲得性耐藥的機制

獲得性耐藥又叫適應性耐藥、繼發(fā)性耐藥或者逃逸性耐藥。2010年Jackman［6］發(fā)表了關于EGFR-TKIs獲得性耐藥的定義：（1）既往接受過EGFR-TKIs單藥治療（吉非替尼或厄洛替尼）。（2）具有下列標準之一的：具有已知與藥物敏感性相關的EGFR基因突變的腫瘤；接受EGFR-TKIs單藥治療后有客觀上明顯的臨床獲益，包括完全緩解、部分緩解或是超過6個月的疾病穩(wěn)定（依照RECIST或WHO標準）。（3）接受吉非替尼或厄洛替尼連續(xù)治療至少30 天后出現(xiàn)疾病進展（RECIST或WHO標準）。（4）停用EGFR-TKIs及開始新的治療方法之間無其他系統(tǒng)治療。研究顯示，約50%～60%的EGFR-TKIs獲得性耐藥與T790M突變相關，另有對TKI耐藥的NSCLC患者中約5%～20％歸因于原癌基因Met擴增，這是目前EGFR-TKI 獲得性耐藥的兩大主要分子機制。

1.1 T790M突變 T790M突變在EGFR-TKI中占有50%～60%，它是獲得性耐藥機制中最常見的一種突變，T790M突變是EGFR20號外顯子發(fā)生了T790M突變，即酪氨酸激酶活化區(qū)域的蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代，出現(xiàn)了位阻效應，減弱了EGFR與ATP結合的親和力，導致對腫瘤細胞失去了殺傷力，使其無法有效阻斷EGFR活化信號從而產生獲得性耐藥。2005年首次有文獻報道EGFR二次突變的學說［7］，在gefitinib治療完全康復兩年后又復發(fā)，在她的腫瘤標本活檢中發(fā)現(xiàn)了新的EGFR基因的二次突變。與此同時Pao［8］發(fā)現(xiàn)了腫瘤結構與EGFR-TKI的敏感性相關，雖然此時仍未闡明獲得性耐藥究竟是何機制，但對T790M的探索逐漸深入，為分子靶向藥物的第二代探究提供了基礎。Inukai［9］后續(xù)研究中也發(fā)現(xiàn)了可以證明EGFR二次突變證據(jù)，并檢測出了可能有助于預測具有敏感EGFR突變的NSCLC對吉非替尼的耐藥性。

1.2 c-Met擴增 c-Met是肝細胞生長因子（HGF）受體家族的一員，參與調控細胞的運動、凋亡、分化、增值等過程，是NSCLC的重要癌基因，其基因發(fā)生異常，如基因擴增、突變、過表達等，均可導致c-Met通路的異常激活，促進腫瘤細胞間相互作用、遷移、基質黏附、侵襲等，從而促進腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉移。c-Met的多種異?；罨瘷C制，不只僅表現(xiàn)于肺癌，其他惡性腫瘤內均有所表達。c-Met在非小細胞肺癌中的過表達程度與疾病的分期和惡性程度具有密切聯(lián)系。早在2007年Engelman等［10］就發(fā)現(xiàn)了Met的擴增通過驅動ERBB3（HER3）依賴性PI3K（EGFR / ERBB）家族受體特異性的途徑的激活來引起吉非替尼耐藥性。Bean J等［11］通過研究發(fā)現(xiàn)Met擴增可在治療后的樣本中被發(fā)現(xiàn)，提示原癌基因Met擴增與分子靶向藥物相關。

2 中醫(yī)藥逆轉EGFR-TKI獲得性耐藥

中醫(yī)藥作為一種輔助治療方法，可以逆轉癌細胞耐藥，減輕腫瘤負荷，延長患者“帶瘤生存”時間［12］。研究證明中醫(yī)藥已經成為逆轉EGFR-TKI獲得性耐藥的有效途徑。逆轉耐藥主要是指在中醫(yī)藥干預下，已產生EGFR-TKIs耐藥性的患者重新獲得對藥物的敏感性，EGFR-TKIs治療恢復有效性。關于中醫(yī)藥逆轉獲得性耐藥國內外研究數(shù)量豐富。

2.1 中藥單體

2.1.1 姜黃素 姜黃素是一種多酚類化合物，提取自姜科植物姜黃、郁金等中藥根莖，具有解郁、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等作用［13］。盛琦等［14］研究發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合吉非替尼對PC9/G2較單一用藥抑制作用更為明顯，且姜黃素在4μmol·L-1的無細胞毒劑量下能夠提高吉非替尼的細胞毒功效。研究證實姜黃素可使PI3K基因表達水平下降并且能顯著提高Caspase-3凋亡蛋白活性，這提示姜黃素聯(lián)合吉非替尼對EGFR-TKI獲得性耐藥有一定的逆轉作用。張衛(wèi)平等［15］研究了姜黃素對NCI-H1975細胞增殖抑制作用以及對NCI-H1975細胞耐藥性的逆轉作用，揭示姜黃素與吉非替尼聯(lián)用，可下調p-PI3K、p-Akt、p-Ras、p-ERK蛋白水平，從而有效逆轉NCI-H1975細胞TKI靶向藥物耐藥性。

2.1.2 紫草素 紫草素是一種天然萘醌類化合物，提取自中草藥紫草根，具有免疫調節(jié)、抗病毒、抗腫瘤等作用［16］。對肺癌、肝癌等多種癌癥均有抑制作用［17］。王媛等［18］研究發(fā)現(xiàn)紫草素和埃克替尼聯(lián)合使用可以減弱H1975的增殖能力且增加了細胞凋亡率。p-EGFR、p-Akt 蛋白水平表達下調，表明紫草素能夠逆轉埃克替尼這類 EGFR-TKI 的肺癌耐藥。路京等［19］進一步證實紫草素通過減弱HCC827細胞侵襲能力，來抑制由HGF引發(fā)的吉非替尼耐藥，隨著紫草素對HCC827細胞的生長的抑制呈劑量依賴性。

2.1.3 β-欖香烯 β-欖香烯是一種天然化合物，提取自中藥溫莪術，具有良好的抑瘤特性［20］。張愛琴等［21］研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯對人肺腺癌細胞PC9確有抑制增殖作用。陳琦等［22］揭示了欖香烯在逆轉耐藥性方面的機制，發(fā)現(xiàn)欖香烯可有效地逆轉由HGF誘導的吉非替尼耐藥，與用藥劑量呈正相關。

2.1.4 白藜蘆醇 白藜蘆醇是一類植物來源的多酚類化合物，提取自虎杖、桔梗葉、葡萄等藥用植物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等多種藥理作用［23］。朱銀松［24］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠逆轉PC9/GR非小細胞肺癌耐藥細胞株對吉非替尼的耐藥性并且致PC9/GR細胞死亡的途徑是通過3-MA誘導細胞自噬，衰老。

2.1.5 黃芪甲甙 黃芪甲甙是從中藥黃芪中提取到的主要活性成分，具有抗病毒、抗腫瘤等作用［25］。戴彭辰［26］通過實驗得出黃芪甲甙有抑制吉非替尼耐藥的作用其途徑是使PC9/GR 細胞SIRT6過表達從而顯著提高對腫瘤細胞的抑制率，使NF-κB信號通路受到抑制。

2.1.6 葫蘆素B 葫蘆素是一種四環(huán)三萜類化合物提取自葫蘆科植物，葫蘆素B來自葫蘆素家族，具有抗腫瘤作用［27］。邱韶校等［28］對PC-9/GR細胞進行檢測發(fā)現(xiàn)葫蘆素B在濃度1000 nmol/L、48h后對PC-9/GR細胞增殖和G2/M期細胞周期阻滯起的抑制作用強度十分明顯。揭示葫蘆素B利用其信號分子導向作用，抑制吉非替尼耐藥、誘導對吉非替尼耐藥的細胞產生凋亡，從而達到逆轉其耐藥性的目的。

2.1.7 雙氫青蒿素 雙氫青蒿素是一種倍半萜內酯化合物提取自青蒿，具有抗腫瘤、抗肺纖維化、免疫調節(jié)等作用［29］。蔡雪婷等［30］通過對照實驗研究了雙氫青蒿素聯(lián)合吉非替尼對人非小細胞肺癌細胞的抑制效果及協(xié)同機制。研究證明DHA聯(lián)合Gef作用非小細胞肺癌細胞后，能夠有效抑制Gef誘導激活 的STAT3磷酸化證明雙氫青蒿素可以作為解決TKI耐藥的潛在藥物之一。

2.1.8 白頭翁皂苷D 白頭翁皂苷D（SB365）是白頭翁皂苷一系列提取物中的一種，具有抗腫瘤等作用，能夠有效抑制增肝癌細胞、肺癌細胞等癌癥細胞［31］。jang WJ等［32］經過體外實驗證明SB365能夠抑制HCC827GR細胞的生長，遷移和侵襲。其機制可能是因為SB365能夠抑制MET擴增的HCC827GR細胞中的MET及其下游信號通路的磷酸化。

2.2 單味中藥

2.2.1 苦參 苦參傳統(tǒng)中藥材，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理作用［33］。沈云飛等［34］發(fā)現(xiàn)苦參聯(lián)合吉非替尼組對人肺腺癌PC9/ZD細胞有增殖抑制作用，能夠下調PC9/ZD細胞波形蛋白及N鈣黏蛋白表達，使E鈣黏附分子表達上調，提示苦參能改善耐吉非替尼細胞對吉非替尼的敏感性。

2.2.2 瑞香狼毒（SCL） 瑞香狼毒（SCL）是瑞香科植物瑞香狼毒的根，作為一種傳統(tǒng)中藥，具有抗腫瘤、抗病毒等作用［35］。孫偉紅等［36］通過研究發(fā)現(xiàn)SCL和吉非替尼聯(lián)合應用對EGFR-PI3k/Akt信號通路起到了抑制作用，能顯著抑制H1975細胞的生長遷移及促進細胞凋亡。

2.3 中藥制劑

2.3.1 中成藥

2.3.1.1 蟾毒靈 蟾毒靈的主要成分為中藥蟾皮、蟾酥，具有顯著抗腫瘤活性?？敌〖t等［37］觀察蟾毒靈聯(lián)合吉非替尼對肺腺癌H1975細胞裸鼠移植瘤生長的影響。通過對照實驗研究發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈與吉非替尼聯(lián)合用藥相較吉非替尼或蟾毒靈單獨用藥，抑瘤率更為顯著。在兩藥聯(lián)合干預下對p-EGFR、p-PI3K和p-AKT蛋白表達的抑制作用更明顯。研究證明治療過程中蟾毒靈可能通過阻斷EGFR-PI3K/Akt信號通路逆轉吉非替尼耐藥，發(fā)揮“1+1>2”效果。

2.3.1.2 康萊特注射液 康萊特注射液是一種中藥制劑，由薏苡仁中的薏苡仁油制成對腫瘤細胞有殺傷和抑制作用。張帆［38］指出康萊特注射液影響吉非替尼獲得性耐藥，抑制A549細胞的增殖，可能與c-Met/ErbB3/PI3K降低信號通路中的c-Met表達有關。

2.3.1.3 消癌平注射液 韓淑燕等［39］通過消癌平注射液和吉非替尼聯(lián)合用藥發(fā)現(xiàn)于單獨用藥相比抑瘤率明顯上升，其機制是通過抑制腫瘤組織中的VEGF，CD105，p-AKT，p-mTOR 和 p-ERK 的表達，抑制耐藥細胞H460和H1975裸鼠移植瘤的生長。

2.3.1.4 參芪扶正注射液 Pan Z等［40］從抑制p-MEK、pERK和SREBP1的表達對PC-9和PC-9/GR細胞的表達方式入手，采用參芪扶正注射液（SFI）聯(lián)合吉非替尼與兩藥單用進行對比，結果表明在聯(lián)合用藥組中SFI增加了PC-9/GR細胞和H1975細胞對吉非替尼的親和力，增強了吉非替尼對EGFR的結合。

2.3.1.5 金?？悼诜?孫璽媛等［41］得出金?？悼诜郝?lián)合吉非替尼用藥能抑制PC-9肺腺癌細胞、PC-9R耐藥細胞的生長，表明兩項聯(lián)合具有協(xié)同作用其機制可能與下調P-EGFR的表達有關。

2.3.2 中藥湯劑

2.3.2.1 肺巖寧方 康小紅［42］等通過中藥復方肺巖寧方中的臨床療效觀察得出肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼增加了患者的中位進展時間，中位TTP明顯優(yōu)于靶向治療組（12.0 vs 9.5，P=0.042）且在一定程度上延緩TKIs耐藥時間，具有良好的臨床療效。

2.3.2.2 清肺化瘀解毒方 蔣立峰等［43］使用清肺化瘀解毒方與吉非替尼連用發(fā)現(xiàn)A549/R細胞凋亡率明顯高于對照組，說明能夠有效抑制A549/R細胞的生長，采用比較2-△△Ct法分析，發(fā)現(xiàn)CMET、IGF-1R mRNA相對表達量明顯低于對照組，清肺化瘀解毒方對吉非替尼獲得性耐藥的逆轉，可能與下調CMET、IGF-1R的表達有關。

2.3.2.3 養(yǎng)陰解毒方 陳淑怡等［44］使用養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合吉非替尼通過Western-blot法檢測Caspase-3、Cleave Caspase-3、PARP、Cleave PARP蛋白表達發(fā)現(xiàn)蛋白表達明顯高于單藥用藥組。采用MTT法、流式細胞術發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組細胞增值受到抑制，細胞凋亡率明顯，得出結論為養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合吉非替尼確有抑制細胞耐藥性的作用。

2.3.2.4 除痰解毒方

羅楊等［45］從上皮間質轉化（EMT）方面來研究除痰解毒方能否逆轉吉非替尼耐藥。采用免疫組化和WB檢測E-cadherin、Snail和vimen-tin蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)除痰解毒方逆轉肺癌吉非替尼耐藥的機制可能與E-cadherin蛋白的表達升高和Snail和vimentin的表達下降有關。

2.3.2.5 益氣通絡解毒方 張慧敏［46］研究益氣通絡解毒方聯(lián)合靶向藥物治療肺腺癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能夠顯著提高患者無進展生存期，抑制Lewis肺癌細胞（LLC）增值誘導其凋亡。能起到此作用機制與EGFR耐藥的細胞株上皮基因表達下調有關.

2.3.2.6 益氣養(yǎng)陰解毒方 張敏等［47］等通過臨床研究觀察IIIB/IV期的50例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，在經過益氣養(yǎng)陰解毒方與EGFR-TKI聯(lián)合治療以后與單用EGFR-TKI治療的兩組進行比較，結果在臨床癥狀、KPS評分、不良反應及無進展生存期等方面，治療組均明顯優(yōu)于對照組，為臨床治療NSCLC提供了可靠依據(jù)。[JP2]

2.3.2.7 扶正抗癌方 扶正抗癌方以扶正抑瘤為基本原則。柴小姝等［48］通過臨床觀察得出扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼用藥可延長患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）且與單用吉非替尼組比較顯著增強。

2.3.2.8 扶正解毒方藥 劉浩等［49］利用扶正解毒方藥調控信號傳導通路方向來研究如何改善EGFR-TKIs獲得性耐藥方向。分組給藥檢測后采用ARMS法檢測T790M突變，發(fā)現(xiàn)扶正解毒方藥聯(lián)合吉非替尼組 T790M 基因突變 mRNA 相對表達量降低。采用實時定量 PCR 實驗檢測c-Met 基因擴增，發(fā)現(xiàn)扶正解毒方藥聯(lián)合吉非替尼組與吉非替尼單藥組比較c-Met基因擴增mRNA 相對表達量也降低，從多靶點整體調節(jié)，從而達到改善吉非替尼獲得性耐藥的作用。

3 小結

EGFR-TKI在臨床上展現(xiàn)出不錯的效果，但是隨著EGFR的不斷突變，分子靶向藥物均出現(xiàn)了獲得性耐藥的問題。一方面有關分子靶向藥物治療非小細胞肺癌獲得性耐藥，近幾年雖然處于不斷發(fā)展之中，但獲得性耐藥存在仍舊是目前臨床上的一大難關，不管是動物實驗還是臨床研究都在為克服這一難題而努力。另一方面中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC逆轉獲得性耐藥取得了不錯的進展，中藥對于EGFR-TKI的突變展現(xiàn)出了多靶點整體調控、延緩或防治靶向耐藥的作用。目前對中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI的研究優(yōu)勢在于能夠整體審察，表里互治，增強患者機體免疫力，減輕皮疹、腹瀉等副作用。顯示出優(yōu)越的療效，但是在臨床方面面臨著辨證分型無法標準化，部分病理取樣困難，臨床療效的確診與診療規(guī)范還未完善以及缺乏高質量的研究等方面的問題，在未來，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC獲得性耐藥方面的研究任重道遠，期望中醫(yī)藥能夠為NSCLC的患者帶來更大的臨床收益。

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