血清白蛋白與球蛋白比值對發(fā)熱患兒川崎病發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測價值

【摘要】 目的 探討發(fā)熱患兒的血清白蛋白與球蛋白比值（A/G）對預(yù)測川崎病（KD）發(fā)病風(fēng)險的價值。方法 采用單中心回顧性隊列設(shè)計，基于某三甲醫(yī)院大數(shù)據(jù)平臺，收集432例0～16歲發(fā)熱患兒的臨床與實驗室檢查數(shù)據(jù)，根據(jù)其血清A/G的四分位數(shù)及中位數(shù)將其分為4組，分析A/G與發(fā)熱患兒KD發(fā)病的相關(guān)性。結(jié)果 432例發(fā)熱患兒KD的總發(fā)病率為14.4%（62/432）。A/G與KD的發(fā)病呈負相關(guān)，每增加0.1的A/G，KD的發(fā)病風(fēng)險降低18%（OR=0.82，95% CI 0.76～0.88， P lt; 0.001）。亞組分析顯示，不同年齡、性別及生化指標(biāo)的患兒，A/G與KD發(fā)病之間的負相關(guān)趨勢均一致。結(jié)論 A/G可能是預(yù)測發(fā)熱患兒KD發(fā)病的有效生物學(xué)標(biāo)志物。隨著A/G的上升，KD的發(fā)病風(fēng)險逐漸降低。這一發(fā)現(xiàn)對KD的早期診斷和風(fēng)險評估具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】 川崎??；白蛋白；球蛋白；發(fā)熱；兒童；白蛋白與球蛋白比值

Predictive value of albumin-globulin ratio for the risk of Kawasaki disease in febrile children

LI Haifeng1， ZHANG Pingping1， LI Yunyan1， CHEN Zhuanggui1， ZHONG Guifang2

（1.Department of Pediatrics， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China； 2.Department of Intensive Care Medicine， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China）

Corresponding author： ZHONG Guifang， E-mail： zhonggf3@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Objective To evaluate the predictive value for serum albumin-globulin ratio （A/G） for the risk of Kawasaki disease （KD） in febrile children. Methods In this single-center retrospective cohort study， the big-data platform of a certain third-tier A-level hospital was employed. Clinical and laboratory data of 432 febrile children aged 0-16 were collected. The children were divided into 4 groups based on the quartiles and median of their serum A/G ratios. The correlation between the A/G and the risk of KD was analyzed. Results The total incidence rate of KD in 432 children with fever was 14.4% （62/432）.A significant negative correlation was observed between the A/G and the risk of KD. For each increase of 0.1 in the A/G， the risk of KD was decreased by 18% （OR=0.82， 95% CI 0.76-0.88， P lt; 0.001）. Subgroup analysis showed a consistent negative correlation between the A/G and KD risk across different ages， genders， and biochemical markers. Conclusions A/G may be a useful biomarker for assessing the risk of KD in febrile children. As the A/G increases， the risk of KD is gradually decreased. This finding has potential clinical application value for early diagnosis and risk assessment of KD.

【Key words】 Kawasaki disease； Albumin； Globulin； Fever； Children； Albumin-globulin ratio（A/G）

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種急性血管炎性疾病，常見于5歲以下兒童［1］，其臨床表現(xiàn)多樣，包括持續(xù)高熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大等，嚴(yán)重時可引發(fā)冠狀動脈異常等心血管并發(fā)癥［2］。盡管KD的病死率較低［3-4］，但其可能導(dǎo)致的冠狀動脈異常等長期后遺癥已使其成為兒童后天性心臟病的主要病因之一［5-6］，因此，早期診斷KD對降低兒童后天性心臟病的發(fā)病率至關(guān)重要。然而截至目前，KD的診斷依舊依賴于一系列非特異性的臨床癥狀，絕大多數(shù)患兒早期癥狀不典型，KD的早期診斷相對滯后已是醫(yī)學(xué)界不爭的事實。

近年來，隨著生物學(xué)標(biāo)志物在疾病診斷和預(yù)后評估中作用的凸顯，部分研究者開始關(guān)注血清白蛋白與球蛋白比值（A/G）在預(yù)測KD發(fā)病中的潛在價值［7-9］。血清A/G是常規(guī)生化檢查中的一項［10-11］，反映了機體的營養(yǎng)狀況和炎癥水平，被認(rèn)為可能與KD患者的疾病嚴(yán)重程度和治療效果有關(guān)［12］。例如，某些研究顯示，較低的白蛋白水平可能與KD患兒發(fā)生冠狀動脈損傷有關(guān)［13-14］。然而，當(dāng)前關(guān)于血清A/G在KD中作用的研究仍然有限，存在一定的爭議和不足之處：一方面，關(guān)于血清A/G與KD患者冠狀動脈損傷關(guān)系的機制尚未明確［15］；另一方面，不同研究中血清A/G的預(yù)測效能存在差異，多數(shù)研究的樣本量較小，年代久遠且研究對象以國外人群為主，結(jié)論未必完全符合我國現(xiàn)狀［16］。因此，在國內(nèi)開展相關(guān)研究對于提高我國KD患兒的治療效果、降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險具有重要的臨床意義。本研究基于上述原因展開，以期為臨床提供可參考的有效數(shù)據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性隊列研究，基于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院大數(shù)據(jù)平臺系統(tǒng)完成患兒臨床資料、實驗室檢查結(jié)果及出院診斷信息的采集，資料采集對象為2015年1月至2023年7月以“發(fā)熱查因”為主診斷被收入該院兒科的全部患兒。為確保納入患兒診斷的準(zhǔn)確性，由2名高年資醫(yī)師再次回顧病歷，依據(jù)美國心臟協(xié)會提出的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)再次確認(rèn)研究對象的KD診斷［17］：①持續(xù)發(fā)熱至少5 d以上；②雙側(cè)非化膿性結(jié)膜充血；③出現(xiàn)口腔黏膜變化，包括紅唇、草莓舌、口腔黏膜充血；④出現(xiàn)多種形式的皮疹，位置不定；⑤急性期手掌和腳底紅腫，恢復(fù)期手足脫皮；⑥出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，通常只有1個（直徑gt;1.5 cm）。本研究排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①未完成臨床資料采集就出院或轉(zhuǎn)院者；②入院時年齡gt;16歲者；③患有除KD以外其他自身免疫性疾病者；④患有膿毒癥者；⑤患有白血病或其他惡性腫瘤者；⑥入院期間未完善白蛋白及球蛋白檢測者。本研究為回顧性研究，因此向中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會申請知情同意豁免，研究最終經(jīng)審查通過（批件號： II2023-182-01）。根據(jù)入組患兒血清A/G的四分位數(shù)及中位數(shù)將其分為4組（一至四組）。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患兒住院期間的臨床資料，包括年齡、性別、入院時實驗室檢查結(jié)果（C-反應(yīng)蛋白、白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白 A、載脂蛋白B、白蛋白、球蛋白、鈉離子、氯離子、鉀離子等）以及出院診斷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Python 3.9和R 4.3.0進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量用表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。分類變量以n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。對于數(shù)據(jù)中協(xié)變量的缺失，基于機器學(xué)習(xí)庫進行迭代插補，在應(yīng)用隨機森林（Random Forest）迭代插補的算法后有效地補全了數(shù)據(jù)集中的全部缺失信息。采用單因素Logistic回歸（最大似然估計法）和多因素分析各變量對KD的影響；采用多因素Logistic回歸模型（包含不同協(xié)變量）計算A/G與KD發(fā)病率之間的OR和

95% CI，將模型中每個A/G四分位數(shù)的中位數(shù)作為連續(xù)變量進行線性回歸趨勢檢驗。

使用限制性立方樣條模型構(gòu)建發(fā)病率（OR）曲線，并通過多模型調(diào)整探索A/G與KD之間的關(guān)系形式。為了平衡曲線的平滑度并防止過度擬合采用了文獻［18］的建議，在第5、35、65和95百分位數(shù)處選擇4個節(jié)點。使用三次樣條對非線性進行檢驗：通過似然比檢驗，將僅使用線性樣條的模型與同時使用線性樣條和三次樣條的模型進行比較。此外，根據(jù)年齡、性別、高密度脂蛋白、總膽固醇采用分層Logistic回歸進行亞組分析，并利用似然比檢驗來檢驗亞組之間的交互效應(yīng)。

以雙側(cè)P lt; 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究的設(shè)計和分析參考了加強流行病學(xué)中觀察性研究報告（Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology，STROBE）聲明。

2 結(jié) 果

2.1 4組發(fā)熱患兒基線資料比較

本研究納入432例發(fā)熱患兒，KD的總發(fā)病率為14.4%。根據(jù)A/G將其分為4組：一組

（A/G≤1.23）、二組（A/G 1.24～1.51）、三組（A/G 1.52～1.79）、四組（A/G≥1.80）。在年齡分布中，一組患兒的中位年齡最大，二、三組次之，四組最小，4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P lt; 0.05）。在性別分布中，四組女性患兒比例最少，但4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P gt; 0.05）。在實驗室檢查結(jié)果方面，除活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、鈉離子、鉀離子之外，其余指標(biāo)4組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均lt; 0.05）。

2.2 單因素Logistic回歸分析結(jié)果

年齡、C-反應(yīng)蛋白、白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、高密度脂蛋白、載脂蛋白A、載脂蛋白B、白蛋白、球蛋白、A/G、氯離子、鈉離子與KD的發(fā)病具有相關(guān)性（P均lt;0.05）。

2.3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

為避免效應(yīng)值過大，將A/G縮小至原來的1/10，在未調(diào)整任何協(xié)變量的模型I中，每增加0.1個單位的A/G，KD的發(fā)病風(fēng)險降低18%（OR=0.82，95%CI 0.76～0.88，P lt; 0.001）。隨著A/G的增大，KD的發(fā)病風(fēng)險呈下降趨勢（P lt; 0.001），并且這一保護性趨勢在其余模型中均穩(wěn)定。為進一步驗證A/G與KD發(fā)病之間的關(guān)系，以一組為參照，將二至四組分別與其比較，結(jié)果顯示，隨著A/G的增大，KD的發(fā)病風(fēng)險呈下降趨勢，例如在調(diào)整的模型Ⅳ中，相比一組，二組（OR=0.65，95% CI 0.27～1.60，P = 0.351）、三組（OR=0.28，95% CI 0.1～0.83，P = 0.022）和四組（OR=0.09，95% CI 0.02～0.04，P = 0.03）。此外，趨勢性檢驗顯示，隨

著A/G的增大，KD的發(fā)病呈負趨勢，各模型的P趨勢檢驗均lt; 0.05，見表3。圖1A～D分別對模型Ⅰ～Ⅳ的協(xié)變量進行了調(diào)整，P非線性均gt; 0.05，表明沒有足夠證據(jù)拒絕線性關(guān)系。這表明，在所有模型中，隨著A/G的上升，患KD的風(fēng)險逐漸降低，而且這種關(guān)系是線性的，各模型的結(jié)果一致。

2.4 亞組分析結(jié)果

在年齡亞組分析時，以一組為參照，二至四組患兒的KD的發(fā)病風(fēng)險均隨年齡增長而下降，且3歲以下與3歲以上患兒的表現(xiàn)一致。在性別亞組分析時，無論男性患兒還是女性患兒，四組的KD發(fā)病風(fēng)險均最低，高密度脂蛋白亞組與總膽固醇亞組分析也顯示四組的KD發(fā)病風(fēng)險均最低。A/G與KD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)可能受年齡、性別、高密度脂蛋白和總膽固醇水平的影響，這種關(guān)聯(lián)的趨勢在不同的亞組中一致。值得注意的是，亞組間的交互作用檢驗均未達到統(tǒng)計學(xué)意義，提示亞組因素可能不會明顯影響A/G與KD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。見表4。

3 討 論

本研究顯示了A/G與KD的發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)。這一結(jié)果表明A/G上升可能與KD發(fā)病風(fēng)險的降低有關(guān)。在未經(jīng)調(diào)整的模型中，每增加0.1的

A/G比值，KD的發(fā)病風(fēng)險降低18%，這一關(guān)系在多變量調(diào)整模型中仍保持穩(wěn)定。在亞組分析中，A/G與KD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)在不同年齡、性別、高密度脂蛋白和總膽固醇亞組中的趨勢是一致的，并且沒有發(fā)現(xiàn)哪一因素可改變A/G與KD兩者之間的關(guān)系，即A/G與KD的關(guān)系穩(wěn)定，提示A/G在KD的早期診斷中可能具有重要的預(yù)測價值，可作為重要的生物學(xué)標(biāo)志物，為KD的早期診斷和風(fēng)險評估提供了新視角。

近年來，越來越多的研究者將目光鎖定在白蛋白或球蛋白等指標(biāo)與KD及KD相關(guān)并發(fā)癥關(guān)系等領(lǐng)域［19-22］。Xia等［13］發(fā)現(xiàn)白蛋白水平與KD患者冠狀動脈病變進展之間存在關(guān)聯(lián)，低白蛋白水平可明顯增加該病患者冠狀動脈病變進展的風(fēng)險。該研究結(jié)果與本研究存在相似之處，不同之處在于本研究重點關(guān)注KD本身，而該研究的側(cè)重點為KD的相關(guān)并發(fā)癥。Tsai等［14］回顧性收集了410例KD患兒的臨床資料，根據(jù)是否發(fā)生冠狀動脈病變將其分為有冠狀動脈病變組（143例）和無冠狀動脈病變組（267例），發(fā)現(xiàn)有冠狀動脈病變組的患兒的C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值高于無冠狀動脈病變組患兒（3.14±3.17 vs. 2.12±2.04，P lt; 0.001）。該研究的觀點與本研究也存在諸多相似之處，但本研究探討的A/G主要反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)與蛋白質(zhì)代謝的平衡［23］，研究關(guān)注點的是KD的發(fā)病風(fēng)險，而Tsai等［14］的研究C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值是炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)的綜合指標(biāo)，研究關(guān)注點在于KD的嚴(yán)重并發(fā)癥。當(dāng)然，也有其他相關(guān)研究顯示不同結(jié)果，例如，Niu等［24］觀察了免疫球蛋白變化與KD患者冠狀動脈病變發(fā)生的關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)兩者之間并不存在直接關(guān)聯(lián)。

A/G較大可能反映了較低的體內(nèi)炎癥狀態(tài)或較好的營養(yǎng)狀況［25-26］，這可能有助于降低KD的發(fā)病風(fēng)險。白蛋白具有保持血管壁穩(wěn)定和防止血管炎癥的作用［13， 27］，而較低的球蛋白水平可能會減少免疫復(fù)合物的形成［28-29］，這些復(fù)合物在KD發(fā)病的病理生理機制中扮演了關(guān)鍵角色。因此，A/G的增大可能是機體抗炎反應(yīng)的綜合表現(xiàn)。

本研究存在以下不足之處，首先，確診為KD的患兒的樣本量不大，統(tǒng)計學(xué)功效較低。其次，作為一項觀察性研究，無法確定A/G與 KD 之間的因果關(guān)系［30］，只能確定兩者之間存在關(guān)聯(lián)。此外，本研究缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，未能對A/G長期變化與KD發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的深入分析。未來本課題組將進一步加大樣本量并開展多中心的研究，以提高研究的統(tǒng)計學(xué)效能及結(jié)論的普適性，也可以通過前瞻性的研究設(shè)計來進一步確定A/G與KD 發(fā)病風(fēng)險的因果關(guān)系。此外，如條件允許也可對KD患兒進行長期隨訪，了解A/G與KD患兒預(yù)后之間的關(guān)系。

綜上所述，A/G與KD的發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)，KD的發(fā)病風(fēng)險隨A/G的上升逐漸降低的關(guān)系在未調(diào)整模型、多變量調(diào)整模型及各亞組分析中均保持穩(wěn)定。A/G的測定具有操作簡便和成本低廉的優(yōu)勢，其在KD風(fēng)險篩查和早期診斷中具有潛在價值。

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（責(zé)任編輯：洪悅民）