對仿制藥一致性評價政策的解讀

申玲玲，杜光，李娟，貢雪芃

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030)

我國醫(yī)藥工業(yè)是以仿制藥為主導的行業(yè)，但總體屬于低仿制水平，劣質或過剩產(chǎn)能亟需淘汰。目前我國通過藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(good manufacturing practice， GMP)的制藥企業(yè)有五千多家，絕大多數(shù)是仿制藥企業(yè)。截至2016年底，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局共批準18.9萬個藥品批文，但實際生產(chǎn)銷售的批準文號僅4萬～5萬個，意味著三分之二以上的文號并未用于生產(chǎn)。仿制藥一致性評價是原國家食品藥品監(jiān)督管理部門組織相關技術部門及專家，對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的仿制藥自我評估資料，依照給定的評價方法和標準，評價其是否與被仿制藥具有一致性的過程。

國家推出一致性評價政策的初衷是為了提高行業(yè)集中度以及行業(yè)利潤率，淘汰過剩產(chǎn)能，最終促進醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，使我國仿制藥整體水平提升，從而達到或接近國際先進水平[1]。開展仿制藥一致性評價工作是持續(xù)提高藥品質量的重要手段。我國從2012年起頒布一系列一致性評價相關政策，筆者對這些政策進行集中解讀，并對這些政策落實過程中可能產(chǎn)生的問題進行探討。

1 政策集中解讀

1.1我國仿制藥一致性評價政策的回顧 2012年1月20日，國務院頒布《關于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(2012)5號，首次提出，要全面提高仿制藥品的質量，分期分批開展仿制藥一致性評價工作。這個政策的頒布拉開了國內(nèi)仿制藥一致性評價的序幕。但是當時相關配套政策以及條件不夠成熟，因此一致性評價工作在那個時期進展相對緩慢。針對此種情況，2015年8月18日，國務院頌布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)，指出要加快仿制藥質量一致性評價工作。

直到 2016 年 3月5日，國務院辦公廳印發(fā)了《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》(國發(fā)〔2016〕8號)文。仿制藥一致性評價的推行工作正式以綱領性文件出臺。該文件明確了評價對象和時限：化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。國家基本藥物目錄(2012年版)中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價；其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。文件還確定了參比制劑遴選原則；選用合理評價方法；鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作；對于美、歐、日共線生產(chǎn)品種的一致性評價給予說明。

為什么首先要對基本藥物目錄中的化學藥品口服固體制劑進行一致性評價?主要原因有兩方面：首先基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種，其次口服固體制劑量大面廣、最為常用。2016年5月26日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于落實<國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見>有關事項的公告》(2016年第106號)，指明了仿制藥一致性評價參比制劑的選擇和確定方法，一致性評價的研究內(nèi)容和程序。上述期限內(nèi)需完成一致性評價的仿制藥有近300個品種，涉及1883家企業(yè)，批文數(shù)約1.8萬個。國發(fā)〔2016〕8號文的發(fā)布真正起到了統(tǒng)領全局作用，各環(huán)節(jié)相關政策開始有序推進，隨后國家食品藥品監(jiān)督管理總局對一致性評價工作各環(huán)節(jié)進行了優(yōu)化調(diào)整，旨在保障一致性評價工作的受理、檢查、檢驗和審評等環(huán)節(jié)順暢銜接，保障評價工作標準統(tǒng)一。

2017年8月25日，原國家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(2017年第100號)，文中對參比制劑、生物等效性試驗、申請受理流程、相關鼓勵政策事項進行了說明。文件明確提出對生物等效性試驗機構實行備案制管理。一致性評價中的生物等效性試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行，目前認定的臨床試驗機構共計619家。這一政策實施可有望擴充臨床試驗資源，緩解一致性評價工作中臨床試驗資源匱乏的瓶頸。

緊接著在2017年12月22號頌布了《已上市化學仿制藥(注射劑)一致性評價技術要求(征求意見稿)》，標志著繼口服固體制劑之后，對業(yè)界影響較大的注射劑一致性評價工作的序幕拉開。雖然目前有關化藥注射劑一致性評價政策停留在征求意見稿階段，沒有正式啟動，但是注射劑市場規(guī)模較大的企業(yè)已開始布局。據(jù)相關數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截止2019年1月15日，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心共受理注射劑一致性受理號155個，涉及43家企業(yè)的66個品種；其中申報企業(yè)達3家及以上的品種僅5個，為注射用培美曲塞二鈉、注射用硼替佐米、注射用地西他濱、注射用替加環(huán)素和注射用鹽酸吉西他濱，申報企業(yè)達2家的品種有16個，還有45個品種目前僅1家企業(yè)申報；此外，已有7個品種率先通過或者視同通過一致性評價。

2018年4月3日，國務院辦公廳印發(fā)《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》(國辦發(fā)〔2018〕20號)文，文件明確了仿制藥的鼓勵和引導方向為“臨床必需、療效確切、供應短缺”。仿制藥通過一致性評價后將被納入《中國上市藥品目錄集》并可在藥品標簽、說明書中使用通過一致性評價標志。同時國家將在醫(yī)保支付、集中采購，技術與資金等方面對通過品種給予政策支持。從這些政策的頌布和相關內(nèi)容可以看出，國家對仿制藥一致性評價工作的重視程度逐漸加大。

1.2其他國家仿制藥一致性評價政策

1.2.1美國仿制藥一致性評價政策 美國仿制藥一致性評價大致從1962年開始，美國1962年首次在《藥品法修正案》(drug law amendment)中提出“證明所有藥品應當是安全的，而且是有效的”。1968年，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)開始進行藥物有效性研究實施項目(drug efficacy study implementation，DESI)。DESI并非仿制藥生物等效性評價，而是基于歷史上藥品審評法規(guī)不完善所進行的追溯審查，主要對藥品的有效性進行再評價。對于判定無效的藥物撤市，可能會面臨聽證會。FDA后續(xù)發(fā)布了《藥品有效性證據(jù)法規(guī)》，該法規(guī)要求，企業(yè)若想因藥物撤市發(fā)起聽證會，必須滿足2個標準：首先要有良好充分的臨床試驗；再者要上交至少2項相關的臨床試驗肯定結果[2-3]。

針對特定藥品的仿制藥審批，美國FDA制定了《聯(lián)邦法規(guī)》(code of federal regulations)，其中第21篇[《經(jīng)治療等效性評價批準的藥品》(approved drug products with therapeutic equivalence evaluations)]及其附錄[4]中對特定藥品生物等效性信息進行了收錄。文件規(guī)定當生物等效性試驗與該產(chǎn)品的評價不具有相關性，或者包含復雜分子藥物可能要求個體化的藥學等效試驗(pharmaceutical equivalence studies)時則采用特定藥品治療等效審批通道。

美國仿制藥品政策的目標是對沒有進行有效評價的藥品進行有效性審查，將評價無效的藥品進行撤市，以保證藥品的安全性和有效性[5]。近年來，通過FDA特定藥品治療等效性批準的仿制藥品有文拉法辛緩釋制劑、阿卡波糖片劑、萬古霉素膠囊、葡萄糖酸鈉鐵注射劑等。FDA依據(jù)藥物的相關特點要求體內(nèi)外試驗，其中萬古霉素口服制劑全身吸收較少，主要在胃腸道發(fā)揮作用，F(xiàn)DA決定不需要對其進行體內(nèi)試驗，只要驗證藥學等效就能接受體外試驗[6]。對于某些屬于DESI的品種，雖然它們經(jīng)過了長期的臨床有效性驗證和安全性研究，但沒有實施有效性研究，這種情況下，F(xiàn)DA指導建議可以通過與參比制劑比較體外溶出曲線的方法來考察仿制藥與參比制劑的一致性。

1.2.2日本仿制藥一致性評價政策 日本第一次針對仿制藥評價工作開始于1971年。評價方法主要由“藥事食品衛(wèi)生審議會”審議制藥企業(yè)提交相關證明材料；評價范圍是1967年9月之前批準上市的藥品，參照標準是美國的DESI。日本第2次仿制藥評價工作開始于1984年，并于同年制定了《藥事法》。評價方法是由“藥事食品衛(wèi)生審議會”進行審議；評價對象是用文獻檢索再評價方法[7]篩選出來的被確定質量、安全性、有效性存在問題的藥品，接受評價的企業(yè)需提交相關證據(jù)進行申訴。日本第3次仿制藥評價工作開始于1998年。評價對象主要是口服固體制劑仿制藥，對其進行質量一致性和有效性再評價；評價方法是體外溶出實驗代替體內(nèi)生物等效性實驗。該實驗原理是利用制劑在四種不同溶出介質(純化水、pH值1.2鹽酸溶液、pH值 4.0醋酸鹽緩沖液、pH值 6.8磷酸鹽緩沖液)中的溶出曲線來評價仿制藥與原研藥的一致性[8]。日本這3次大規(guī)模的藥品再評價工作目標基于藥品上市后再審查和再評價制度。通過對歷史上審批過的仿制藥進行有效性和質量再評價，有效提高了仿制藥的質量[9]。

從中、美、日三國針對仿制藥一致性評價所制定的相關政策上可以看出，相似之處是隨著歷史的發(fā)展，每個國家依據(jù)其各自的國情將仿制藥一致性評價的工作不斷的進行完善；但三個國家的仿制藥一致性評價的工作在評價方法、側重點、參與主體上還是存在不同的地方。見表1。

2 我國政策落實過程中的問題

2.1政策執(zhí)行主體 我國生產(chǎn)的藥品中約97%是仿制藥，但是由于各生產(chǎn)企業(yè)之間從業(yè)人員水平參差不齊，輔料質量差異大，工藝流程有明顯差異從而導致仿制藥與原研藥質量之間存在著較大差異[10]。一致性評價的工作政策執(zhí)行主體為藥品生產(chǎn)企業(yè)，這樣做一方面可以改善我國仿制藥生產(chǎn)廠家多、質量參差不齊的現(xiàn)狀，提升藥品質量，提高藥品集中度，有利于基礎好的企業(yè)做大做強，進入國際市場；另一方面，企業(yè)的本質是盈利，因而用量大、有利可圖的品種廠家會積極響應政府政策，開展一致性評價工作。與此同時對臨床必須但用量不大的品種，廠家則會選擇放棄。那么如何做到資源優(yōu)化，筆者認為可以從以下幾個方面進行改善。首先政府部門要為制藥企業(yè)營造良好的政策環(huán)境。如對于通過藥品一致性評價的品種，醫(yī)療機構應優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先應用[11]。參比制劑審批流程更加方便，滿足企業(yè)開展仿制藥質量一致性評價需要[12]。此外，加強制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)過程的管理，對原輔料的來源進行審計，對處方及工藝參數(shù)，生產(chǎn)工藝流程嚴格按照GMP條例執(zhí)行。再者，積極發(fā)揮企業(yè)在一致性評價工作的主體作用，調(diào)動一切可利用資源做到資源共享，團結合作，積極參與到一致性評價國家相關政策制訂工作當中。

表1 中國、美國和日本一致性評價工作的異同點

2.2開展一致性評價工作技術要求

2.2.1評價方法 目前國內(nèi)一致性評價工作現(xiàn)狀是藥品質量標準與快速發(fā)展的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不相適應。具體表現(xiàn)為現(xiàn)行的藥品質量標準和評價體系不能揭示仿制藥與原研藥之間的內(nèi)在質量差異；部分標準不能對違規(guī)投料、違反工藝生產(chǎn)、中成藥違法添加化學藥等行為進行有效的管控[13-14]；國家藥品監(jiān)督管理總局指出，仿制藥與被仿的原研藥必須具有相同的活性成分、劑型、劑量、給藥途徑和治療作用，可以在形狀、釋放機制、賦形劑(非活性成分)、包裝盒、有效期等方面有所不同[1]。我國開展一致性評價工作起步晚，經(jīng)驗不足，評價方法處于摸索階段。為保障仿制藥同原研藥臨床等效，必須要做到質量與療效的一致性。目前我國評價質量的一致性主要通過處方、質量標準、晶型、雜質以及固體制劑溶出曲線的比較研究等藥學指標來評價。療效的一致性主要通過人體生物等效性試驗，或對無參比制劑的品種開展臨床有效性試驗。

由于藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶出速率密切相關，所以體外溶出度試驗可模擬與預測藥物在體內(nèi)的吸收行為。日本在《口服固體制劑仿制生物等效性試驗指導原則》中開宗明義地指出：進行多介質溶出行為比較，可較大程度上防止“仿制藥在各種患者體內(nèi)生物利用度與原研藥不一致的情況”發(fā)生。有文獻報道美羅培南原研藥和仿制藥，原研藥的溶解時間約為(20.8±5.94) s，而仿制藥的溶解時間為(47.5±13.1)～(82.2±15.7) s，為原研藥的2～4倍(P<0.001)[15]。有實驗發(fā)現(xiàn)多個生物等效的藥物即便是原研藥，不同批次的藥品溶出曲線也有不一致現(xiàn)象，特別是口服緩控釋制劑或者相關釋放機制相同的制劑。因此，我國借鑒了日本的溶出度曲線方法，將其作為仿制藥質量一致性評價手段之一。注射劑無藥物吸收這一步，主要考慮安全指標為主，并對其活性成分質量標準進行評價；其他制劑將結合劑型相關特點，制定合理的評價方法和標準。

2.2.2參比制劑 參比制劑是用于仿制藥質量一致性評價的對照藥品，應為處方工藝合理、質量穩(wěn)定、療效確切的藥品，通常為原研藥或國際公認的同種藥物。為了規(guī)范仿制藥研發(fā)，各國相繼推出了橙皮書數(shù)據(jù)庫，對參比制劑進行明確的規(guī)定，并建立了詳細的參比制劑目錄。目前世界使用最廣泛的橙皮書有3 種，由WHO、美國FDA和日本厚生省(PMDA)頒布。2016以來，中國食品藥品檢定研究院陸續(xù)公布了企業(yè)參比制劑的備案情況，以及推薦參比制劑品種的信息。2016年11月22日，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布富馬酸比索洛爾片、鹽酸環(huán)丙沙星片、米索前列醇片、氯雷他定片等4個品種的擬推薦參比制劑，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考[16]。2017年12月29日，原國家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布首個中國版“橙皮書”《中國上市藥品目錄集》發(fā)布，共收錄131個品種，203個品規(guī)。截止2018年4月27日，已發(fā)布仿制藥參比制劑目錄14批。參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥品。藥品生產(chǎn)企業(yè)可自行選擇參比制劑，報國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案，在規(guī)定期限內(nèi)未提出異議的，藥品生產(chǎn)企業(yè)即可開展相關研究工作。

2.3開展一致性評價工作技術條件

2.3.1處方、原料、輔料環(huán)節(jié) 我國制藥業(yè)在處方、原輔料控制、生產(chǎn)工藝等環(huán)節(jié)比較薄弱，由于仿制藥與原研藥的制劑輔料并不要求一致，如果主藥與輔料之間相容性差，則藥品在貯存中會產(chǎn)生原研藥質量標準中沒有出現(xiàn)的雜質。在藥物生產(chǎn)過程中不同物料有不同的質量差異，最終集合在一起從而可能導致療效的差異[16]，晶型、粒度不一樣也會引起仿制藥與原研藥的差異[17]。如一項對阿托伐他汀鈣甲基酯雜質的含量文獻提及采用液相色譜-質譜法分析“立普妥”和來自15個國家、36種阿托伐他汀仿制品，發(fā)現(xiàn)仿制品種存在大量甲基酯雜質[(16.0±6.5)%]，而立普妥樣品雜質含量極微(<1.5%)[18]?！昂芏喾轮扑幊煞种泻煌砑觿┘皟?nèi)在成分物質，因此有別于原研藥廠的藥物，故認為不具有生物等效性”。仿制藥只是復制了原研藥主要成分的分子結構，而原研藥中添加的其他成分與仿制藥不同，由此兩者可能產(chǎn)生療效差異。

2.3.2生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié) 原研藥的制劑工藝都是保密的，其工藝具體參數(shù)并沒有公開，仿制藥品只能根據(jù)原研藥的處方組成和給藥途徑等質量標準，反向倒推，自行進行工藝的研究和驗證，且只能保證活性成分的標準一致，這就導致了仿制藥和專利藥的工藝不可能完全一致，而這種工藝的差別也就可能導致療效和安全性的差異[18]。

美國FDA的橙皮書中明確規(guī)定，仿制藥的生產(chǎn)必須嚴格按照動態(tài)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)目前大多采用的是質量標準的終端控制。因而建議在仿制藥品一致性評價技術條件中，應該將對仿制藥品整個生產(chǎn)過程的管理也納入到仿制藥一致性評價體系中。

2.4從臨床等效探討仿制藥對原研藥的替代性

2.4.1仿制藥生物等效性的判定標準 目前，仿制藥生物等效性的判定標準主要是依據(jù)血藥濃度曲線的幾個重要參數(shù)，其中最重要的是藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)。同時，達峰時間(tmax)也經(jīng)常作為參考依據(jù)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心2018年的一致性評價培訓中[20]，明確規(guī)定了以上主要數(shù)據(jù)90%置信區(qū)間的數(shù)值達標范圍為參比制劑的80%～125%，與目前FDA的相關標準一致。因為-20%到+25%生物利用度對照標準帶來的一個問題，即盡管一種仿制藥與原研藥具有生物等效性，但它與另一種仿制藥不一定等效。例如：一種仿制藥的生物利用度是原研藥的85%，而另外一個仿制藥為115%，那么此兩種藥品均可通過一致性評價，但是它們在體內(nèi)的過程存在30%的差異。因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全保證，臨床上從一種仿制藥轉向另一種仿制藥的情況要盡量避免。

2.4.2臨床數(shù)據(jù)不足 原研藥上市前要經(jīng)過Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，上市后有更廣泛的IV期觀察，有臨床療效數(shù)據(jù)支撐。而仿制藥上市前不需要做大規(guī)模臨床試驗，生物等效數(shù)據(jù)僅來源于少量的健康受試者，缺乏足夠有力的臨床療效數(shù)據(jù)。仿制藥物的臨床應用人群廣泛，患者的個體差異使得藥物的臨床療效產(chǎn)生一定差別。仿制藥缺乏足夠有力的臨床療效數(shù)據(jù)，因而對仿制藥與原研藥的療效差別難以預判[16]。

2.5從經(jīng)濟學角度探討一致性評價的優(yōu)勢 對于通過一致性評價的藥品品種，政府方面從醫(yī)療保險支付、集中采購、技術與資金支持等方面給予政策支持。首先社會保障部門將加快按通用名制訂醫(yī)療保險藥品支付標準，其次醫(yī)療機構應優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用，再者同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，醫(yī)療機構在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種；未超過3家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價的品種。此外，在符合有關條件的情況下，可以向發(fā)展改革、工業(yè)信息和財政等部門申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。

一致性評價的目的是通過對原研藥的替代，降低醫(yī)療費用。世界上最大的仿制藥制造商TEVA制藥工業(yè)陷入困境，2017年，公司在市場上損失了200多億美元，其在美國利潤下跌了60%，目前背負著350億美元的債務。什么原因導致這樣一個龐大的仿制企業(yè)出現(xiàn)問題呢？仿制藥市場的有力論據(jù)顯示激烈的市場競爭有助于藥品價格降低。事實上，隨著這些年藥品市場的發(fā)展，很多的仿制藥價格不斷下跌，這種趨勢給非專利制造商們帶來的壓力也越來越大。從而導致新問題的產(chǎn)生，如這些非專利制造商們?yōu)榱丝刂瞥杀颈銜兄股a(chǎn)一些藥品品種，或者導致某些藥品活性成分短缺。當這部分藥品離開市場后，競爭減少，價格就會上漲，就出現(xiàn)了老仿制藥的價格上漲越來越嚴重的現(xiàn)象。仿制藥價格的這種周期性波動不利于市場運行。因此，單靠藥品市場是不能做到降低藥品價格和保障藥品供應，特別是某些十分重要的藥品品種。如何科學地抉擇出哪些仿制藥需要做，以及分析仿制藥一致性評價完成后對企業(yè)產(chǎn)品的銷售和利潤帶來的影響呢？因此需要更好的市場監(jiān)管，保持適當?shù)墓途S持有序的競爭水平。結合藥物經(jīng)濟學模型對適合的產(chǎn)品進行決策分析，運用藥物經(jīng)濟學研究改善公眾對仿制藥的認知；采用藥物經(jīng)濟學方法合理確定一致性評價后仿制藥與原研藥的價格定位[19]，促進新仿制藥的發(fā)展。

3 結束語

仿制藥一致性評價工作是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有歷史意義的重大事件，對我國制藥產(chǎn)業(yè)整體升級具有重大意義。從國內(nèi)看，它將科學合理地淘汰一批質量低下、重復率高的仿制藥，逐步提高仿制藥市場集中度，恢復仿制藥產(chǎn)品的合理利潤空間，促進醫(yī)藥企業(yè)良性發(fā)展。質量優(yōu)良的仿制藥品應用于臨床，既能保證療效，也能有效降低藥品費用。從國外看，通過實施國際通行的技術策略，實現(xiàn)我國仿制藥質量與國際標準接軌，在一定程度上幫助我國仿制藥企業(yè)走出國門，邁入國際市場，加快我國從仿制藥大國向仿制藥強國轉型[20]。要做好一致性評價工作，我國需吸取國外現(xiàn)有經(jīng)驗，結合我國國情，切實做好相關工作，為實施健康中國戰(zhàn)略奠定基礎。