羥基紅花黃色素A對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎小鼠的保護(hù)作用

摘要：目的 利用刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型，研究羥基紅花黃色素A（hydroxylsafflor yellow A，HSYA）對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎小鼠的保護(hù)作用。方法 36只BALB/c小鼠隨機(jī)分為6組，Sham組、Con A組、HSYA低劑量組（5 mg/kg）、HSYA中劑量組（10 mg/kg）、HSYA高劑量組 （20 mg/kg）、Sham+HSYA高劑量組（20 mg/kg），每組小鼠各6只。將各組小鼠稱質(zhì)量并記錄，通過腹腔注射給藥的方式對其進(jìn)行3 d HSYA預(yù)處理，處死小鼠前12 h，尾靜脈注射Con A，制作實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎小鼠模型，最終以二氧化碳吸入法處死小鼠并取材備用。使用全自動(dòng)生化分析儀檢測各組小鼠血漿AST和ALT水平，并進(jìn)行組間比較。肝組織進(jìn)行蘇木精-伊紅染色，鏡下觀察肝臟組織學(xué)變化。應(yīng)用ELISA檢測血漿中TNF-α、 IL-17、IL-10水平。結(jié)果 Con A組小鼠體內(nèi)TNF-α、 IL-17、IL-10水平（F=21.19、F=13.12、F=3.209，P均lt;0.05）及ALT、AST水平（F=274.33、F=214.91，P均lt;0.05）高于Shan組，并伴有肝細(xì)胞大片壞死。HSYA中劑量和HSYA 高劑量組小鼠體內(nèi)炎癥因子水平及氨基轉(zhuǎn)移酶水平低于ConA組，同時(shí)伴肝細(xì)胞壞死區(qū)域縮小。結(jié)論 Con A成功誘導(dǎo)小鼠肝組織損傷，HSYA對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎小鼠具有保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：羥基紅花黃色素A；刀豆蛋白A；白細(xì)胞介素-17；白細(xì)胞介素-10；腫瘤壞死因子-α

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.03.001

中圖分類號：R575.1"""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""" 文章編號：1674490X（2024）03000107

Protective effect of hydroxylsafflor yellow A on the mice with experimental autoimmune hepatitis

PENG Xueying1， WANG Yangyang2， CHEN Zhi2 ， ZHANG Jianguang2，LI Hui2，3， ZHANG Jiaqing2，3， LIU Yinghua4

（1.Department of Endoscopy and Minimally Invasive Therapy， Central Hospital of Cangzhou， Cangzhou 061000，China; 2.Endoscopy Center， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China; 3.Health Sciences Center of Hebei University， Baoding 071000， China; 4.Emergency Center for Public Health Emergencies of Chengde，Chengde 067000，China）

Abstract： Objective To investigate the protective effect of hydroxylsafflor yellow A （HSYA）on the mice with experimental autoimmune hepatitis using concanavalin A Con A-induced liver injury mouse model. Methods" A total of 36 BALB/c mice were randomly divided into Sham group， Con A group， HSYA low-dose group （5 mg/kg）， HSYA medium-dose group （10 mg/kg）， HSYA high-dose group （20 mg/kg） and Sham+HSYA high-dose group （20 mg/kg）， with 6 mice in each group. Mice in each group were weighed and the weight was recorded. Then， the mice were pretreated with HSYA through intraperitoneal injection for three days. The experimental autoimmune mouse model was made by tail intravenous injection of Con A 12 hours before we killed the mice. Mice were killed by carbon dioxide inhalation ultimately and we took materials for the next experimental operations. The AST and ALT levels of each group were detected with automatic biochemical analyzer and compared between groups. The liver tissue were stained with hematoxylin-eosin， we observed the pathological changes of liver tissue under a microscope. The level of IL-17， IL-10 and TNF-α in plasma were measured with enzyme linked immunosorbent assay. Results Compared with the Sham group， Plasma level of TNF-α， IL-17 ， IL-10 and AST， ALT in mice were significantly increased at 12 hours after Con A treatment（Plt;0.05），meanwhile a lot of necrotic liver cells could be seen under the microscope. Compared with the Con A group， plasma level of inflammatory factors and transaminase in HSYA（10 mg/kg and 20 mg/kg） group were markedly decreased， meanwhile a few of necrotic liver cells could be seen under the microscope. Conclusion Con A could induce liver injury in mice successfully， HSYA has a protective effect on the mice with experimental autoimmune hepatitis.

Key words： hydroxylsafflor yellow A; concanavalin A ; interleukin-17; interleukin-10; tumornecrosis factor-α

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的慢性、進(jìn)展性肝病，疾病終末期可發(fā)展為肝衰竭［1］。免疫炎癥反應(yīng)在AIH發(fā)生發(fā)展中起核心作用［2］。目前臨床上主要應(yīng)用激素、免疫抑制劑控制此病進(jìn)展，但長期應(yīng)用激素會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、肥胖等［1］。因此，找到可以緩解肝損傷且不良反應(yīng)小的藥物是臨床亟待解決的問題。刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）誘導(dǎo)小鼠肝損傷模型，又稱實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎小鼠模型，是以T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷動(dòng)物模型。Con A誘導(dǎo)的肝損傷小鼠體內(nèi)病理變化與AIH患者體內(nèi)的病理變化相似。因此，目前許多關(guān)于AIH的基礎(chǔ)研究都是由Con A誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型完成［3］。羥基紅花黃色素A（hydroxysafflor yellow A，HSYA）作為藏紅花中的黃酮類成分，是藏紅花的主要水溶性活性成分。它的分子式為C27H32O16［4］。HSYA對肝癌、非酒精性肝炎、半乳糖誘導(dǎo)的肝衰竭等多種肝臟疾病有保護(hù)作用［5］，擬研究HSYA對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎小鼠的保護(hù)作用，以使AIH有更多治療方法。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級6～8周雄性BALB/c小鼠36只，購自北京華阜康生物科技股份有限公司。生產(chǎn)許可證編號：SCXK（京）2019—0008。使用許可證編號：SYXK（冀）2017—002。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物正常飼養(yǎng)。

1.2 儀器和試劑

HSYA購自Med Chem Express， Con A購自Sigma-Aldrich，IL-10、IL-17、TNF-α酶聯(lián)免疫試劑盒購自Proteintech公司。生化自動(dòng)分析儀（德國Bayer公司）、LG16-W離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室開發(fā)儀器有限公司）、倒置顯微鏡（上海巴拓儀器有限公司）。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 動(dòng)物分組及標(biāo)本留取方法

按隨機(jī)化分組原則，將36只BALB/c小鼠隨機(jī)分為6組：即Sham組、Con A組、HSYA低劑量組（5 mg/kg）、HSYA中劑量組（10 mg/kg）、HSYA高劑量組（20 mg/kg）、Sham+HSYA高劑量組（20 mg/kg）。將各組小鼠稱質(zhì)量并記錄，通過腹腔注射給藥的方式對其進(jìn)行HSYA預(yù)處理，4 h后，經(jīng)尾靜脈注射給予Con A組、HSYA低劑量組、HSYA中劑量組、HSYA高劑量組小鼠相應(yīng)劑量的Con A以制造AIH小鼠模型，給藥12 h后，通過二氧化碳吸入法處死小鼠。將小鼠雙上肢、雙下肢固定于解剖臺(tái)上，使其胸部和腹部最大程度暴露，修剪相應(yīng)部位被毛，用75%乙醇消毒。在胸骨左側(cè)3-4肋間摸到心尖，右手拿10 mL注射器，注射器與垂直方向成15°進(jìn)針，在心搏最明顯處作穿刺點(diǎn)，刺入心臟抽吸7 mL心臟血，收集心臟血至抗凝管中，保存?zhèn)溆?。沿腹?cè)正中線自劍突由上而下剪開腹部皮膚直至陰莖，使用外科鉗向兩側(cè)鈍性剝開皮膚與皮下組織，剪開腹膜，充分顯露出腹腔，將肝臟向上提起，顯露肝門，眼科剪剪除肝臟周圍結(jié)締組織和血管。結(jié)扎剪斷肝門管道系統(tǒng)，鈍銳結(jié)合完整取出小鼠肝臟，將小鼠肝臟置于4%多聚甲醛中固定備用。

1.3.2 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平分析

在注射Con A后12 h，處死小鼠，從小鼠心臟采集血樣，后以3 000 r/min離心10 min以獲得血清樣品，使用全自動(dòng)生化分析儀測量各組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspertate aminotransferase， AST）水平，并進(jìn)行組間比較。

1.3.3 小鼠肝臟組織學(xué)評估

取小鼠肝組織，4%多聚甲醛固定后，石蠟包埋。將3 μm厚的切片切到載玻片上，室溫保存。然后用蘇木精-伊紅對石蠟包埋的組織切片進(jìn)行染色，在光鏡下對細(xì)胞腫脹、變性和壞死進(jìn)行組織學(xué)評價(jià)。

1.3.4 IL-17、IL-10、TNF-α水平測定

根據(jù)試劑盒的說明，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay， ELISA）試劑盒對小鼠血漿IL-17、IL-10、TNF-α水平進(jìn)行測定。

1.4 倫理學(xué)審查

本實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)由河北大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理審查委員會(huì)審批（2019001XB），符合實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物管理與實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)首先進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)檢驗(yàn)計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。正態(tài)檢驗(yàn)之后利用單因素方差進(jìn)行多組間的方差分析，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊，多組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。若方差不齊，使用Welch近似F檢驗(yàn)，多組間比較采用Dunnetts T3檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量HSYA對小鼠ALT、AST的影響

Con A組小鼠的ALT、AST水平高于Shan組（P均＜0.05）。與Con A組相比，給予HSYA處理后小鼠血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平下降，HSYA低劑量組血漿ALT、AST水平雖有降低但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而HSYA中劑量組及HSYA高劑量組血漿ALT、AST水平降低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），但HSYA中劑量組與HSYA高劑量組AST、ALT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與Sham組相比，Sham+HSYA高劑量組小鼠AST、ALT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

2.2 不同劑量HSYA對小鼠肝組織損傷的影響

蘇木精-伊紅染色結(jié)果（圖1）顯示，Con A組與Sham組相比，可見肝索排列紊亂，肝細(xì)胞呈壞死表現(xiàn)，肝細(xì)胞破裂、核固縮，肝小葉周邊可見炎癥細(xì)胞浸潤。HSYA低劑量組肝組織病變較Con A組稍有好轉(zhuǎn)，肝索排列較紊亂，肝細(xì)胞壞死面積及炎癥細(xì)胞浸潤面積較Con A組減小。HSYA中劑量組及高劑量組肝索排列紊亂雖仍然存在，但未見明顯大片壞死區(qū)域。Sham+HSYA高劑量組與Sham組相比，肝細(xì)胞未見明顯變化，肝索排列規(guī)律。

2.3 不同劑量HSYA對小鼠血漿中TNF-α、IL-17、IL-10的影響

TNF-α、IL-17實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布但方差不齊，遂使用Welch近似F檢驗(yàn)，多組間比較采用Dunnetts T3檢驗(yàn)。與Sham組相比，Con A組小鼠血漿中TNF-α、IL-17、IL-10水平明顯升高（P均＜0.05）；HSYA中劑量組與HSYA高劑量組血漿TNF-α、IL-17、IL-10水平低于ConA組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；但HSYA中劑量組（10 mg/kg）與HSYA高劑量組（20 mg/kg）小鼠血漿TNF-α、IL-17、IL-10水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；與Sham組相比，Sham+HSYA高劑量組小鼠血漿TNF-α、IL-17、IL-10水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表2。

3 討論

目前，世界范圍內(nèi)AIH的患病率仍逐年增加［6］。此種疾病治療藥物種類有限且藥物不良反應(yīng)大［7］，使AIH患者治療依從性差，進(jìn)而降低AIH治愈率，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此，亟需找到不良反應(yīng)小、患者依從性好的治療藥物。HSYA作為傳統(tǒng)中藥紅花中的關(guān)鍵成分，被證明擁有多種藥理功能，如降壓、保護(hù)神經(jīng)、營養(yǎng)腦細(xì)胞、抗感染、抗腫瘤等作用［8］。既往研究顯示，HSYA既有減輕非酒精性脂肪肝炎肝細(xì)胞損傷的功效，也有緩解潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道炎癥病變的作用［9-10］。AIH是一種主要由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟炎性疾病，但HSYA對于AIH的影響少有報(bào)道。

本實(shí)驗(yàn)利用Con A誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型研究HSYA對自身免疫性肝損傷的保護(hù)作用。Con A被注射入小鼠體內(nèi)后，其作為外來抗原可與小鼠體內(nèi)抗原提呈細(xì)胞上的受體結(jié)合，隨后激活Th0細(xì)胞，使之分化呈Th1、Th2及其他亞細(xì)胞群，這些細(xì)胞分泌IL-17、TNF-α等可損傷肝細(xì)胞的促炎因子［3］。Zhang等［11］在研究甘草酸對Con A誘導(dǎo)肝損傷保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，Con A組的IL-17數(shù)量是正常組的10倍。在非布司他對免疫性肝損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)中，Con A組小鼠體內(nèi)TNF-α數(shù)量較正常組小鼠體內(nèi)TNF-α數(shù)量明顯增加［12］。另外，在經(jīng)典的AIH小鼠模型中，注射Con A 12 h后，小鼠體內(nèi)IL-10可負(fù)反饋性增高，以避免免疫細(xì)胞激活、促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和組織破壞［13］。小鼠體內(nèi)的肝細(xì)胞若被Con A誘導(dǎo)的促炎因子破壞，破裂的肝細(xì)胞則釋放大量ALT及AST。AST及ALT是反映肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)［14］。Con A誘導(dǎo)的肝損傷小鼠體內(nèi)AST及ALT水平可在注入Con A 2 h后開始升高，12 h后達(dá)高峰［15］。Yan等［16］研究顯示，與正常組小鼠血漿AST、ALT水平相比較，注入Con A 12 h后，小鼠血漿AST、ALT水平升高約20倍，且顯微鏡下可見Con A組小鼠肝細(xì)胞大片壞死。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與上述文章結(jié)果一致，Con A組小鼠血漿中IL-17、TNF-α、AST、ALT水平高于Shan組，并伴有肝細(xì)胞大片壞死，提示Con A激活小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致小鼠肝損傷。同時(shí)，本實(shí)驗(yàn)中Con A組小鼠血漿中IL-10水平高于Sham組，表明小鼠體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)后，作為抑炎因子的IL-10負(fù)反饋性升高以減輕小鼠所受到的炎癥損害。

IL-10是一種抗炎因子，機(jī)體內(nèi)有活動(dòng)性炎癥時(shí)，IL-10會(huì)反饋性增高以減輕機(jī)體受到的炎癥損害。本實(shí)驗(yàn)中，給予小鼠Con A刺激后，小鼠體內(nèi)IL-10存在負(fù)反饋性升高以減輕Con A所致的炎癥損害。HSYA具有增加體內(nèi)IL-10數(shù)量的效應(yīng)［17］。在研究HSYA對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化保護(hù)作用時(shí)，給予HSYA約5 h后處死小鼠取標(biāo)本，最終測得HSYA組IL-10水平高于模型組小鼠［18］。Zhou等［19］在HSYA預(yù)處理小鼠6 h后取標(biāo)本測得HSYA組IL-10水平較冠心病模型組升高。但在本實(shí)驗(yàn)中，予以HSYA 16 h后解剖小鼠取標(biāo)本，最終測得HSYA低、中、高劑量組IL-10水平均低于Con A組。本實(shí)驗(yàn)觀察到HSYA降低IL-10水平，進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)得知既往也有研究得到HSYA降低IL-10水平的結(jié)論，在開展HSYA對膿毒癥小鼠保護(hù)作用研究的實(shí)驗(yàn)過程中，研究者在給予實(shí)驗(yàn)組小鼠HSYA 12 h后處死小鼠，取血漿測得IL-10的量較單純模型組小鼠血漿IL-10量減少［20］。綜上分析得出，HSYA提升IL-10水平的有效時(shí)間范圍可能為給予HSYA 12 h以內(nèi)，即在給予HSYA處理12 h內(nèi)取標(biāo)本，檢測IL-10水平可能出現(xiàn)增多趨勢，否則出現(xiàn)減少趨勢，這一現(xiàn)象可能與IL-10的半衰期較短［21］相關(guān)，IL-10水平在HSYA的作用下曾出現(xiàn)過升高，但因其半衰期短、滅活快，本實(shí)驗(yàn)在給予HSYA 16 h后取血漿測定炎癥因子水平，已錯(cuò)過IL-10水平升高的時(shí)間節(jié)段，因此，最終檢測到的小鼠體內(nèi)IL-10水平呈下降趨勢。

本實(shí)驗(yàn)沿用以往的Con A誘導(dǎo)肝損傷小鼠模型，在相對成熟的AIH動(dòng)物模型體內(nèi)驗(yàn)證HSYA對自身免疫性肝損傷的保護(hù)作用。本研究結(jié)果表明，一定劑量HSYA可以降低肝損傷小鼠體內(nèi)的ALT及AST水平，發(fā)揮對肝臟的保護(hù)作用。同樣也觀察到，HSYA也能明顯降低小鼠血漿中TNF-α、IL-17水平，但繼續(xù)增加HSYA的劑量時(shí)，上述效應(yīng)未表現(xiàn)為持續(xù)增加。故HSYA對免疫性肝損傷的保護(hù)作用與其減弱個(gè)體體內(nèi)炎癥活動(dòng)有關(guān)，并且具有一定程度的劑量依賴性。另外，本實(shí)驗(yàn)中HSYA組IL-10水平未上升，反而呈現(xiàn)下降趨勢，這可能與IL-10半衰期短、滅活快、實(shí)驗(yàn)取標(biāo)本時(shí)間晚有關(guān)。HSYA是通過何種信號通路降低炎癥因子水平仍需進(jìn)一步探索。本研究為AIH的臨床治療提供新的思路。另外，在本實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)給予小鼠HSYA并未對肝組織形態(tài)及血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平產(chǎn)生任何影響。這再次提示，在本實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi)，HSYA對肝臟無毒副作用，這可以保證其在臨床應(yīng)用中的安全性及耐受性。

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（責(zé)任編輯：劉俊華）

本文引用：彭雪瑩，王陽陽，陳治，等.羥基紅花黃色素A對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎小鼠的保護(hù)作用［J］.醫(yī)學(xué)研究與教育，2024，41（3）：17.DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.03.001.

基金項(xiàng)目：2023年河北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（H2023201022）；2022年政府資助臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀人才培養(yǎng)項(xiàng)目（361007）

第一作者：彭雪瑩（1997—），女，河北保定人，醫(yī)師，碩士，主要從事消化內(nèi)窺鏡的臨床和科研。E-mail： pxy561222@163.com

通信作者：王陽陽（1977—），女，山東煙臺(tái)人，主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事肝臟病學(xué)研究。E-mail： wangyangyang2019@126.com