血清水通道蛋白4抗體與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系研究

【摘要】目的 探討血清水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，為臨床診治提供參考。方法 選取2015年2月至2022年7月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的86例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者作為觀察組，另選取同期于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢的50例健康者作為對(duì)照組進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)擴(kuò)展功能障礙狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分將觀察組患者分為輕中度組（55例，EDSS≤3分）和重度組（31例，EDSS>3分）。比較觀察組與對(duì)照組研究對(duì)象血清AQP4-IgG水平，比較不同嚴(yán)重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病變節(jié)段數(shù)，分析血清AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度和脊髓病變節(jié)段數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果 觀察組研究對(duì)象血清AQP4-IgG水平高于對(duì)照組（P<0.05）。重度組患者血清AQP4-IgG水平高于輕中度組（P<0.05）。兩組患者脊髓病變節(jié)段數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P<0.05）；血清AQP4-IgG水平與脊髓病變節(jié)段數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可反映神經(jīng)功能損害情況。

【關(guān)鍵詞】視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；水通道蛋白 4 抗體；嚴(yán)重程度；相關(guān)性

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，該病常伴有以下6種核心癥狀：視神經(jīng)炎，長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎，極后區(qū)癥狀-惡心嘔吐、呃逆，急性腦干綜合征，發(fā)作性睡病或其他急性間腦綜合征，大腦綜合征伴典型的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病灶。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者較常出現(xiàn)視物模糊、視物不清、視物成雙、肢體活動(dòng)障礙等臨床癥狀。既往臨床對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，推測(cè)其可能為多發(fā)性硬化的亞型之一，然而其在多方面均存在明顯差異，如病理特征、影像學(xué)表現(xiàn)等[1]。隨著臨床對(duì)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究加深，水通道蛋白4（AQP4）的作用越來(lái)越受關(guān)注，臨床也逐漸發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是區(qū)別于多發(fā)性硬化的疾病，并在研究中逐漸形成并完善了相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，AQP4抗體（AQP4-IgG）陽(yáng)性逐漸成為診斷該病的重要依據(jù)，最終視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的概念被提出，并確立了診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。但目前血清AQP4-IgG水平與該病脊髓病變節(jié)段、病情嚴(yán)重程度關(guān)系的報(bào)道較少見?；诖?，本研究探討視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2022年7月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的86例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者作為觀察組，另選取同期于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢的50例健康者作為對(duì)照組進(jìn)行回顧性分析。對(duì)照組研究對(duì)象中男性9例，女性41例；年齡22～80歲，平均年齡（46.81±13.59）歲。觀察組患者中男性7例，女性79例；年齡18～78歲，平均年齡（44.99±12.63）歲。兩組研究對(duì)象性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。根據(jù)擴(kuò)展功能障礙狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分[4]將觀察組患者分為輕中度組（55例，EDSS≤3分）和重度組（31例，EDSS>3分）。輕中度組患者中男性5例，女性50例；年齡20～78歲，平均年齡（45.29±12.08）歲；臨床癥狀：尿便障礙9例，四肢乏力例23例，感覺(jué)異常31例。重度組患者中男性2例，女性29例；年齡18～77歲，平均年齡（44.16±11.29）歲；臨床癥狀：尿便障礙4例，四肢乏力例16例，感覺(jué)異常28例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵血清AQP4-IgG陽(yáng)性；⑶年齡≥18歲；⑷參與本研究前未接受免疫類、激素藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴影像學(xué)資料不全者；⑵合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腦血管疾病者；⑶合并淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤等疾病者；⑷已經(jīng)明確診斷為風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等者。

1.2 研究方法 ⑴影像學(xué)檢查：脊髓和顱腦MRI采用磁共振成像系統(tǒng)（通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，國(guó)械注進(jìn)20193060218，型號(hào)：SIGNA Architect）掃描。脊髓MRI掃描條件為：矢狀位T1加權(quán)成像（T1WI）、T2加權(quán)成像（T2WI）、軸位T2WI，層厚、層間距分別為3、1 mm。T1WI：重復(fù)時(shí)間600 ms，回波時(shí)間11 ms；T2WI：重復(fù)時(shí)間2 840 ms，回波時(shí)間113 ms。增強(qiáng)掃描采用T1WI+抑制增強(qiáng)序列。顱腦MRI掃描條件：軸位T1WI、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2FLAIR），層厚、層間距分別為5、1 mm；矢狀位T2WI層厚、層間距分別為4、1 mm?？焖僮孕夭ǎ‵SE） T1WI：重復(fù)時(shí)間550 ms，回波時(shí)間13 ms；T2WI：重復(fù)時(shí)間3 080 ms，回波時(shí)間110 ms；T2FLAIR：重復(fù)時(shí)間8 000 ms，回波時(shí)間152 ms；增強(qiáng)掃描條件與T1WI一致。⑵血清AQP4-IgG水平檢測(cè)：采集所有患者的靜脈血5 mL，離心機(jī)在4 ℃下離心20 min（轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，離心半徑為10 cm），取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)AQP4-IgG水平，所有檢測(cè)均由第三方（歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室）完成，采用酶標(biāo)儀（北京宏潤(rùn)達(dá)科技發(fā)展有限公司，京械注準(zhǔn)20162400432，型號(hào)：ZS-3）在450 nm處讀取吸光度，操作及陽(yáng)性判定嚴(yán)格遵循試劑盒步驟及說(shuō)明。⑶EDSS評(píng)分評(píng)估：EDSS評(píng)分用于評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損情況，分?jǐn)?shù)范圍為0～10分（8個(gè)功能系統(tǒng)），得分越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[4]。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較觀察組和對(duì)照組研究對(duì)象血清AQP4-IgG水平。⑵比較不同嚴(yán)重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病變節(jié)段數(shù)。⑶分析血清AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度和脊髓病變節(jié)段數(shù)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組研究對(duì)象血清AQP4-IgG水平比較 觀察組研究對(duì)象血清AQP4-IgG水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 不同嚴(yán)重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病變節(jié)段數(shù)比較 重度組患者血清AQP4-IgG水平高于輕中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者脊髓病變節(jié)段數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 血清AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度和脊髓病變節(jié)段數(shù)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P<0.05）；血清AQP4-IgG水平與脊髓病變節(jié)段數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05），見表3。

3 討論

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病中部分患者以脊髓炎為主要臨床征象，臨床上伴有尿便障礙、四肢乏力和感覺(jué)異常等癥狀，在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的發(fā)展歷程中，脊髓炎一直是診斷該病的必要條件之一[6]。AQP4是水通道蛋白的一個(gè)亞型，已知有13種水通道蛋白，其中的6種位于腎臟內(nèi)，主要負(fù)責(zé)水分再吸收，AQP4在各種組織中的表達(dá)均存在一定差異，但其在脊髓組織中較其他組織明顯偏高，近年研究發(fā)現(xiàn)脊髓是該抗體的主要靶組織，在視神經(jīng)脊髓炎患者中腦脊液檢查可以發(fā)現(xiàn)AQP4的抗體，可以作為特異性免疫標(biāo)記物[7]。本研究旨在探討血清AQP4-IgG水平與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，期望為臨床該病病情評(píng)估提供一定幫助。

本研究結(jié)果顯示，觀察組研究對(duì)象血清AQP4-IgG水平高于對(duì)照組，重度組患者血清AQP4-IgG水平高于輕中度組，Pearson相關(guān)性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示血清AQP4-IgG水平可反映視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的神經(jīng)功能損傷情況。分析原因?yàn)?，AQP4-IgG是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷和評(píng)估中特異性指標(biāo)，與該病發(fā)作的機(jī)制密切相關(guān)，通過(guò)血清學(xué)檢查，能夠從絕大部分視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者中檢測(cè)到AQP4-IgG[8]。外周血產(chǎn)生的AQP4-IgG可通過(guò)篩板前、脊髓根部及腦干極后區(qū)未完全發(fā)育的血腦障礙而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病[9]。通過(guò)檢測(cè)血清AQP4-IgG，一方面可輔助診斷視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，另一方面也能作為評(píng)估患者預(yù)后、評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[10]。EDSS評(píng)分可反映視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者神經(jīng)功能損傷情況，常用于評(píng)估患者的預(yù)后，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者急性期可出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)重受損。而視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的神經(jīng)功能缺損程度主要采用EDSS評(píng)分進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，因此目前認(rèn)為AQP4-IgG通過(guò)介導(dǎo)免疫損傷、干擾離子通道的功能、阻礙神經(jīng)遞質(zhì)的攝取及釋放、破壞血腦屏障等損傷機(jī)制損害星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病發(fā)病。目前視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與炎癥細(xì)胞因子的確切關(guān)系尚無(wú)明確定論，但有研究推測(cè)，可能是患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞受損引起炎癥細(xì)胞因子水平變化，進(jìn)而導(dǎo)致了神經(jīng)功能損害和EDSS評(píng)分變化[11]。

脊髓作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，其病變節(jié)段的數(shù)量直接反映了疾病的嚴(yán)重程度和范圍。本研究 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與脊髓病變節(jié)段數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性，這與既往研究存在一定差異，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，影響了統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的計(jì)算，也可能是患者個(gè)體間存在一定差異。既往報(bào)道指出，較長(zhǎng)期脊髓病變的患者，急性期患者血清AQP4-IgG滴度也偏高，進(jìn)一步證明了脊髓病變長(zhǎng)度與血清AQP4-IgG滴度間存在正相關(guān)的關(guān)系[12]。因AQP4-IgG造成的脊髓病變多位于頸胸段，病變多以灰質(zhì)為中心分布，血清AQP4-IgG與疾病活動(dòng)期之間存在明顯的相關(guān)性[13]。有一項(xiàng)病例報(bào)道提示，在患者疾病的發(fā)作期，其血清中AQP4-IgG明顯升高，經(jīng)免疫治療后，抗體滴度明顯下降甚至轉(zhuǎn)陰，并于緩解期保持較低的水平[14]。既往報(bào)道指出，AQP4-IgG水平與疾病的年復(fù)發(fā)率及EDSS評(píng)分之間并無(wú)明顯的相關(guān)性，并且單純抗體滴度升高也并不能引起視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床發(fā)作[15]。另外，本研究仍存在部分局限性，如本研究為單中心、回顧性分析，樣本量的選擇存在一定偏倚，樣本量較少，在后續(xù)研究中仍需增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步探討AQP4-IgG水平與患者預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者AQP4-IgG水平與病情嚴(yán)重程度存在正相關(guān)關(guān)系，可反映神經(jīng)功能損害情況。

參考文獻(xiàn)

黃鑫，徐妃妃，錢海蓉，等.表現(xiàn)為超長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床特征[J].中華醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 98（21）： 1658-1663.

SELLNER J， BOGGILD M， CLANET M，等.歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟關(guān)于視神經(jīng)脊髓炎診治的指南[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志， 2010， 17（5）： 383-385.

王志偉，王晴晴，刁東衛(wèi)，等.水通道蛋白4抗體在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷中作用的探討[J].中華內(nèi)科雜志， 2018， 57（6）： 435-439.

劉瑞華. 多發(fā)性硬化患者認(rèn)知損害的檢測(cè)及其影響因素分析[J]. 國(guó)際精神病學(xué)雜志， 2020， 47（1）： 114-116.

高聰，龍友明. 視神經(jīng)脊髓炎／視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷：爭(zhēng)議中進(jìn)展[J]. 廣東醫(yī)學(xué)， 2014， 35（16）： 2477-2481.

孫慶利，馬妍，樊東升.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并其他自身免疫性疾病臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志， 2022， 22（4）： 300-305.

陳劍華，張雪萍，徐杪，等.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者AQP-4、MOG抗體表達(dá)與臨床表現(xiàn)、腦脊液生化特征及預(yù)后的關(guān)系[J].疑難病雜志， 2022， 21（8）： 815-821.

徐歆桐，楊沫，周歡粉，等.水通道蛋白4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎患者臨床特征及預(yù)后因素分析[J].中華眼底病雜志， 2022， 38（12）： 968-973.

蒙茗，孫君，孫佳麗，等.水通道蛋白4抗體陽(yáng)性與陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病影像特征的比較研究[J].中華放射學(xué)雜志， 2023， 57（6）： 625-631.

李歡，凌演演，金善.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者甲狀腺細(xì)胞內(nèi)容物抗體和水通道蛋白4抗體分布與疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)性[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志， 2023， 30（3）： 213-215.

許娟娟，許力，李云云，等.視神經(jīng)脊髓炎譜系病病人血清AQP4-IgG水平及其臨床意義[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2017， 42（7）： 861-863.

尹翮翔，張遙，王文君，等.免疫抑制劑治療抗水通道蛋白4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析[J].中華神經(jīng)科雜志， 2022， 55（4）： 306-311.

劉慧勤，崔紅培，張彌蘭，等.髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病的臨床、影像及預(yù)后特點(diǎn)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 21（2）： 164-171.

王迪，陳秋惠，張穎.以頑固性惡心、嘔吐、呃逆首發(fā)的視神經(jīng)脊髓譜系疾病2例報(bào)告[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志， 2022， 39（4）： 354-356.

杜慧杰，楚蘭，徐竹，等. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清AQP4-IgG抗體水平變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥， 2016， 56（48）： 65-67.

作者簡(jiǎn)介：王福星，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)免疫。

通信作者：田仰華，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)與神經(jīng)學(xué)。E-mail：ayfytyh@126.com