益氣養(yǎng)陰化瘀法治療氣陰兩虛兼血瘀證中高危心房顫動的臨床研究

摘要目的：觀察益氣養(yǎng)陰化瘀法治療氣陰兩虛兼血瘀證中高危心房顫動的臨床療效及安全性，并探究其作用機(jī)制。方法：選取2019年7月—2020年1月6所醫(yī)院心血管科收治的90例心房顫動病人，脫落6例，采用隨機(jī)數(shù)字表按1∶2分為對照組（28例）和觀察組（56例）。對照組給予西藥基礎(chǔ)治療，觀察組給予西藥基礎(chǔ)治療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰化瘀法的復(fù)脈安心方治療，兩組均治療24周。比較兩組治療前、治療第12周、治療第24周的中醫(yī)證候積分、血清腦卒中指標(biāo)［促甲狀腺激素（TSH）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）］、炎性因子［超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）］和血栓形成因子［血管性血友病因子（vWF）、D-二聚體（D-D）、P-選擇素（GMP-140）］以及相關(guān)安全性指標(biāo)。結(jié)果：治療第12周、第24周，觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05），且觀察組中醫(yī)證候積分低于治療前（P＜0.05）。治療第12周，觀察組胸悶、盜汗評分低于對照組（P＜0.05）；治療第24周，觀察組胸悶、疲倦乏力、氣短、盜汗評分低于治療前（P＜0.05）。治療第24周，觀察組TSH、IGF-1水平低于對照組（P＜0.05），且觀察組TSH、IGF-1水平低于對照組（P＜0.05）；治療第24周，觀察組血清hs-CRP、IL-6、vWF、D-D、GMP-140水平改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組治療前后安全性指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：益氣養(yǎng)陰化瘀法治療氣陰兩虛兼血瘀證中高危心房顫動病人，可改善中醫(yī)證候積分，改善心房顫動癥狀，其機(jī)制可能通過減少血栓形成和炎性因子水平而預(yù)防腦卒中事件的發(fā)生。

關(guān)鍵詞心房顫動；氣陰兩虛血瘀證；益氣養(yǎng)陰化瘀法；復(fù)脈安心方；炎性因子；腦卒中風(fēng)險

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.007

Benefiting Qi，Nourishing Yin and Dissolving Stasis for the Treatment of Medium-to-high Risk Atrial Fibrillation in Patients with Deficiency of Qi and Yin Concurrent Blood Stasis

CAI Xinling， ZHANG Shuyu， ZHAO Tingyao， SHEN Lin， XU Yan

Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200021， China

Corresponding AuthorXU Yan， E-mail： 13918172520@163.com

AbstractObjective：To observe the clinical efficacy and safety of benefiting Qi，nourishing Yin and dissolving Stasis for the treatment of medium-to-high risk atrial fibrillation in patients with deficiency of Qi and Yin concurrent blood stasis.Methods：Ninety patients with atrial fibrillation were divided into the control group（28 cases） and the observation group（56 cases） by random number table according to 1∶2.The patients of control group were treated with basic western medicine treatment for 24 weeks，and the patients of observation group were treated with basic western medicine treatment combined with Fumai Anxin formula for 24 weeks.Traditional Chinese medicine syndrome scores，serum stroke indicators［thyrotropin（TSH），insulin-like growth factor 1（IGF-1）］，inflammatory factors ［hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP），interleukin-6（IL-6）］ thrombosis factors ［von Willebrand factor（vWF）］，D-dimer（D-D），P-selectin（GMP-140），and related safety indicators were compared between the two groups.Results：At the 12th week and 24th week of treatment，the traditional Chinese medicine syndrome score of the observation group was less than that before treatment（P＜0.05），and the traditional Chinese medicine syndrome score of the observation group was less than that of the control group（P＜0.05）.At the 12th week of treatment，the scores of chest tightness and night sweat in the observation group were less than those in the control group（P＜0.05）.At the 24th week of treatment，the scores of chest tightness，fatigue，shortness of breath and night sweat in the observation group were less than those in the control group（P＜0.05）.At the 24th week of treatment，the levels of TSH and IGF-1 in the observation group were less than those in the control group（P＜0.05）.At the 24th week of treatment，the levels of hs-CRP，IL-6，vWF，D-D，and GMP-140 in the observation group were better than those in the control group（P＜0.05）.There was no significant difference in safety indexes between the two groups before and after treatment（P＞0.05）.Conclusion：Benefiting Qi，nourishing Yin and dissolving stasis for the treatment of medium-to-high risk atrial fibrillation in patients with deficiency of Qi and Yin concurrent blood stasis could improve the traditional Chinese medicine syndrome score and improve the symptoms of atrial fibrillation，its mechanism might relate decreasing the levels of thrombosis and inflammatory factors.

Keywordsatrial fibrillation; deficiency of both Qi and Yin concurrent blood stasis; benefiting Qi，nourishing Yin and dissolving stasis; Fumai Anxin formula; inflammatory factors; stroke risk

心房顫動是各國心血管疾病中最常見的持續(xù)性心律失常之一，歐美及發(fā)達(dá)國家的心房顫動患病率在幾十年內(nèi)大幅度增加，至2017年全球心房顫動患病數(shù)量預(yù)估已達(dá)3 760萬例，并仍在持續(xù)增長中［1］。根據(jù)我國2020年調(diào)查結(jié)果顯示，約有心房顫動病人1200萬人，由于部分病人對自身患病情況不了解而漏診，實際患病人數(shù)遠(yuǎn)高于預(yù)估數(shù)字［2］。心房顫動由于其機(jī)制與血栓栓塞密切相關(guān)，因此，病人在未接受規(guī)范治療的情況下極易發(fā)生腦卒中及血栓栓塞等不良心腦血管意外事件，有流行病學(xué)調(diào)查顯示，心房顫動病人不良事件發(fā)生率每年可達(dá)3.42%［3］。而與非心房顫動比較，心房顫動所致腦卒中、血栓栓塞事件的致殘率、致死率更高［4］。心房顫動病人的高住院率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率造成嚴(yán)重的社會及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前抗血栓治療、抗凝治療是心房顫動最常規(guī)的治療方法，然而西藥長期治療仍存在明顯的副作用及不良反應(yīng)，可否通過西藥基礎(chǔ)上的中醫(yī)藥治療進(jìn)一步改善和維持療效并降低西藥帶來的不良作用是臨床研究的重點。

心房顫動屬于中醫(yī)學(xué) “心悸”范疇，古代醫(yī)家對心悸病的病因主要歸結(jié)于“虛”和“瘀”，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)的關(guān)鍵是本虛，而本虛主要以心之氣陰兩虛為主。腦卒中是心房顫動最常見的不良預(yù)后事件之一。近年來，研究發(fā)現(xiàn)血液指標(biāo)如促甲狀腺激素（TSH）水平升高可導(dǎo)致腦卒中發(fā)生［5-7］；胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平降低與腦卒中的高風(fēng)險相關(guān)［8］；炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）水平升高均與腦卒中高風(fēng)險相關(guān)［9-12］。血管性血友病因子（vWF）是一種血栓形成因子，其水平升高是腦卒中事件發(fā)生的關(guān)鍵因素［13］；D-二聚體（D-D）高水平與腦卒中高風(fēng)險相關(guān)［14］；P-選擇素（GMP-140）高水平則可加快腦卒中的發(fā)展進(jìn)程［15］。徐燕教授在丁氏內(nèi)科心系病診療傳承的基礎(chǔ)上，根據(jù)現(xiàn)代變化的疾病譜創(chuàng)制了一種以益氣養(yǎng)陰化瘀方法（復(fù)脈安心方）來治療心房顫動的驗方，本研究采用益氣養(yǎng)陰化瘀法治療氣陰兩虛兼血瘀證中高危心房顫動病人，觀察其臨床療效及安全性，并探究其有效分子作用機(jī)制。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2019年7月—2020年1月以上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院為主中心，以上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、上海寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院為分中心，6所醫(yī)院心血管科收治的心房顫動病人90例，符合中醫(yī)氣陰兩虛兼血瘀證型，脫落6例（因疫情住所搬離上海、自身依從性差拒絕長期服用中藥而脫落），采用隨機(jī)數(shù)字表法按照1∶2分為對照組（28例）和觀察組（56例）。本研究經(jīng)過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會審查備案（倫理編號：2020-799-06-01）。所有病人均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《心房顫動診斷和治療中國指南》［16］中的心房顫動診斷及分類相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。心房顫動診斷主要依據(jù)心電圖，其發(fā)作時具體表現(xiàn)為：P波消失，代之以形態(tài)、大小和時限均不規(guī)則的顫動波f波；R-R間期絕對不規(guī)則。心房顫動分為陣發(fā)性（通常7 d內(nèi)恢復(fù)竇性心律）、持續(xù)性（持續(xù)時間＞7 d）、持久性（持續(xù)時間超過1年）和永久性（心房顫動不能轉(zhuǎn)為竇性心律，持續(xù)時間很長，通常為10～20年，甚至20年以上）4類。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)診斷學(xué)》［17］中的氣陰兩虛兼血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：心悸、怔忡，動則加劇，胸悶氣短，心痛時作，心煩失眠，多夢，盜汗，舌紅、舌暗，脈細(xì)弱、澀或結(jié)代。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡18～85歲，男女不限；符合心房顫動診斷標(biāo)準(zhǔn)；無明顯血流動力學(xué)障礙；為心房顫動中高危病人，心房顫動血栓發(fā)生危險度（CHA2DS2-VASc）積分：男性≥2分、女性≥3分為中高危病人；符合中醫(yī)心悸病診斷標(biāo)準(zhǔn)，證型為氣陰兩虛兼血瘀證。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

有結(jié)構(gòu)性心臟病者；有各類心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)阻滯者；心功能Ⅲ級以上者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；有精神疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；藥物過敏者；研究中認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床試驗者。

1.5治療方法

對照組予以控制心律治療（β受體阻滯劑和洋地黃類藥物）、抗凝治療［華法林或新型口服抗凝（NOAC）類藥物（如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等）］或（和）抗血小板治療（阿司匹林100 mg，每日1次或氯吡格雷75 mg，每日1次）。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰化瘀法復(fù)脈安心方（主要成分為炙甘草、生曬參、生地黃、三七、水蛭、白河車等），免煎顆粒劑購自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院免煎藥房，用法：每次半袋，每日2次，沖泡后飲用。兩組均治療24周。

1.6觀察指標(biāo)

1）一般資料：包括年齡、性別、身高、體重、病史、病程、心房顫動腦卒中評分等。2）主要效應(yīng)指標(biāo)：比較兩組治療第12周、治療第24周中醫(yī)證候積分（如心悸、胸悶、胸痛、疲倦乏力、氣短、盜汗、失眠多夢、舌質(zhì)、脈象）。3）次要效應(yīng)指標(biāo)：于治療前、治療第12周、治療第24周采用化學(xué)發(fā)光法檢測腦卒中指標(biāo)（TSH、IGF-1），采用免疫比濁法檢測D-D、hs-CRP，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測IL-6，采用酶聯(lián)免疫檢測法檢測血栓形成指標(biāo)（vWF、GMP-140）。4 ）安全性指標(biāo)：采用鏡檢及生化法于治療前、治療第12周、治療第24周檢測血尿常規(guī)、肝腎功能。

1.7臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，以心悸為主癥，胸悶、胸痛、氣短、乏力、失眠多夢、盜汗等為次癥，各癥狀分無、輕、中、重4級，分別計0、1、2、3分，舌象、脈象分正常、異常，分別計0、1分。顯效：心悸等癥狀消失或偶有癥狀；有效：心悸等癥狀有所改善，雖仍有心悸但較治療前減少；無效：心悸等癥狀無改善。積分減少率（%）＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。

1.8統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。定性資料采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗或單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

2.2兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療第12周、第24周，觀察組中醫(yī)證候積分低于治療前（P＜0.05），且觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3兩組治療前后單項中醫(yī)癥狀評分比較

兩組治療前各項中醫(yī)癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療第12周、第24周，觀察組胸悶、疲倦乏力、氣短、盜汗和失眠多夢評分低于治療前（P＜0.05）。治療第12周，觀察組胸悶、盜汗評分低于對照組（P＜0.05）；治療第24周，觀察組胸悶、疲倦乏力、氣短、盜汗評分低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4兩組治療前后TSH、IGF-1水平比較

兩組治療前TSH、IGF-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療第12周，觀察組TSH水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組TSH水平低于對照組（P＜0.05）。治療第24周，觀察組TSH、IGF-1水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組TSH、IGF-1水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.5兩組治療前后炎性因子、血栓形成指標(biāo)變化值比較

治療第12周，觀察組血清IL-6、vWF、D-D改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療第24周，觀察組血清hs-CRP、IL-6、vWF、D-D、GMP-140水平改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

2.6安全性指標(biāo)

兩組治療前后安全性指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。研究過程中沒有發(fā)生和藥物有關(guān)的不良事件和致死事件。

3討論

目前，常規(guī)西藥治療心房顫動的臨床癥狀改善不明顯，聯(lián)合中藥治療可使病人臨床癥狀改善更佳，對心房顫動不良預(yù)后事件亦有改善優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)中無心房顫動這一病名，根據(jù)其癥狀及體征可歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”“短氣”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中認(rèn)為此病病因是“宗氣泄也”“氣亂”“脈不通”等；東漢張仲景創(chuàng)制了著名的炙甘草湯；金元朱丹溪更是提出了心悸病因為“虛”及“瘀”；至清朝王清任倡導(dǎo)瘀血之說，創(chuàng)制了5個逐瘀湯，對血瘀所致的心悸療效佳，并沿用至今；張錫純則認(rèn)為化痰降火、寧心養(yǎng)血對心悸治療具有重要作用?？梢姽糯t(yī)家在治療心悸時都注重從養(yǎng)血、益氣、祛痰、化瘀著手。隨著現(xiàn)代人生活節(jié)奏和習(xí)性的改變，近現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為該病為本虛標(biāo)實，所謂“本虛”即指心臟氣血陰陽的虛損，“標(biāo)實”即指痰火、瘀血、水飲、氣滯等。徐燕教授長期工作于臨床一線，根據(jù)臨床實踐結(jié)合海派中醫(yī)丁氏內(nèi)科心系病診療學(xué)驗，總結(jié)并創(chuàng)制出以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主的經(jīng)驗方——復(fù)脈安心方，主要成分包括炙甘草、生曬參、生地黃、三七、水蛭、白河車等藥物，可通過控制心室率、改善心房重構(gòu)、預(yù)防血栓等改善心房顫動病人臨床癥狀，減少不良心腦血管預(yù)后事件發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后中醫(yī)證候積分均明顯下降，且觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組，尤其體現(xiàn)在改善中醫(yī)癥狀胸悶、疲倦乏力、氣短、盜汗方面。

在腦卒中指標(biāo)方面，本研究結(jié)果顯示，治療第24周，觀察組TSH、IGF-1水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組TSH、IGF-1水平低于對照組（P＜0.05）。心房顫動病人TSH高于正常人，發(fā)病與TSH升高有關(guān)［18］。有研究發(fā)現(xiàn)TSH水平越高，病人預(yù)后越差［6］。TSH水平升高可降低心率，延長心房有效不應(yīng)期，促進(jìn)心肌梗死、腦卒中等心腦血管意外事件發(fā)生［7］。IGF-1在各種組織的生長發(fā)育、增殖、分化、代謝和細(xì)胞存活等過程中起到關(guān)鍵作用，并與代謝紊亂性疾病相關(guān)，如高血壓、肥胖、腦卒中等［19-20］。有研究發(fā)現(xiàn)IGF-1水平明顯下降提示腦卒中病人預(yù)后良好［21］。

在炎性因子方面，本研究結(jié)果顯示，治療第12周，觀察組血清炎性因子IL-6水平改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療第24周，觀察組血清hs-CRP、IL-6水平改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。hs-CRP水平升高提示預(yù)后不良［9］。Matsuo等［11］研究表明，hs-CRP升高是腦卒中不良事件的獨立危險因素。炎性因子在動脈粥樣硬化、缺血性疾病的病程發(fā)展過程有重要作用，Tian等［12］研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中預(yù)后不良病人IL-6水平明顯升高，提示炎癥反應(yīng)在腦卒中事件中的重要作用。

在血栓形成相關(guān)指標(biāo)方面，治療第12周，觀察組血清vWF、D-D水平改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療第24周，觀察組血清vWF、D-D、GMP-140水平改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。vWF作為反映內(nèi)皮功能受損靈敏性較高的指標(biāo)，可體現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷情況，心房顫動病人體內(nèi)vWF水平與普通人群相比有明顯異常［22］。Dhanesha等［13］通過造模血栓小鼠發(fā)現(xiàn)，vWF水平越高，血栓發(fā)生速度越快，在缺血性腦卒中事件中起到關(guān)鍵作用。D-D是凝血功能中可體現(xiàn)凝血纖溶系統(tǒng)活性，是臨床工作中首選的無創(chuàng)性檢測血栓事件發(fā)生的指標(biāo)。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，D-D水平越高，臨床發(fā)生血栓栓塞事件風(fēng)險越大［23］。因此，通過檢測D-D水平，評估病人有無血栓事件的危險因素，或聯(lián)合其他相關(guān)檢測指標(biāo)，對心房顫動病人血栓栓塞事件有較好的預(yù)測價值。Yuan等［14］研究認(rèn)為腦卒中事件發(fā)生的風(fēng)險與病人體內(nèi)的高D-D水平有關(guān)。GMP-140是血小板激活的重要分子標(biāo)志物，能激活已受損的血管內(nèi)皮的血小板，促進(jìn)腦卒中事件發(fā)生［15］。多項研究均發(fā)現(xiàn)，運用中藥加載治療能降低血漿GMP-140水平，防范腦卒中的發(fā)生和發(fā)展［24-26］。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰化瘀法治療中高危心房顫動，氣血同治，高度契合心悸病的病機(jī)，且可通過多方面抑制腦卒中指標(biāo)、炎性因子及血栓形成指標(biāo)，有效預(yù)防心房顫動高危病人血栓形成及腦卒中風(fēng)險的發(fā)生，提高臨床療效。

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（收稿日期：2023-06-03）

（本文編輯郭懷?。?/p>