乙型病毒性肝炎腎損傷機(jī)制及早期診斷標(biāo)記物現(xiàn)狀研究

【摘要】乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝性DNA病毒，HBV感染是乙型病毒性肝炎的主要原因。隨著病情進(jìn)展，可能會(huì)導(dǎo)致肝硬化，還可能累及腎臟，造成乙型病毒性肝炎腎損傷，增加腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。明確乙型病毒性肝炎腎損傷機(jī)制和早期診斷標(biāo)記物，對(duì)指導(dǎo)臨床和改善患者預(yù)后等方面具有重要作用。本文對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)其早期診斷標(biāo)記物和檢測(cè)方法進(jìn)行知識(shí)更新，以期為今后深入開(kāi)展乙型病毒性肝炎腎損傷治療研究和早期診斷提供參考。

【關(guān)鍵詞】乙型病毒性肝炎；腎損傷；早期診斷；標(biāo)記物；檢測(cè)方法

乙型病毒性肝炎是臨床常見(jiàn)疾病，隨著病情進(jìn)展，甚至?xí)?dǎo)致肝硬化或失代償期肝硬化狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。在乙型病毒性肝炎病理進(jìn)程中，乙型肝炎病毒（HBV）可直接感染腎臟組織細(xì)胞，影響腎功能；另外，HBV 的DNA可經(jīng)免疫復(fù)合物沉淀破壞腎臟組織，誘發(fā)腎損傷[2]。乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)生提示患者病情惡化，增加治療難度。了解乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)病機(jī)制，明確評(píng)估乙型病毒性肝炎腎損傷的早期風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)指導(dǎo)臨床干預(yù)和改善患者預(yù)后具有重要意義。目前已有研究對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析[3]，但目前相關(guān)研究尚少。基于此，本研究對(duì)既往有關(guān)乙型病毒性肝炎腎損傷相關(guān)機(jī)制與早期診斷標(biāo)記物進(jìn)行總結(jié)，為今后臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 乙型病毒性肝炎腎損傷相關(guān)機(jī)制

1.1 HBV直接損害腎臟

1.1.1 HBV直接破壞腎組織 HBV感染是乙型病毒性肝炎的主要原因，HBV不僅會(huì)侵襲肝臟，還會(huì)直接累及腎臟，破壞腎臟組織細(xì)胞。有研究顯示，HBV能夠侵及腎小球、腎小管和腎間質(zhì)組織，破壞腎實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致腎損傷[4]。隨著乙型病毒性肝炎病情進(jìn)展，肝功能持續(xù)降低，白蛋白的合成減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致腎組織缺血，進(jìn)而誘發(fā)腎損傷[5]。此外，乙型肝炎E抗原（HBeAg）不僅沉積于腎小球，還能夠與相應(yīng)抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物，再沉積于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)腎小球腎炎，降低腎功能，加重腎損傷[6]。

1.1.2 HBV介導(dǎo)炎癥反應(yīng)損傷腎臟 有研究發(fā)現(xiàn)，乙型病毒性肝炎患者機(jī)體多發(fā)炎癥反應(yīng)，使腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）與白細(xì)胞表面Toll樣受體等炎癥因子侵及腎實(shí)質(zhì)，破壞腎小管上皮細(xì)胞，并減少腎臟血流灌注，誘導(dǎo)并加重腎損傷[7]。還有臨床研究顯示，黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）也可參與乙型病毒性肝炎腎損傷過(guò)程，AIM2可與HBV的 DNA結(jié)合，活化半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），促進(jìn)炎癥復(fù)合體形成，導(dǎo)致IL-18和IL-1β釋放增多，提高乙型病毒性肝炎相關(guān)性腎病風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.2 乙型病毒性肝炎并發(fā)癥累及腎臟

乙型病毒性肝炎呈進(jìn)行性發(fā)展，隨著病情惡化，可出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓癥、膽汁淤積癥和肝纖維化等并發(fā)癥，最終累及腎臟，提高腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.1 門(mén)靜脈高壓癥 隨著病情進(jìn)展，乙型病毒性肝炎患者進(jìn)展至肝硬化階段，引起循環(huán)障礙和門(mén)靜脈高壓，循環(huán)血流量降低，部分患者可能出現(xiàn)神經(jīng)激素水平失衡，引起腎血管收縮，減少腎臟血流，使腎組織發(fā)生缺血壞死[9]。

1.2.2 膽汁淤積癥 HBV感染后可破壞機(jī)體免疫力，并直接損害毛細(xì)膽管，增加膽汁淤積風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)毒素淤積增加可抑制三磷酸腺苷（ATP）酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，膽汁淤積癥發(fā)生后可進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷，形成惡性循環(huán)[10]。另外，膽汁淤積癥可加重炎癥反應(yīng)，累及腎臟，破壞腎小管，成為腎損傷的誘因。

1.2.3 肝纖維化 乙型病毒性肝炎患者肝功能持續(xù)進(jìn)行性降低，HBV還可破壞肝組織，導(dǎo)致正常肝小葉數(shù)量減少、肝竇毛細(xì)血管化等病理變化，使肝實(shí)質(zhì)組織結(jié)構(gòu)紊亂，促進(jìn)肝纖維化的形成，成為腎損傷的誘因。也有臨床報(bào)道顯示，肝纖維化程度與腎損傷具有相關(guān)性[11]，但具體機(jī)制尚未完全闡明，這可能成為今后研究方向。

1.3 乙型病毒性肝炎藥物性腎損傷

核苷酸類(lèi)似物被臨床廣泛用于乙型病毒性肝炎的治療，該藥可直接抑制HBV復(fù)制，且起效時(shí)間短[12]。但長(zhǎng)期使用核苷酸類(lèi)似物的不良反應(yīng)也逐漸引起臨床重視，主要原因?yàn)楹塑账犷?lèi)似物主要經(jīng)腎臟代謝，長(zhǎng)期服藥可能使藥物蓄積于腎小管，這將影響線(xiàn)粒體功能，間接誘發(fā)腎損傷[13]。恩替卡韋是臨床一線(xiàn)使用核苷酸類(lèi)藥物，已有關(guān)于該藥對(duì)腎功能毒性作用的報(bào)道[14]。替諾福韋艾拉酚胺屬于新型核苷酸類(lèi)似物，經(jīng)腎臟排泄較少，在乙型病毒性肝炎患者治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，其在乙型病毒性肝炎治療中的價(jià)值值得今后深入研究。

2 乙型病毒性肝炎腎損傷早期診斷標(biāo)記物

2.1 腎損傷常規(guī)標(biāo)記物 血肌酐（SCr）多指內(nèi)生SCr，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，是臨床常用評(píng)估腎功能的指標(biāo)之一。乙型病毒性肝炎患者早期血清SCr水平正常，隨著疾病進(jìn)展，患者出現(xiàn)腎損傷和腎功能降低，血清SCr水平可出現(xiàn)異常升高，既往多用于動(dòng)態(tài)評(píng)估腎功能狀態(tài)[15]。因此，近年來(lái)有關(guān)腎損傷早期標(biāo)記物的研究不斷增加。

尿素氮（BUN）是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，也是目前臨床用于評(píng)估腎功能狀態(tài)的常用指標(biāo)之一?？赏ㄟ^(guò)監(jiān)測(cè)血清BUN的動(dòng)態(tài)變化為乙型病毒性肝炎腎損傷病情評(píng)估和預(yù)后判斷提供依據(jù)，對(duì)臨床治療方案的調(diào)整也具有指導(dǎo)價(jià)值。但BUN水平受多種因素影響，部分甲狀腺功能亢進(jìn)、消化道出血患者也可能出現(xiàn)BUN水平異常升高[16-17]。因此，BUN對(duì)急性腎損傷的早期識(shí)別敏感度有限。

胱抑素C（CysC）屬低分子、堿性非糖化蛋白質(zhì)，主要經(jīng)腎臟代謝，因此，CysC對(duì)于診斷腎損傷具有較高敏感度[18]。韋琪等[19]研究還發(fā)現(xiàn)血清CysC水平與腎損傷程度呈線(xiàn)性相關(guān)，其診斷急性腎損傷的敏感度達(dá)92%。CysC也成為臨床早期監(jiān)測(cè)乙型病毒性肝炎腎損傷的常用指標(biāo)之一。

腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）是評(píng)估腎功能和腎損傷程度的重要量化指標(biāo)，是診斷臨床各類(lèi)腎臟疾病、腎功能分期和評(píng)估療效的重要依據(jù)[20]。在乙型病毒性肝炎抗病毒治療期間，監(jiān)測(cè)eGFR水平有助于識(shí)別早期腎損傷情況，指導(dǎo)臨床進(jìn)行早期治療，降低乙型病毒性肝炎腎損傷程度。

α1-微球蛋白（α1-MG）屬小分子糖蛋白，主要由肝臟分泌。正常情況下，α1-MG經(jīng)腎小管會(huì)被重吸收，因此，尿α1-MG水平對(duì)腎小管損傷的敏感度高，對(duì)判斷乙型病毒性肝炎早期腎損傷具有較高應(yīng)用價(jià)值[21]。另外，有研究認(rèn)為，乙型病毒性肝炎累及腎小管使腎小管功能受損后，肝臟可能代償性地增加α1-MG分泌[22]。

β2-微球蛋白（β2-MG）是由氨基酸殘基構(gòu)成的單鏈多肽，有研究顯示，95%以上的β2-MG會(huì)被腎臟近曲小管的上皮細(xì)胞重吸收并分解[23]，因此尿β2-MG水平可能與腎小管功能密切相關(guān)，在發(fā)生乙型病毒性肝炎早期腎損傷后，腎小管功能降低，機(jī)體對(duì)尿β2-MG的降解吸收作用降低，導(dǎo)致尿β2-MG水平在短時(shí)間內(nèi)快速上升。尿β2-MG對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷敏感度較高，監(jiān)測(cè)尿β2-MG水平可為乙型病毒性肝炎治療期間腎損傷的早期診斷提供重要依據(jù)。

2.2 新型乙型病毒性肝炎腎損傷標(biāo)記物 視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）是由肝臟分泌，與視黃醇結(jié)合而成的復(fù)合體，可被腎小管吸收。因此，常規(guī)情況下，尿液中RBP水平極低。而在腎損傷后，腎小管重吸收作用減弱，尿RBP水平會(huì)異常升高，且其表達(dá)水平與腎損傷程度具有相關(guān)性[24]。因此，尿RBP對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷的診斷效能較高，備受臨床關(guān)注。

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）屬脂蛋白，最初在活化的中性粒細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，參與細(xì)胞分化和凋亡、炎癥反應(yīng)等多種病理過(guò)程。一旦發(fā)生乙型病毒性肝炎腎損傷，尿NGAL水平可在數(shù)小時(shí)內(nèi)升高。因此，NGAL被作為乙型病毒性肝炎早期腎損傷的標(biāo)記物之一。有研究顯示，血清NGAL和 CysC檢測(cè)能早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的腎功能損傷情況[25]。但近年來(lái)有研究顯示，對(duì)于合并慢性腎臟病的患者，在發(fā)生急性腎損傷時(shí)，NGAL水平的診斷效能可能受到影響[26]。因此，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意結(jié)合患者病史。

N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）是一種分子量較大的溶酶體酶，主要經(jīng)腎小管代謝，在腎小管發(fā)生損傷時(shí)，尿NAG水平則升高。因此，尿NAG對(duì)腎小管損傷的診斷具有較高敏感度。近年來(lái)，臨床有研究將NAG與常規(guī)腎損傷標(biāo)記物聯(lián)合[27]，提高早期腎損傷的檢出率，這可能成為今后臨床應(yīng)用方向。

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）是脂質(zhì)結(jié)合蛋白家族重要成員，乙型病毒性肝炎患者機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，L-FABP分泌增多，減輕細(xì)胞毒性作用，保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞。在發(fā)生腎損傷后，L-FABP能促進(jìn)細(xì)胞毒性脂質(zhì)經(jīng)尿液排泄，以減輕其對(duì)腎小管的損傷。臨床也有研究認(rèn)為，尿L-FABP水平可用于HBV感染后急性腎損傷的診斷[28]。但臨床對(duì)此尚有爭(zhēng)議， 有學(xué)者認(rèn)為 L-FABP 水平對(duì)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值有限 [29]。 這可能成為今后研究方向。

3 乙型病毒性肝炎腎損傷標(biāo)記物的檢測(cè)方法

3.1 常用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 比色法是指通過(guò)測(cè)量有色物質(zhì)溶液顏色的深度，以確定待測(cè)成分含量的方法，該方法操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉，在基層醫(yī)院應(yīng)用廣泛，用于血清SCr、BUN水平測(cè)定。

化學(xué)發(fā)光免疫分析法是根據(jù)發(fā)光信號(hào)的不同強(qiáng)度以測(cè)定指標(biāo)水平，該方法敏感度高、重復(fù)性好、技術(shù)成熟且無(wú)放射性危害，易于在基層醫(yī)院推廣，備受臨床關(guān)注，對(duì)于檢測(cè)α1-MG、β2-MG等常規(guī)腎損傷標(biāo)記物較為適宜[30]。

酶聯(lián)免疫吸附法將酶標(biāo)抗原與抗原抗體復(fù)合物融合，再利用底物將酶顯色，以此測(cè)定指標(biāo)水平。該技術(shù)具有檢測(cè)速度快、成本低、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用廣泛，尤其適用于RBP、NGAL和L-FABP等新型腎損傷標(biāo)記物的測(cè)定。近年來(lái)，有研究將凝集素和生物素-親和素系統(tǒng)用于酶聯(lián)免疫吸附法中，以進(jìn)一步提高檢測(cè)的準(zhǔn)確率[31]。

熒光免疫法是根據(jù)待測(cè)指標(biāo)的不同發(fā)射光強(qiáng)度來(lái)評(píng)估其水平，該方法檢測(cè)特異度、準(zhǔn)確率高，檢測(cè)速度快，適用于各類(lèi)腎損傷標(biāo)記物水平測(cè)定[32]，但該技術(shù)需專(zhuān)用熒光免疫分析儀，且價(jià)格相對(duì)較高，這可能是其臨床應(yīng)用受限的原因之一。

3.2 eGFR的計(jì)算方法 目前，臨床對(duì)于eGFR尚缺乏權(quán)威的測(cè)定方法，多利用腎臟濾過(guò)標(biāo)記物清除率的變化，通過(guò)不同的公式計(jì)算得到eGFR水平。但各種方法存在優(yōu)勢(shì)和不足。

新型湘雅方程：該方法基于內(nèi)源性SCr清除率，計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確率高，且可重復(fù)性強(qiáng)[33]，具有一定優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于高蛋白飲食習(xí)慣、肌肉量大的患者應(yīng)慎用。

全年齡譜（FAS）Cr-CysC方程：該方法測(cè)定eGFR水平的準(zhǔn)確率高，適用于各種年齡的患者，尤其適用于老年患者。有研究認(rèn)為，該方法較常規(guī)慢性腎臟疾病流行病學(xué)合作研究公式（CKD-EPI）的準(zhǔn)確率更高[34-35]。

動(dòng)力學(xué)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）：該方程綜合腎損傷發(fā)生后SCr水平異常程度和分布容積間的時(shí)間間隔，該公式的計(jì)算方法較為簡(jiǎn)便，可為臨床干預(yù)提供依據(jù)。另外，該方法重復(fù)性好，可適用于如乙型病毒性肝炎肝硬化或乙型病毒性肝炎慢、急性肝衰竭患者eGFR水平的評(píng)估[36]。

4 小結(jié)

隨著乙型病毒性肝炎疾病進(jìn)展，多合并不同程度的腎損傷。乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及HBV的腎臟損害作用、乙型病毒性肝炎相關(guān)并發(fā)癥對(duì)腎組織的損傷、乙型病毒性肝炎藥物性腎損傷等。乙型病毒性肝炎腎損傷的常規(guī)標(biāo)記物包括SCr、BUN、CysC、eGFR、α1-MG和β2-MG等，新型標(biāo)記物包括RBP、NGAL、NAG和L-FABP等，檢測(cè)方法包括比色法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法、酶聯(lián)免疫吸附法和熒光免疫法等，eGFR多通過(guò)方程計(jì)算。臨床應(yīng)用應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化原則，依據(jù)具體情況，合理選擇。

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作者簡(jiǎn)介：周萍，大學(xué)本科，主管技師，研究方向：臨床檢驗(yàn)。