疏肝健脾法治療腹瀉型腸易激綜合癥臨床觀察

摘要：目的 觀察疏肝健脾方結(jié)合匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征的安全性和有效性。方法 選取腹瀉型腸易激綜合征患者共150例，并將其分為3組（治療組、對照1組和對照2組各50例），臨床治療組口服疏肝健脾方及匹維溴胺，對照1組口服匹維溴銨，對照2組口服疏肝健脾方，治療4周前后收集3組病例中醫(yī)證候積分、IBS疾病發(fā)生嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）積分、布里斯托（Bristol）分型評分、血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白（IgG）、5-羥色胺（5-HT）、胃動素（MTL）、生長抑素（SS）的分析評價診斷療效和作用，在診療過程中通過不良反應(yīng)評價安全性。結(jié)果 治療組中醫(yī)證候積分分?jǐn)?shù)明顯下降且程度大于對照1組、2組（P<0.05），治療組和對照2組治療后排便異常有效應(yīng)答率的提高優(yōu)于對照1組（P<0.05）；治療組IBS-SSS分?jǐn)?shù)明顯低于對照1組、對照2組，對照2組分?jǐn)?shù)明顯低于對照1組（P<0.05），治療組較對照1組、對照2組IgA、IgG、MTL治療后明顯下降（P<0.05），SS水平對比對照1組、對照2組顯著上升（P<0.05），治療后治療組、對照2組5-HT較對照1組明顯下降（P<0.05），3組治療中不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 疏肝健脾方治療腹瀉型腸易激綜合征可取得良好的療效，其可能通過影響體液免疫及腦腸軸神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生治療作用，治療安全，值得臨床實踐推廣。

關(guān)鍵詞：腹瀉型腸易激綜合征；疏肝健脾法；中西醫(yī)結(jié)合治療

中圖分類號：R256.34 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1007-2349（2024）08-0033-05

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一個緩慢功能性胃腸道病變，主要特點為與大便有關(guān)的腹痛以及大便習(xí)慣上的變化。因為缺乏經(jīng)過證實或可靠的生物標(biāo)志物，目前臨床普遍認(rèn)為腸易激綜合征是一種排除性診斷。資料顯示，西方國家IBS的發(fā)病率為3%～20%，我國的IBS發(fā)病率為1.4%～11.5%，近些年發(fā)病率也呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，IBS對患者生活質(zhì)量（QOL）有負(fù)面影響，造成沉重的成本負(fù)擔(dān)，并增加抑郁癥dHrmonQ0v8wTFrJylCBcOHFi/pbBQ9kaGu8AmewOl5c=等精神疾病的風(fēng)險［1］。腹瀉型腸易激綜合癥（irritable bowel synDrome with diarrheal，IBS-D）是最典型的IBS亞型［2］。IBS-D的原因和發(fā)生機理尚未明確，但截至目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下列原因協(xié)助解釋IBS-D的發(fā)生：精神心理因素、胃腸道活動不良、對內(nèi)臟的高度敏感、以及胃腸道感染等因素。因為病因及病理機制的不確定性，目前還未形成有效的、理想的IBS治療方案［3］。西醫(yī)的診療方法，大致包括非藥物和藥物療法。非藥物治療則一般分為身心療法、針灸、運動、膳食調(diào)整等治療方式［3-5］。對于IBS-D的患者，臨床常用阿片受體激動藥、吸收劑等緩瀉藥、止瀉藥改善癥狀。但此類藥物僅能緩解相關(guān)癥狀，無法改善疾病，且復(fù)發(fā)率較高［6］。許多患者不愿意繼續(xù)使用藥物，因為癥狀改善不明顯［7］和治療伴隨的不良反應(yīng)較多，如心血管疾病和缺血性結(jié)腸炎［8］。因此，迫切需要尋找有效治療和管理這種疾病的方法。目前西醫(yī)對IBS-D的發(fā)生機理認(rèn)識不清，診療過程中表現(xiàn)時有重復(fù)，目前國外對本病的診斷缺少充分有效的手段，近年來中國許多研究者證明了中醫(yī)中藥治療IBS-D手法多樣、效果肯定［9］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾胃虛弱和（或）肝失疏泄引起了IBS-D產(chǎn)生，病機在肝郁脾虛［10］。肝郁脾虛證為目前腹瀉型腸易激綜合癥的最重要證型。目前中西醫(yī)對本病都有較多的研究和探討，本研究在此基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實踐，使用自行擬定疏肝健脾方治療IBS-D，分析臨床療效及治療安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共選取2020年1月—2023年1月期間就診，在南京市浦口區(qū)中醫(yī)院的脾胃科門診和住院部的IBS-D病人150例，并將其隨機數(shù)字表法分為3組（治療組、對照1組和對照2組各50例）。其中對照1組、對照2組因療效不佳分別脫落3例，1例，臨床治療組入組50例，對照1組入組47例，對照2組入組49例，統(tǒng)計各組納入病例基線資料包括性別、年齡、病程長短、BMI、中醫(yī)證候分?jǐn)?shù)平均數(shù)等，3組對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

本研究已通過南京市浦口區(qū)中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理號20220040。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷符合IBS-D羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］及肝郁脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)的腸易激綜合征患者［12］。（2）年齡在18～65歲之間。（3）知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）確診為傳染性腹瀉者（如痢疾、霍亂、寄生蟲等）。（2）確診為因炎癥性腸病、腸結(jié)核、腸癌，以及其他因肝臟損害所引起的泄瀉者。（3）同時具有重度的心、肺、腎功能不全。（4）精神障礙以及重度神經(jīng)官能癥者。（5）對試驗藥物敏感者。

1.4 病例剔除及脫落及終止標(biāo)準(zhǔn) （1）對已研究藥品中所含成分過敏者。（2）病人依從性較差，未能嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥，或在中途自我換藥、加劑，效果無法確認(rèn)或資料不全等在臨床實踐中出現(xiàn)了重大誤差者。（3）患病住院，據(jù)醫(yī)生診斷需要進(jìn)行應(yīng)急處置措施者。（4）科研過程中，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況，或者其他重大并發(fā)癥影響，不能持續(xù)進(jìn)行實驗人員。（5）在實驗過程中，提出退出實驗人員。（6）由于其他各種治療原因沒有最終退出實驗，丟失或?qū)е滤劳觥?/p>

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 口服疏肝健脾方及匹維溴胺。疏肝健脾止瀉方，每日1劑，每次200mL，早晚飯后溫服。中藥由浦口區(qū)中醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一代煎。組方如下：黨參10 g，炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，陳皮6 g，木香6 g，柴胡6 g，炒白芍15 g，防風(fēng)10 g，訶子6 g。匹維溴銨（生產(chǎn)企業(yè)MYLAN LABORATORIES SAS，國藥準(zhǔn)字HJ20160396，50mg/片），每次50mg，每日3次，溫開水送服。

1.5.2 對照1組 匹維溴銨，每次50mg，每日3次，溫開水送服。

1.5.3 對照2組 疏肝健脾方，每日1劑，每次200mL，早晚飯后溫服。中藥由浦口區(qū)中醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一代煎。

3組均以4周為1療程，治療期間治療組和對照1組，對照2組均停用其他相關(guān)治療藥物。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 描述病人的一般病癥、體征（包括舌苔、脈象等）的治療前后變化。病情分級量化評價指標(biāo)參考2002年《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中對于泄瀉的評估規(guī)定，依據(jù)疾病輕重程度，一般病癥記0、2、4、6分，次癥狀記0、1、2、3分［13］。

1.6.2 根據(jù)對布里斯托（Bristol分型評分）［14］對大便類型的分析 4型：大便為香腸或蛇形，表層平滑而細(xì)膩；5型：大便較柔軟，斷面平滑；6型：排泄物為糊狀，粗邊蓬松；7型：排泄物為水樣物，無固體塊。

1.6.3 觀察治療前后的IBS疾病發(fā)生嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）的計分 IBS-SSS計分方式由腹脹情況、腹痛頻率、腹脹深度、排便滿意度和對生命的危害等共五分項構(gòu)成，總分五百分，分?jǐn)?shù)越高則臨床表現(xiàn)越突出。

1.6.4 觀察治療前后血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白（IgG）、5-羥色胺（5-HT）、胃動素（MTL）、生長抑素（SS）水平變化。

1.6.5 用藥前后觀察并記錄治療中的不良反應(yīng)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)［13］ 治愈：大便次數(shù)、時間和性質(zhì)均完全正常，伴有癥狀和體征的減輕；顯效：正常排便頻率為每天二到三次，近似成形，或便溏時為每天一次，但伴有癥狀和體征總的分?jǐn)?shù)較治療前降低70%以上；有效：糞便的數(shù)量和質(zhì)量均明顯提高，但伴有癥狀和體征總分?jǐn)?shù)較治療前降低35%～70%；無效：不能滿足以上要求者。

1.7.2 排便異常應(yīng)答率評價 經(jīng)治后大便性狀屬于Bristol大便分類表分型中5～7型的天數(shù)減少50%以上者，作為有效應(yīng)答。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 根據(jù)SPSS18.0，使用雙側(cè)檢測，P<0.05被視為所檢測的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；2組統(tǒng)計方法使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x[TX-*3/8]±s）作為計量數(shù)據(jù)統(tǒng)計描述。采用配對t檢驗對比組內(nèi)前后的不同，成組t檢驗則對比組間的差異。根據(jù)不同就診組各次就診的統(tǒng)計資料，使用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計分析評價，對這類數(shù)據(jù)組間就診前后的差異使用卡方檢驗；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位間距）（M（IQR））表示，采用非參數(shù)檢驗比較組間差異。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分改善情況比較 見表2。

2.2 臨床療效比較 見表3。

2.3 布里斯托評分比較 見表4。

2.4 排便異常有效應(yīng)答率比較 見表5。

2.5 IBS-SSS評分比較 見表6。

2.6 治療前后血清IgA、IgM、IgG、生長抑素（SS）、5-羥色胺（5-HT）、胃動素（MTL）水平比較 見表7。

2.7 安全性分析 治療期間，治療組治療過程中發(fā)現(xiàn)1例口干，計算不良反應(yīng)發(fā)生率為2.00%，對照1組治療過程中發(fā)現(xiàn)1例口干，1例精神困倦，計算不良反應(yīng)發(fā)生率為4.25%，對照2組發(fā)現(xiàn)1例口干，計算不良反應(yīng)發(fā)病率為2.04%，對比3組不良反應(yīng)發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

西醫(yī)認(rèn)為IBS-D的發(fā)病與精神因素、免疫激活、遺傳、胃腸動力、內(nèi)臟高敏感、感染等多種因素相關(guān)，其發(fā)病因素的復(fù)雜性決定目前西藥對癥治療該病效果一般［15］。以匹那維溴銨為代表的鈣拮抗劑抗痙攣藥物在國內(nèi)外指南中被公認(rèn)為治療IBS-D的首選藥物，它價格便宜，容易獲得，在控制IBS-D患者癥狀實踐中發(fā)揮了重要作用，但其停藥后癥狀容易反復(fù)［16］。中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為IBS-D的產(chǎn)生與腸腑機能不均衡有關(guān)，而情志內(nèi)傷誘致脾胃功能衰弱，又引起了腸腑機能的不均衡，而病首在大腸，又與肝、脾、腎有關(guān)，而肝郁乘脾又是IBS情志內(nèi)傷的重要原因，因此根據(jù)“木郁達(dá)之”的診斷基礎(chǔ)，在辨證論治基礎(chǔ)上自擬中醫(yī)方劑治療IBS-D，是近年來的學(xué)術(shù)重點［17］。

肝脾不調(diào)型IBS-D，治以疏肝理脾為主，方中黨參、炒白術(shù)為君藥，以健脾補氣、化濕助運；茯苓、陳皮以健脾化濕，木香、柴胡劑疏肝健脾、行氣化濕，炒白芍酸寒，以柔肝健脾，緩急止痛，防風(fēng)燥濕以助止瀉，為脾經(jīng)引經(jīng)藥，以白芍、防風(fēng)配伍陳皮、白術(shù)為“痛瀉藥方”的方意，訶子澀腸止瀉，全方共奏健脾化濕、澀腸止瀉、疏肝理氣之功。本研究表明疏肝健脾方單用及聯(lián)和匹維溴銨對于IBS-D患者排便異常有效應(yīng)答率、IBS-SSS積分改善效果均優(yōu)于單用匹維溴銨。

內(nèi)臟高敏感在IBS的發(fā)生、發(fā)展中起到了核心作用，內(nèi)臟的敏感程度由以下各種原因所調(diào)控，過程中包括了心理情緒、免疫激活、腦-腸軸、消化道感染、腸道菌群失調(diào)、食物和遺傳因素等幾個層面。本研究選取免疫球蛋白、胃腸激素等觀察，淺探其作用機制［3］。人體體液免疫主要由B細(xì)胞參與，其經(jīng)抗原刺激后活化增殖為漿細(xì)胞，后者產(chǎn)生多種具有促進(jìn)抗原結(jié)合抗體、激活免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的免疫球蛋白，據(jù)結(jié)構(gòu)及分工可分為IgG、IgA、IgE、IgM、IgD 5類，其中IgD、IgE因含量低、致病性不明顯而應(yīng)用較少，故本研究以IgG、IgA、IgM為檢測指標(biāo)。其中IgG以單體形式存在，作用持續(xù)時間最長，是發(fā)揮抗感染作用最重要的免疫球蛋白，同時能增強部分免疫細(xì)胞的吞噬功能。IgA的含量次于IgG，且其穩(wěn)定性和半衰期都不如IgG，主要作用是清除抗原，維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［18］。血清中的免疫球蛋白以IgM為主，IgM與抗原結(jié)合能力較強，對細(xì)菌的吞噬和凝結(jié)作用高于IgG數(shù)百倍，但因其含量較少因此穿透力不足，并且存在體內(nèi)時間較短，故對機體的保護(hù)功能不如IgG［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組、對照2組治療后IgG、IgA均較治療前顯著下降，組間比較發(fā)現(xiàn)，治療組IgA的下降較兩對照組更顯著，治療組和對照2組IgG的下降較對照1組更顯著，提示疏肝健脾方可能通過激活體液免疫促使IgG、IgA發(fā)揮體液免疫作用從而改善患者癥狀。

胃腸激素分布于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，是腦-腸軸的重要神經(jīng)遞質(zhì)。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），即血清素，是一個抑制作用的傳導(dǎo)產(chǎn)物。在外周組織中，5-HT有著很好的收縮毛細(xì)血管和平滑化肌的功能。有資料［19-21］指出，5-HT能夠控制胃腸肌電運動、增強腸蠕動，IBS患者在餐前與餐后5-HT水平出現(xiàn)顯著差別，餐前5-HT水平明顯提高，且乙狀結(jié)腸運動系數(shù)顯著增加；當(dāng)敲除大鼠5-HT轉(zhuǎn)運蛋白基因時，患者的胃腸液體分泌顯著增加，出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象，從而發(fā)現(xiàn)了5-HT水平與腹瀉之間的直接關(guān)聯(lián)。胃動素（MTL）存在于全部小腸，對胃腸運動、胃腸道對水電解質(zhì)的輸送產(chǎn)生影響。生長抑素（SS）對胃腸蠕動具有廣泛抑制作用，松弛胃腸道平滑肌，抑制腸道蠕動，延緩腸道的排空時間，減少小腸對水和電解質(zhì)的吸收［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，3組患者治療后5-HT、MTL、SS均較治療前顯著下降，組間比較發(fā)現(xiàn)，治療組MTL、SS下降較對照組更為顯著，提示疏肝健脾方治療IBS-D通過調(diào)節(jié)腦腸軸神經(jīng)遞質(zhì)，影響神經(jīng)元興奮性，提高機體痛覺敏感性，消除腸道敏感而產(chǎn)生相應(yīng)療效。近年來，中藥在治療IBS患者中應(yīng)用廣泛，張全昌等［23］對中藥治療IBS的分子機制進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)從黨參、防風(fēng)、白及和甘草四味中藥中提取的活性分子可作用于IBS-Dμ受體和δ受體雙靶點從而有效減輕患者腹痛腹瀉癥狀。未來我們將研究疏肝健脾方中活性分子，開發(fā)得到同時具有降低毒副反應(yīng)和耐受性的IBS-D先導(dǎo)化合物。

本研究表明，疏肝健脾方治療IBS-D可取得良好的療效，相較于匹維溴銨，疏肝健脾方更好地改善了患者中醫(yī)證候積分、IBS-SSS積分、排便異常有效應(yīng)答率，其可能通過影響體液免疫及腦腸軸神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生治療作用，治療不增加不良反應(yīng)，具有良好的臨床應(yīng)用價值。

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