25歲以下極年輕乳癌病人臨床病理特征及預(yù)后分析

［摘要］目的探討25歲以下極年輕乳癌（VYBC）病人的臨床病理特征與預(yù)后因素。方法篩選美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中25歲以下女性乳癌病人共399例，采用χ2檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)納入病人的臨床病理特征及預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。結(jié)果納入研究399例病人的2、3、5和10年總生存率分別為94.6%、91.3%、86.6%和78.7%。在≤20歲和21～25歲兩組病人中，雌激素受體（ER）狀態(tài)和分子分型的構(gòu)成比有顯著差異（χ2=5.289，Plt;0.05；Fisher確切概率法，P=0.031）。不同分子分型病人組織學(xué)分級(jí)（χ2=55.692，Plt;0.001）、臨床病理分期（P=0.024）和T分期（P=0.001）等特征比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示，ER狀態(tài)和T分期、N分期和M分期等特征是影響VYBC病人總生存期（OS）的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.385～6.532，95.0%CI=（0.150～2.644）～（0.985～16.964），P均lt;0.05），而手術(shù)方式等其他變量不是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P均gt;0.05）。結(jié)論ER狀態(tài)、T分期、N分期和M分期等因素有助于臨床初步預(yù)測(cè)25歲以下VYBC病人的生存預(yù)后；手術(shù)方式的選擇與VYBC病人的OS無(wú)關(guān)。

［關(guān)鍵詞］乳房腫瘤；青年人；病理學(xué)，臨床；預(yù)后；比例危險(xiǎn)度模型；數(shù)據(jù)庫(kù)，事實(shí)型

［中圖分類號(hào)］R737.9;R365［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號(hào)］2096-5532（2024）03-0412-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.083［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240625.1037.002;2024-06-2616：39：27

Clinicopathological features and prognostic factors of very young breast cancer patients aged under 25 years" GAO Ran， FANG Yi， GAO Jidong（Department of Breast Surgical Oncology， National Cancer Center/ National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100021， China）

［Abstract］ObjectiveTo investigate the clinicopathological features and prognostic factors of very young breast cancer （VYBC） patients aged under 25 years.MethodsA total of 399 female breast cancer patients aged under 25 years were obtained from the Surveillance， Epidemiology， and End Results database. The chi-square test and the Cox proportional-hazards regression model were used to analyze the clinicopathological features and prognostic factors of the patients included in this study. ResultsThe 2-， 3-， 5-， and 10-year overall survival rates of the 399 patients were 94.6%， 91.3%， 86.6%， and 78.7%， respectively. There were significant differences in estrogen receptor （ER） status and the composition ratio of molecular subtypes between the ≤20 years group and the 21-25 years group （χ2=5.289，Plt;0.05; the Fisher’s exacttest： P=0.031）. There were significant diffe-rences in histological grading （χ2=55.692，Plt;0.001）， clinicopathological staging （P=0.024）， and T stage（P=0.001） between the patients with different molecular subtypes. The multivariate analysis showed that ER status， T stage， N stage， and Mstage were independent prognostic factors for the overall survival （OS） of VYBC patients （HR=0.385-6.532，95.0%CI=（0.150-2.644） to （0.985-16.964）， all Plt;0.05）， while surgical methods and other variables were not independent prognostic factors for OS （all Pgt;0.05）.ConclusionER status， T stage， N stage， and M stage can help to predict the survival and prognosis of VYBC patients in clinical practice， and the selection of surgical procedure is not associated with the OS of VYBC patients.

［Key words］breast neoplasms; young adult; pathology， clinical; prognosis; proportional hazards models; databases， factual

乳癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，且發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1]。年輕乳癌具有特殊的臨床病理特征，如原位癌比例較低、組織學(xué)分級(jí)較高、淋巴結(jié)受累更常見(jiàn)等，提示與預(yù)后不良相關(guān)。本研究將確診年齡在25歲以下（包含25歲）的乳癌定義為極年輕乳癌（VYBC）。VYBC發(fā)病率極低，目前對(duì)這一年齡段乳癌的特性和治療認(rèn)知尚不充分，而且現(xiàn)有針對(duì)該群體的臨床研究多基于小樣本，臨床診療所參考的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來(lái)自晚發(fā)乳癌病人，亟需大樣本量調(diào)查填補(bǔ)現(xiàn)有研究空白。本研究基于美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)提供的病人樣本，重點(diǎn)探討了25歲以下極年輕女性乳癌在臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)及生存預(yù)后等方面的特點(diǎn)，以期加深對(duì)這一極年輕群體乳癌特點(diǎn)的了解，為臨床診療提供指導(dǎo)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選擇及來(lái)源

使用 SEER Stat軟件（版本8.4.3）檢索SEER Research Data 17 registries（2000—2020）數(shù)據(jù)庫(kù)中在2010—2020年確診的VYBC病人共計(jì)845例，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共有 399例病人納入本項(xiàng)研究。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診年齡≤25歲的女性乳癌病人；②腫瘤原發(fā)部位為乳房；③治療、隨訪資料較完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤史，如肺癌、淋巴瘤、肉瘤等；②臨床病理資料不全；③生存時(shí)間不足1月；④報(bào)告來(lái)源為尸檢或死亡證明。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)、匿名，不含任何可用于個(gè)人識(shí)別的信息，符合倫理和隱私原則。

1.2臨床病理信息提取

提取納入病人如下臨床病理信息。①種族：白種人、黑種人、其他種族；②患病年齡：取整數(shù)“歲”；③確診時(shí)間；④腫瘤側(cè)別：左側(cè)、右側(cè)、雙側(cè)；⑤腫瘤分期：包括T分期、N分期、M分期，以及臨床病理分期；⑥組織學(xué)分級(jí)：高分化（Ⅰ級(jí)）、中分化（Ⅱ級(jí)）、低分化（Ⅲ級(jí)）；⑦腫瘤免疫組化染色結(jié)果：雌激素受體（ER）狀態(tài)、孕激素受體（PR）狀態(tài)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）狀態(tài)；⑧治療信息：手術(shù)信息、放療信息、化療信息；⑨最后一次隨訪時(shí)的生存情況：存活、死亡；⑩總生存期（OS）。腫瘤分期按照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）制定的乳癌第8版TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行劃分。

根據(jù)ER、PR以及HER2狀態(tài)將納入病人分為如下4種分子分型：①ER＋/PR＋/HER2－（A組）；②ER＋/PR＋/HER2＋（B組）；③ER－/PR－/HER2＋（HER2過(guò)表達(dá)型，C組）；④ER－/PR－/HER2－（三陰型，D組）。主要觀察指標(biāo)OS定義為自確診之日至末次隨訪或死亡的時(shí)間，以“月”為計(jì)量單位。若病人在末次隨訪時(shí)未發(fā)生死亡或者復(fù)發(fā)事件，則計(jì)為數(shù)據(jù)刪失。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)及百分比描述，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素及多因素分析。以Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同年齡和分子分型病人臨床病理特征比較

納入本項(xiàng)研究399例病人的確診年齡為8～25歲，中位確診年齡為24歲。以20歲為界將病人分為≤20歲組（A組，26例）和21～25歲組（B組，373例），兩組病人ER狀態(tài)和分子分型的構(gòu)成比比較差異有顯著性（χ2=5.289，Plt;0.05； Fisher確切概率法，P=0.031），而種族、側(cè)別、組織學(xué)分級(jí)、T 分期、N 分期、M 分期、臨床病理分期、PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、手術(shù)方式、放療和化療應(yīng)用等的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均gt;0.05）。見(jiàn)表1。對(duì)不同分子分型病人臨床病理特征的比較結(jié)果顯示，不同分子分型病人組織學(xué)分級(jí)（χ2=55.692，Plt;0.001）、臨床病理分期（P=0.024）和T分期（P=0.001）等特征比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不同人種、N分期和M分期等特征比較差異均無(wú)顯著性（P均gt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.2影響VYBC病人生存的因素分析

本研究納入399例病人的2、3、5和10年生存率分別為94.6%、91.3%、86.6%和78.7%。不同分子分型的VYBC病人的生存曲線比較顯示，各組間總生存率比較差異有顯著性（Log-rank檢驗(yàn)，P=0.011）。見(jiàn)表3。對(duì)納入研究的397例浸潤(rùn)性乳癌病人OS進(jìn)行單因素及多因素分析。單因素分析結(jié)果顯示，人種、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、T分期、N分期、M分期、是否化療和是否放療等因素與OS顯著相關(guān)（HR=0.420～23.282，95.0%CI=（0.255～4.874）～（0.691～59.281），Plt;0.05）。見(jiàn)表4。將單因素分析中可能對(duì)OS有影響的因素納入多因素分析的結(jié)果顯示，ER狀態(tài)、T分期、N分期、M分期等是影響VYBC病人OS的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.385～6.532，95.0%CI=（0.150～2.644）～（0.985～16.964），P均lt;0.05），而人種、側(cè)別、組織學(xué)分級(jí)、PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、手術(shù)方式、是否化療和是否放療等變量不是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P均gt;0.05）。見(jiàn)表5。

3討論

既往研究表明，與年長(zhǎng)乳癌病人相比，年輕女性乳癌的臨床病理特征更具侵襲性，包括組織學(xué)分級(jí)更高、ER和PR陽(yáng)性率更低、HER2過(guò)表達(dá)型及三陰性乳癌的比例顯著增加等[2-4]。以既往大型研究數(shù)據(jù)中50歲以上病人的數(shù)據(jù)作為對(duì)照[5]，本研究納入VYBC病人則表現(xiàn)出更低的ER陽(yáng)性率、更高的HER2過(guò)表達(dá)型和三陰型病人比例及更高的Ⅲ/Ⅳ期病人構(gòu)成比。CANCELLO等[6]將35歲以下乳癌群體細(xì)分為lt;25、25～29及30～34歲3個(gè)年齡組的分析結(jié)果顯示，lt;25歲年齡組病人有明顯更高比例的Ⅲ級(jí)組織學(xué)分級(jí)和更多的細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）高表達(dá)，提示lt;25歲年齡組病人有更多預(yù)后不良的特征。本研究將25歲以下的乳癌病人以20歲為分界進(jìn)一步劃分比較的結(jié)果顯示，相對(duì)于≤20歲組，21～25歲組反而有更高的ER陰性率和更多的HER2過(guò)表達(dá)型及三陰型乳癌病人，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的年齡越低發(fā)生不良預(yù)后事件風(fēng)險(xiǎn)越高的趨勢(shì)相反[7-8]。其原因可能與本文20歲以下病人數(shù)量較少，樣本代表性不高有關(guān)，也可能提示25歲以下不同年齡段病人的乳癌發(fā)病存在不同的特征和機(jī)制，有待更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

不同分子分型病人的腫瘤生物學(xué)行為可能存在一定差異。本研究結(jié)果顯示，三陰型病人和HER2過(guò)表達(dá)型病人的腫瘤組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)者占比明顯高于其他兩種分型，而且與ER＋/PR+/HER2－組病人相比表現(xiàn)出更高的T分期。本文這一研究結(jié)果與WANG等[9]的報(bào)道相一致，表明這兩種分子分型的乳癌在極年輕群體中可能展示出更強(qiáng)的侵襲性，而HER2過(guò)表達(dá)型組病人Ⅲ/Ⅳ期占比顯著高于其他分子分型組，提示與較差的生存預(yù)后相關(guān)。本研究不同分子分型病人的K-M生存曲線也顯示，三陰型和HER2過(guò)表達(dá)型病人的5年生存較另兩組病人更差，5年后HER2過(guò)表達(dá)型病人似乎表現(xiàn)出更差的生存率。

本研究單因素及多因素分析顯示，手術(shù)方式不是影響VYBC群體OS的危險(xiǎn)因素。這與張艷琦等[10]的研究結(jié)果一致。既往的多項(xiàng)研究表明，年輕群體中接受保乳手術(shù)和全切手術(shù)的病人展現(xiàn)出相似的生存結(jié)局[11-14]，表明年輕并非是保乳手術(shù)的禁忌證。目前對(duì)于保乳手術(shù)是否影響年輕乳癌病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，各研究間結(jié)論不一[15-16]，考慮到保乳手術(shù)對(duì)于年輕病人，尤其是對(duì)極年輕病人術(shù)后心理健康、性生活質(zhì)量和生育能力保留等需求有著極為重要的意義[17-19]，對(duì)符合保乳適應(yīng)證的病人，臨床醫(yī)師應(yīng)在充分告知術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上尊重病人的意愿，并注意加強(qiáng)病人保乳術(shù)后輔助放療和復(fù)查、自檢的相關(guān)教育。

現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，VYBC病人的5年總生存率為34.7%～91.0%不等[9，10，15，20-23]。本研究SEER數(shù)據(jù)庫(kù)病人5年總生存率為90.5%，與既往報(bào)道晚發(fā)群體總生存率相比并無(wú)明顯劣性，這可能與極年輕病人更高的配合度，更好的治療耐受，以及更少的合并疾病等非癌癥相關(guān)性死亡有關(guān)。本研究單因素及多因素分析結(jié)果還顯示，ER狀態(tài)、T分期、N分期和M分期等變量是影響VYBC病人OS的獨(dú)立預(yù)后因素。VYBC病人的診療決策和生存預(yù)后具有特殊的復(fù)雜性，腫瘤獨(dú)特的生物學(xué)行為、病人特殊的生活生育需求都會(huì)給病人的診療過(guò)程帶來(lái)影響。在臨床診療過(guò)程中，基于上述4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素可以對(duì)VYBC群體進(jìn)行初步預(yù)后預(yù)測(cè)，為其治療決策提供輔助依據(jù)。

綜上所述，25歲以下VYBC病人表現(xiàn)為獨(dú)特的臨床病理特征，如組織學(xué)分級(jí)較高、ER和PR陽(yáng)性率較低、HER2過(guò)表達(dá)型及三陰性乳癌的構(gòu)成比較高等。ER狀態(tài)、T分期、N分期和M分期等變量是影響病人OS的獨(dú)立預(yù)后因素，可用于臨床初步預(yù)測(cè)該年齡段乳癌群體的生存預(yù)后。而手術(shù)方式的選擇與VYBC病人的OS無(wú)顯著相關(guān)，對(duì)于符合保乳適應(yīng)證的病人，可在充分告知術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上選擇保乳手術(shù)。

［參考文獻(xiàn)］

[1]SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics， 2015[J]. CA Cancer J Clin， 2015，65（1）：5-29.

[2]JOHNSON R H， ANDERS C K， LITTON J K， et al. Breast cancer in adolescents and young adults[J]. Pediatric Blood amp; Cancer， 2018，65（12）：e27397.

[3]ANASTASIADI Z， LIANOS G D， IGNATIADOU E， et al. Breast cancer in young women： an overview[J]. Updates in Surgery， 2017，69（3）：313-317.

[4]KLAUBER-DEMORE N. Tumor biology of breast cancer in young women[J]. Breast Disease， 2005，23：9-15.

[5]PARISE C A， BAUER K R， BROWN M M， et al. Breast cancer subtypes as defined by the estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， and the human epidermal growth factor receptor 2 （HER2） among women with invasive breast cancer in California， 1999-2004[J]. The Breast Journal， 2009，15（6）：593-602.

[6]CANCELLO G， MAISONNEUVE P， MAZZA M， et al. Pathological features and survival outcomes of very young patients with early breast cancer： how much is “very young”[J]？ Breast， 2013，22（6）：1046-1051.

[7]HAN W， KANG S Y， SOCIETY K B C. Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal breast cancer： age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset breast cancer[J]. Breast Cancer Research and Treatment， 2010，119（1）：193-200.

[8]BOLLET M A， SIGAL-ZAFRANI B， MAZEAU V， et al. Age remains the first prognostic factor for loco-regional breast cancer recurrence in young （lt;40 years） women treated with breast conserving surgery first[J]. Radiotherapy and Oncology： Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology， 2007，82（3）：272-280.

[9]WANG W Y， WANG X， LIU J Q， et al. Breast cancer in young women of Chinese Han population： a retrospective study of patients under 25 years[J]. Pathology， Research and Practice， 2016，212（11）：1015-1020.

[10]張艷琦，張麗娜，顧林. 77例25歲以下女性乳腺癌臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析[J]. 中國(guó)腫瘤臨床， 2013，40（24）：1548-1552.

[11]MURPHY B L， PERESLUCHA A， BOUGHEY J C. Current considerations in surgical treatment for adolescents and young women with breast cancer[J]. Healthcare， 2022，10（12）：2542.

[12]MAHMOOD U， MORRIS C， NEUNER G， et al. Similar survival with breast conservation therapy or mastectomy in the management of young women with early-stage breast cancer[J]. International Journal of Radiation Oncology， Biology， Physics， 2012，83（5）：1387-1393.

[13]QUAN M L， PASZAT L F， FERNANDES K A， et al. The effect of surgery type on survival and recurrence in very young women with breast cancer[J]. Journal of Surgical Oncology， 2017，115（2）：122-130.

[14]VILA J， GANDINI S， GENTILINI O. Overall survival according to type of surgery in young （≤40 years） early breast cancer patients： a systematic meta-analysis comparing breast-conserving surgery versus mastectomy[J]. Breast， 2015， 24（3）：175-181.

[15]LI L X， LV D， ZHAI J T， et al. Breast cancer in Chinese females aged 25 years and younger[J]. Journal of Oncology， 2021，2021：4891936.

[16]LI P， LI L， XIU B Q， et al. The prognoses of young women with breast cancer （≤35 years） with different surgical options： a propensity score matching retrospective cohort study[J]. Frontiers in Oncology， 2022，12：795023.

[17]DAHLUI M， AZZANI M， TAIB N A， et al. Breast conserving surgery versus mastectomy： the effect of surgery on qua-lity of life in breast cancer survivors in Malaysia[J]. BMC Women’s Health， 2023，23（1）：607.

[18]ROSENBERG S M， DOMINICI L S， GELBER S， et al. Association of breast cancer surgery with quality of life and psychosocial well-being in young breast cancer survivors[J]. JAMA Surgery， 2020，155（11）：1035-1042.

[19]HAN J， GROTHUESMANN D， NEISES M， et al. Quality of life and satisfaction after breast cancer operation[J]. Archives of Gynecology and Obstetrics， 2010， 282（1）：75-82.

[20]BEN ABDELKRIM S， FATHALLAH K， ROUATBI R， et al. Om.breast cancer in very young women aged 25 year-old or below in the center of Tunisia and review of the literature[J]. Pathology Oncology Research： POR， 2015，21（3）：553-561.

[21]姚舒洋，徐兵河. 54例25歲以下女性乳腺癌的臨床特征和預(yù)后分析[J]. 中國(guó)癌癥雜志， 2008，18（12）：893-897.

[22]DE DEUS MOURA R， CARVALHO F M， BACCHI C E. Breast cancer in very young women： Clinicopathological study of 149 patients ≤25 years old[J]. The Breast， 2015， 24（4）：461-467.

[23]DIMITRAKAKIS C， TSIGGINOU A， ZAGOURI F， et al. Breast cancer in women aged 25 years and younger[J]. Obstetrics and Gynecology， 2013，121（6）：1235-1240.

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