基于BDNF/CREB信號通路探討藏藥十一味維命膠囊的抗抑郁作用機(jī)制

摘要：目的 基于BDNF/CREB信號通路對藏藥十一味維命膠囊對抑郁癥小鼠的抗抑郁作用及機(jī)制進(jìn)行研究。方法 將48只小鼠隨機(jī)分為正常組（n=12）、造模組（n=36），造模組采用CUMS結(jié)合CRS方法造模3周。成模后，將造模組小鼠隨機(jī)分為模型組、十一味維命膠囊組（藏藥組）、氟西汀組，各12只，干預(yù)4周。采用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)對抑郁癥小鼠模型進(jìn)行評估。WB法檢測小鼠海馬BDNF、GDNF、NGF、p-CREB/CREB、PSD-95表達(dá)；IHC法檢測小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值。結(jié)果 造模3周后，造模組小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均低于正常組（P<0.01）；不動時間長于正常組（P<0.01）；給藥4周后，模型組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率低于正常組（P<0.01）；不動時間長于正常組（P<0.01）；藏藥組、氟西汀組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均高于模型組（P<0.05或P<0.01）；不動時間均短于模型組（P<0.01）。模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、PSD-95蛋白表達(dá)及BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均低于正常組（P<0.05或P<0.01）。藏藥組、氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)均高于模型組（P<0.05或P<0.01）。藏藥組小鼠BDNF、GDNF MOD值均高于模型組（P<0.05或P<0.01）；氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均高于模型組（P<0.01）。結(jié)論 十一味維命膠囊可以改善抑郁癥小鼠的抑郁行為，其作用機(jī)制可能與調(diào)控BDNF/CREB信號通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞：抑郁癥；十一味維命膠囊；BDNF/CREB信號通路；小鼠

中圖分類號：R749.4+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）08-0061-07

抑郁癥是臨床上較為常見的慢性精神障礙，其常見癥狀主要包括持續(xù)性心境低落、快感缺失、思維遲緩及睡眠障礙等，嚴(yán)重者可伴有自殘、自殺傾向，對人類身心健康造成嚴(yán)重危害［1-2］。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查顯示，全球約有3.22億人受到了抑郁癥的困擾，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢［3］。因此，如何有效防治抑郁癥是目前醫(yī)學(xué)界亟待解決的問題之一。藥物治療是目前臨床治療抑郁癥的主要手段，但由于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，以及常用的抗抑郁藥物存在起效慢、有效率低、不良反應(yīng)多等缺陷，導(dǎo)致其治療效果不佳［4］。近年來研究［5-6］顯示神經(jīng)可塑性障礙參與了抑郁癥的發(fā)生，而通過各種方法激活腦內(nèi)BDNF/CREB信號通路，有助于增強(qiáng)大腦神經(jīng)可塑性，進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁的效果［7-9］。

藏醫(yī)學(xué)是祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，對精神類疾病具有其獨(dú)特的認(rèn)識及治療手段。藏藥是藏醫(yī)治療疾病的最主要手段，十一味維命膠囊是用于治療抑郁癥的有效藏成藥，但究其發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制尚不清楚。因此，本研究通過CUMS結(jié)合CRS的造模方法制備抑郁癥小鼠模型，并通過觀察十一味維命膠囊對抑郁癥小鼠模型的行為學(xué)以及海馬內(nèi)BDNF/CREB信號通路的影響，來探討十一味維命膠囊抗抑郁的潛在作用機(jī)制，為十一味維命膠囊的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑 十一味維命膠囊（青海久美藏藥藥業(yè)有限公司，批號：20200601）；百優(yōu)解（鹽酸氟西汀膠囊）（禮來蘇州有限公司，批號：21201A）；BDNF、GDNF（WB）、GDNF（IHC）、NGF、CREB、p-CREB、PSD-95抗體（美國Abcam公司，貨號分別為ab108319、ab176564、ab18956、ab52918、ab32515、ab32096、ab238135）。β-tubulin、羊抗兔IgG、羊抗鼠IgG抗體（美國Proteintech公司，貨號分別為66240-1-Ig、SA00001-2、SA00001-1）。

1.2 儀器與設(shè)備 電泳儀系統(tǒng)（美國BIO-RAD公司，型號：PowerPac Basic），超聲破碎儀（美國SONICS公司，型號：VCX150），全自動化學(xué)發(fā)光分析儀（上海天能有限公司，型號：5200），低溫高速離心機(jī)（德國Eppendorf公司，型號：5404），病理切片機(jī)（中國上海徠卡儀器有限公司，型號：RM2016），全景切片掃描儀（匈牙利3Dhistech公司，型號：800）。

1.3 實(shí)驗(yàn)動物 SPF級 BALB/c小鼠48只（雄性，20±3 g），于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司購買（合格證號：SYXK（京）2020-0033）。實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行為期1周的適應(yīng)性喂養(yǎng)。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物倫理委員會批準(zhǔn)，動物倫理號：BUCM-4-2021091001-3058。

1.4 造模及藥物干預(yù) 于正式實(shí)驗(yàn)開始前期，應(yīng)用糖水偏好實(shí)驗(yàn)剔除糖水偏好率異常的小鼠。將符合條件的48只小鼠以體質(zhì)量進(jìn)行隨機(jī)分組：正常組（n=12）、造模組（n=36）。結(jié)合本課題組前期的抑郁癥造模方法［10］，經(jīng)過改良后對造模組進(jìn)行造模，持續(xù)3周。具體造模方法如下：（1）CRS：于每日上午9時在離心管中對小鼠進(jìn)行為期6 h的束縛（離心管規(guī)格為50 mL）；（2）CUMS：①晝夜顛倒；②夾尾3 min；③禁食24 h；④潮濕墊料24 h；⑤持續(xù)光照24 h；⑥籠體傾斜45°，持續(xù)24 h；⑦禁水24 h。每日采用1種CUMS應(yīng)激源，每種應(yīng)激源不得連續(xù)應(yīng)用，且禁食與禁水不得連續(xù)應(yīng)用。

造模持續(xù)3周后，通過糖水偏好實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)對抑郁癥小鼠模型進(jìn)行評估。成模后，將造模組小鼠以體質(zhì)量隨機(jī)分為3組：模型組（n=12）、十一味維命膠囊組（n=12）、鹽酸氟西汀組（n=12）。給藥劑量以動物與人體之間的等效劑量系數(shù)折算法進(jìn)行計(jì)算，并應(yīng)用蒸餾水進(jìn)行相應(yīng)濃度溶液的配制，具體灌胃劑量如下：十一味維命膠囊組小鼠應(yīng)用十一味維命膠囊溶液灌胃，234.0 mg·kg-1·d-1；氟西汀組小鼠應(yīng)用鹽酸氟西汀溶液灌胃，5.2 mg·kg-1·d-1。正常組與模型組小鼠，每日應(yīng)用等體積蒸餾水灌胃。實(shí)驗(yàn)小鼠的灌胃量為0.1mL·10 g-1，2次/d，于每日8時及16時給藥，持續(xù)4 W。

1.5 行為學(xué)檢測

1.5.1 體質(zhì)量 計(jì)算造模3周末及給藥4周末實(shí)驗(yàn)小鼠的體質(zhì)量，用以評估小鼠的生長情況。

1.5.2 糖水偏好實(shí)驗(yàn) 計(jì)算造模3周末及給藥4周末實(shí)驗(yàn)小鼠的糖水偏好率，糖水偏好率的上升與下降可以反映動物快感缺失的程度。進(jìn)行正式的糖水偏好實(shí)驗(yàn)前，需要提前對全部實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行糖水訓(xùn)練。首先給予小鼠兩瓶蔗糖溶液（1%），持續(xù)24 h。隨后給予小鼠蔗糖溶液（1%）和蒸餾水各1瓶，持續(xù)24 h。接下來將小鼠禁食禁水12 h。正式測試過程中，給予小鼠蔗糖溶液（1%）和蒸餾水各1瓶。2 h后計(jì)算各組小鼠2 h內(nèi)糖水消耗量百分比。糖水消耗量百分比=［蔗糖消耗量·（蔗糖消耗量+蒸餾水消耗量）-1］×100%［11］。

1.5.3 懸尾實(shí)驗(yàn) 計(jì)算造模3周末和給藥4周末小鼠懸尾不動時間，不動時間的延長與縮短可以反映動物的行為絕望程度［12］。將實(shí)驗(yàn)小鼠懸掛于觀察箱頂部，使小鼠的頭部自然垂直向下，持續(xù)5 min。記錄后4 min內(nèi)小鼠的不動時間。

1.6 免疫印跡法（western blot，WB）檢測海馬組織BDNF、GDNF、NGF、p-CREB/CREB、PSD-95的蛋白表達(dá) 每組選取6只小鼠進(jìn)行WB檢測。取小鼠海馬組織，用RIPA裂解液提取總蛋白，BCA法蛋白定量。隨后上樣、電泳、電轉(zhuǎn)以及5%脫脂牛奶封閉。封閉完成后，加入對應(yīng)的一抗：BDNF（1∶1000）、GDNF（1∶1000）、NGF（1∶1000）、CREB（1∶1000）、p-CREB（1∶5000）、PSD-95（1∶1000），β-tubulin（1∶30000），放置于冰箱內(nèi)以4℃孵育過夜。隨后加入對應(yīng)的二抗進(jìn)行孵育：羊抗兔IgG（1∶10000），羊抗鼠IgG（1∶10000），以室溫條件孵育1.5h。采用ECL發(fā)光法進(jìn)行曝光。采用Image J軟件對條帶的灰度值進(jìn)行分析。

1.7 免疫組化法（Immunohistochemistry，IHC）檢測海馬組織BDNF、GDNF、p-CREB 的MOD值 每組選取6只小鼠進(jìn)行IHC檢測。將小鼠腦組織制備成石蠟切片。進(jìn)行IHC檢測時，對小鼠腦組織切片依次進(jìn)行脫蠟至水、抗原修復(fù)、阻斷內(nèi)源性過氧化物酶、封閉。隨后滴加對應(yīng)的一抗：BDNF（1∶500）、GDNF（1∶200）、p-CREB（1∶100），以4℃孵育過夜。再滴加對應(yīng)的二抗，以室溫孵育30～50min。隨后，DAB法染色、蘇木素復(fù)染、脫水、封片，進(jìn)行觀察。組織出現(xiàn)褐色或棕褐色為陽性表達(dá)。采用Image-pro Plus 6.0軟件進(jìn)行分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。當(dāng)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊時，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析（One-Way Anova），兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合時，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 模型評價 造模3周后，與正常組比較，造模組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯下降（P<0.01）；造模組小鼠不動時間明顯延長于正常組（P<0.01）。（見表1）

2.2 藥效評價 治療4周后，與正常組比較，模型組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯下降（P<0.01）；不動時間明顯延長（P<0.01）。與模型組比較，氟西汀組小鼠的體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯上升（P<0.05或P<0.01）；不動時間明顯縮短（P<0.01）。與模型組比較，十一味維命膠囊組小鼠的體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯上升（P<0.01）；不動時間明顯縮短（P<0.01）。（見表2）

2.3 各組小鼠海馬BDNF、GDNF、NGF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)比較 治療4周后，與正常組比較，模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、PSD-95蛋白表達(dá)均明顯下降（P<0.01）；而NGF、p-CREB/CREB蛋白表達(dá)暫無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。與模型組比較，鹽酸氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)均明顯上升（P<0.05或P<0.01）；而NGF蛋白表達(dá)暫無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。與模型組比較，十一味維命膠囊組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)均明顯上升（P<0.05或P<0.01）；而NGF蛋白表達(dá)暫無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。（見表3、圖1）

2.4 各組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值比較 治療4周后，與正常組比較，模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均明顯下降（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，鹽酸氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均明顯上升（P<0.01）。與模型組比較，十一味維命膠囊組小鼠海馬BDNF、GDNF值均明顯上升（P<0.05或P<0.01），而p-CREB暫無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。（見表4、圖2）

3 討論

抑郁癥作為一種慢性精神疾病，因其嚴(yán)重時會有自殘或自殺的傾向，所以對人們的生命健康造成嚴(yán)重危害。由于目前對于抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且臨床常用抗抑郁藥物存在多種不良反應(yīng)，導(dǎo)致抑郁癥治療受到局限。大量研究顯示，藏醫(yī)藥在抑郁癥的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢，且安全性好、副作用少［13-14］。十一味維命膠囊是藏醫(yī)臨床用于抑郁癥治療的有效藏成藥，包括肉豆蔻、沉香、廣棗等十一味藥物。通過對十一味維命膠囊藥物成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，方中阿魏含有阿魏酸，阿魏酸能夠顯著上調(diào)抑郁癥動物腦內(nèi)BDNF、PSD-95及p-CREB的含量，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性［15-16］；方中丁香含有丁香酚，同樣具有調(diào)節(jié)BDNF的作用［17］；方中廣棗含有黃酮、有機(jī)酸、甾醇等，其水提液能夠通過刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，GDNF作為維護(hù)神經(jīng)可塑性的營養(yǎng)因子，主要來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞［18］。

本研究以CUMS結(jié)合CRS的方法模擬人類持續(xù)性應(yīng)激所導(dǎo)致的抑郁癥表現(xiàn)，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。行為學(xué)結(jié)果顯示：經(jīng)過3周造模后，造模組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率較正常組均明顯下降，不動時間較正常組明顯延長，提示抑郁癥小鼠模型制備成功。經(jīng)過4 W的藥物干預(yù)后，兩給藥組的小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率較模型組均明顯上升，不動時間較模型組均明顯縮短。表明十一味維命膠囊對抑郁癥小鼠的抑郁樣行為具有顯著的改善作用。

神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)其結(jié)構(gòu)、功能及連接進(jìn)而對各種內(nèi)外部刺激做出適應(yīng)性改變的能力。據(jù)文獻(xiàn)顯示，神經(jīng)可塑性障礙是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的重要原因之一［19-21］。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Glial derived neurotrophic factor，GDNF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）作為腦內(nèi)重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，廣泛的參與了腦內(nèi)神經(jīng)元發(fā)育、成熟、存活及突觸可塑性過程，對神經(jīng)可塑性的維持具有重要支持作用［22-24］。環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）是神經(jīng)可塑性以及情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子［25-26］?；罨蟮腃REB能夠進(jìn)一步激活下游的信號分子，參與到神經(jīng)樹突的形成與發(fā)育過程，并促進(jìn)突觸傳遞功能等。具體來說，CREB是BDNF發(fā)揮作用的重要調(diào)節(jié)因子，當(dāng)腦內(nèi)CREB高表達(dá)時，可以促進(jìn)BDNF的表達(dá)，而BDNF又能夠與其高親和力受體緊密結(jié)合，進(jìn)一步介導(dǎo)CREB的功能發(fā)揮，二者相輔相成，共同維護(hù)神經(jīng)可塑性過程。突觸后致密物質(zhì)-95（postsynaptic density-95，PSD-95）是突觸后末端重要標(biāo)記物，作為突觸重要的結(jié)構(gòu)蛋白，參與突觸后膜受體的激活及下游信號的傳導(dǎo)［27］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：WB：治療4周后，模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、PSD-95蛋白表達(dá)較正常組明顯下降；NGF、p-CREB/CREB蛋白表達(dá)則暫無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩給藥組的小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)較模型組均明顯上升；而NGF蛋白表達(dá)暫無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IHC：治療4周后，模型組海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值較正常組均明顯下降。氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值較模型組均明顯上升；十一味維命膠囊組小鼠海馬BDNF、GDNF MOD值較模型組明顯上升，p-CREB MOD值暫無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述結(jié)果提示十一味維命膠囊可以通過激活BDNF/CREB信號通路以及促進(jìn)神經(jīng)可塑性相關(guān)因子的分泌，發(fā)揮抗抑郁的作用。

綜上所述，十一味維命膠囊具有抗抑郁作用，其機(jī)制可能與調(diào)控BDNF/CREB信號通路，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性密切相關(guān)。本研究為十一味維命膠囊的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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