達(dá)比加群酯抗凝治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并心房顫動(dòng)的效果及對凝血功能和預(yù)后的影響

【摘要】目的 探討達(dá)比加群酯抗凝治療對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）合并心房顫動(dòng)（AF）的效果和安全性，為臨床提供參考。方法 選取2020年1月至2021年12月無錫市惠山區(qū)康復(fù)醫(yī)院收治的82例CHD合并AF患者分為對照組（41例，接受華法林聯(lián)合阿司匹林治療）與觀察組（41例，接受達(dá)比加群酯聯(lián)合阿司匹林治療），分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法。比較兩組患者凝血功能指標(biāo)水平、血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、血栓栓塞事件發(fā)生情況和出血事件發(fā)生情況。結(jié)果 治療12個(gè)月后，兩組患者凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）均長于治療前，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）水平均高于治療前（均P<0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療12個(gè)月后的PLT、CRP水平均降低（均P<0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。兩組患者血栓栓塞事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與對照組比較，觀察組患者的出血事件總發(fā)生率更低（P<0.05）。結(jié)論 達(dá)比加群酯治療CHD合并AF患者對其凝血功能的改善效果與華法林鈉聯(lián)合阿司匹林相當(dāng)，且出血事件總發(fā)生率更低，安全性理想。

【關(guān)鍵詞】達(dá)比加群酯；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病；心房顫動(dòng)；凝血功能

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）具有多種相同的致病因素，兩種疾病常合并存在[1]。上述兩病合并時(shí)，采取抗血小板聯(lián)合抗凝治療能夠有效降低血栓栓塞事件與心肌缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，但可能會增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[2]。達(dá)比加群酯通過口服給藥，能夠與凝血酶的特異位點(diǎn)結(jié)合，阻斷凝血途徑，減少血栓生成[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群酯的出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林鈉，用于抗栓治療的安全性更高[4]。基于此，本研究探討CHD合并AF患者接受達(dá)比加群酯治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年12月無錫市惠山區(qū)康復(fù)醫(yī)院收治的82例CHD合并AF患者分為對照組（41例）與觀察組（41例），分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法。對照組患者中男性25例，女性16例；年齡 52～82 歲， 平均年齡（64.38±10.67） 歲；BMI 18～28 kg/m2，平均BMI（22.58±2.64）kg/m2；吸煙史17例，飲酒史10例，高血壓30例，2型糖尿病22例，高血脂23例。觀察組患者中男性23例，女性18例；年齡 50～82 歲， 平均年齡（65.29±11.58） 歲； BMI 17～28 kg/m2，平均BMI（22.45±2.41）kg/m2；吸煙史16例，飲酒史12例，高血壓28例，2型糖尿病24例，高血脂25例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)無錫市惠山區(qū)康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合AF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵符合CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑶年齡≥18歲；⑷無重要臟器出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并凝血功能異常者；⑵有腦出血史者；⑶合并肝、腎功能不全者；⑷合并消化道出血者；⑸無法進(jìn)行國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測者；⑹對本研究應(yīng)用藥物過敏者。

1.2 治療方法 給予對照組患者華法林鈉聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行治療?？诜A法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021314，規(guī)格：2.5 mg/片），起始劑量2.5 mg/次，1次/d，然后每天監(jiān)測INR指標(biāo)，適當(dāng)調(diào)節(jié)用藥劑量使INR維持在2.0～3.0；阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg/片），100 mg/次，1次/d。給予觀察組患者達(dá)比加群酯進(jìn)行治療。口服達(dá)比加群酯膠囊（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213281，規(guī)格：110 mg/粒），110 mg/次，2次/d。阿司匹林用藥方式與對照組相同。兩組患者的用藥時(shí)間均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者凝血功能指標(biāo)。采集兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，抗凝后取血漿，采用全自動(dòng)凝血分析儀（希森美康株式會社，國械注進(jìn)20152220903，型號：CS-1300）測定凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和INR水平（均以凝固法進(jìn)行測定，于治療前與治療12個(gè)月后檢測）。⑵比較兩組患者血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。采集治療前與治療12個(gè)月后患者的空腹肘靜脈血2 mL，采用離心機(jī)（離心參數(shù)：轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心時(shí)間為10 min，離心半徑為5 cm）離心后取血清，采用免疫比濁法測定PLT、CRP水平。⑶比較兩組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況。于治療期間隨訪12個(gè)月，記錄兩組患者缺血性腦卒中、支架內(nèi)血栓形成和體循環(huán)栓塞等血栓栓塞事件的發(fā)生情況。血栓栓塞事件總發(fā)生率=各項(xiàng)血栓栓塞事件發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。⑷比較兩組患者出血事件發(fā)生情況。記錄兩組患者出血事件發(fā)生情況（于治療期間開始至隨訪結(jié)束），出血事件包括大出血（顱內(nèi)出血或者血紅蛋白水平>5 g/dL）、輕微出血（血尿、嘔血等，或未見出血部位但血紅蛋白水平>4 g/dL）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)（預(yù)測頻數(shù)≥5）或Fisher精確檢驗(yàn)（預(yù)測頻數(shù)<5）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；與治療前比較，兩組患者治療12個(gè)月后的PT、TT、APTT均延長，INR水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者PLT、CRP水平比較 治療前，兩組患者PLT和CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；與治療前比較，兩組患者治療12個(gè)月后的PLT、CRP水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況比較 兩組患者血栓栓塞事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較 觀察組患者出血事件總發(fā)生率較對照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

口服抗凝藥物在抗栓治療中占據(jù)著重要地位，采取科學(xué)、有效的抗凝干預(yù)能有效改善AF預(yù)后[7-8]。華法林鈉可以抑制維生素K依賴性凝血因子的合成而產(chǎn)生抗凝效應(yīng)，且作用持久；華法林鈉聯(lián)合阿司匹林等抗血小板藥物的抗栓療效已得到驗(yàn)證[9]。阿司匹林作為非甾體抗炎藥的一種，被廣泛應(yīng)用于抗栓治療中，其可阻礙血小板聚集，最終起到抗血小板的作用。然而，華法林鈉的半衰期較長，患者在用藥期間需定期監(jiān)測INR水平，以保證抗凝效果，部分患者由于無法堅(jiān)持INR水平的監(jiān)測，而影響療效[10]。達(dá)比加群酯是一種新型的直接凝血酶抑制劑，其起效速度快，表現(xiàn)出可靠的抗凝效果，且不易受其他藥物或食物的干擾，無需長期監(jiān)測INR水平[11]。凝血酶是血液凝固過程中的關(guān)鍵酶，它能夠促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，進(jìn)而形成血栓。達(dá)比加群酯通過直接作用于凝血酶，抑制其活性，從而減少纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制血栓的形成和發(fā)展。既往已有研究顯示，達(dá)比加群酯能夠更有效地預(yù)防體循環(huán)栓塞和支架內(nèi)血栓形成等的發(fā)生，且出血事件風(fēng)險(xiǎn)較低[12]。

PT、TT、APTT、INR、PLT和CRP等指標(biāo)的異常變化在CHD合并AF患者中可能與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療12個(gè)月后的PT、TT、APTT和INR水平均升高，但組間比較無差異，說明達(dá)比加群酯抗凝作用確切，且抗凝效果與華法林鈉相當(dāng)。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療12個(gè)月后的PLT、CRP水平均降低，但組間比較無差異。PLT是凝血過程與血栓形成的重要因子，其能夠較好地反映機(jī)體凝血功能和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[13]；CRP能夠反映局部炎癥情況，是血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。達(dá)比加群酯的作用機(jī)制是直接抑制凝血酶，阻礙纖維蛋白原裂解的功能，降低纖維蛋白形成速率，預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群酯的起效時(shí)間較華法林短，且療效顯著，治療期間不用監(jiān)測INR，因此常應(yīng)用于下肢靜脈血栓栓塞癥和心房顫動(dòng)的治療。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者血栓栓塞事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示達(dá)比加群酯不僅具有與華法林鈉相當(dāng)?shù)目顾ǒ熜?，且具有良好的安全性。達(dá)比加群酯用藥風(fēng)險(xiǎn)較低，這主要得益于其無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測和劑量調(diào)整，減少了因劑量不當(dāng)導(dǎo)致的血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，達(dá)比加群酯在胃腸道吸收后迅速轉(zhuǎn)化為活性成分，避免了與食物和其他藥物的相互作用，進(jìn)一步降低治療風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，達(dá)比加群酯對CHD合并AF患者凝血功能改善效果與華法林鈉類似，且出血事件總發(fā)生率更低，安全性理想。

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作者簡介：劉漢桃，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：心血管內(nèi)科的臨床科研和教學(xué)工作。