經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌的效果

【摘要】目的 探討經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌患者的效果，并分析患者的生存情況，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2018年1月至2021年1月甘肅省武威腫瘤醫(yī)院收治的40例中晚期肝癌患者的臨床資料，給予TACE治療的20例患者作為對(duì)照組，給予TACE聯(lián)合125I粒子植入治療的20例患者作為觀察組。比較兩組患者臨床療效、肝功能指標(biāo)[甲胎蛋白（AFP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和總膽紅素（TBIL）]水平、免疫功能指標(biāo)[CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值]水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況和生存情況。結(jié)果 觀察組患者整體療效優(yōu)于對(duì)照組，且客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均高于對(duì)照組（均P<0.05）。治療后，兩組患者ALT、AST和TBIL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者AFP水平均降低，且觀察組更低（P<0.05）。兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療后，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者24個(gè)月生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 TACE聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌患者的臨床效果明顯，可降低血清AFP水平，對(duì)患者免疫功能影響較小，且安全性較佳。

【關(guān)鍵詞】經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；125I粒子植入；中晚期肝癌；生存率；肝功能

肝細(xì)胞癌是臨床消化道常見(jiàn)惡性腫瘤，但由于該病早期無(wú)明顯癥狀，易被忽視，導(dǎo)致大部分患者通常在確診時(shí)已處于中晚期[1]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為中晚期肝癌的常見(jiàn)治療手段，通過(guò)導(dǎo)管注入栓塞劑使腫瘤病灶血管栓塞，使其發(fā)生缺血、壞死等病理改變，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。125I粒子植入術(shù)作為新型放療技術(shù)，可通過(guò)釋放低能量射線破壞腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的效果，具有可操作性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)[3]。基于此，本研究探討TACE、125I粒子植入聯(lián)合用于中晚期肝癌的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年1月甘肅省武威腫瘤醫(yī)院收治的40例中晚期肝癌患者的臨床資料，給予TACE治療的20例患者作為對(duì)照組，給予TACE聯(lián)合125I粒子植入治療的20例患者作為觀察組。對(duì)照組患者中男性13例，女性7例；年齡37～76歲，平均年齡（53.04±8.24）歲；腫瘤最大直徑3～6 cm，平均腫瘤最大直徑（4.87±0.45）cm；巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期[4]：B期11例，C期9例；Child-Pugh分級(jí)[5]：A級(jí)14例，B級(jí)6例。觀察組患者中男性11例，女性9例；年齡35～75歲，平均年齡（52.91±8.31）歲；腫瘤最大直徑3～7 cm，平均腫瘤最大直徑（5.11±0.67）cm；BCLC分期：B期12例，C期8例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)10例，B級(jí)10例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），有可比性。本研究經(jīng)甘肅省武威腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合中晚期肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑵無(wú)腹腔積液、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑶無(wú)嚴(yán)重黃疸者；⑷無(wú)嚴(yán)重感染者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在放化療禁忌證者；⑵合并精神、認(rèn)知功能障礙者；⑶存在心、腦和腎等重要臟器功能障礙者；⑷合并凝血、免疫功能障礙者；⑸合并其他部位的惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者TACE治療。常規(guī)消毒、鋪巾，局部麻醉。采取股動(dòng)脈穿刺置鞘術(shù)（Seldinger）穿刺患者股動(dòng)脈，將導(dǎo)管在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下插入腹腔干動(dòng)脈，在數(shù)字減影血管造影（DSA）透視下經(jīng)其肝右導(dǎo)管注射造影劑——碘海醇[通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000595，規(guī)格：100 mL∶30 g（I）]1.28 mL/kg，實(shí)施肝動(dòng)脈造影，確定腫瘤位置、體積、數(shù)量和血供情況?；熕幬镆罁?jù)患者體表面積控制劑量，將50 mg/m2奧沙利鉑（四川匯宇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213060，規(guī)格：10 mL∶50 mg）、20 mg/m2鹽酸表柔比星（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280，規(guī)格：10 mg/瓶）及5 mL的40%碘化油（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：10 mL/瓶）充分混合作為栓塞劑，在DSA引導(dǎo)下使用吸收性明膠海綿輔助，經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤病灶供血?jiǎng)用}實(shí)施栓塞，終止栓塞以腫塊周圍肝區(qū)呈碘油彌散為標(biāo)準(zhǔn)，1次/月，共治療4次。給予觀察組患者TACE聯(lián)合125I粒子植入治療。TACE操作同對(duì)照組，于TACE治療后1～2周進(jìn)行125I粒子植入，治療前采用CT（GE，型號(hào)：Discovery CT750 HD）掃描腫瘤病灶，并將圖像輸入粒子植入放射治療計(jì)劃軟件（北京飛天兆業(yè)科技有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20143212223，型號(hào)：Apsaras Brachy，發(fā)布版本V3），125I粒子平均能量為27～35 keV，組織穿透力為1.7 cm，半衰期為59.6 d，粒子釋放間隔為1.0～1.5 cm。在CT輔助下使用引導(dǎo)針穿刺患者肝部病灶，在針頭距病灶的最遠(yuǎn)端1.0～1.5 cm處植入粒子，退針的同時(shí)推注粒子，待退至腫瘤邊緣后調(diào)整進(jìn)針角度，重復(fù)以上步驟，按中間疏、外緣密、由遠(yuǎn)至近原則植入粒子，完成后撤出穿刺針，壓迫止血，行X線機(jī)掃描，明確有無(wú)出血和粒子分布等情況，必要時(shí)可補(bǔ)充植入粒子。隨訪24個(gè)月，觀察生存情況。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者臨床療效。病灶完全消失，維持時(shí)間≥4周為完全緩解（CR）；病灶最大直徑減小≥30%，且至少維持4周為部分緩解（PR）；病灶最大直徑減小<30%或病灶最大直徑增加<20%為疾病穩(wěn)定（SD）；病灶最大直徑增大≥20%為病情進(jìn)展（PD）[7]。客觀緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵比較兩組患者肝功能指標(biāo)水平。采集患者治療前后的空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min（離心半徑為10 cm），取血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，型號(hào)：MAGLUMI X8）測(cè)定甲胎蛋白（AFP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和總膽紅素（TBIL）水平。⑶比較兩組患者免疫功能指標(biāo)水平。另采集兩組患者的空腹肘靜脈血 3 mL（采集時(shí)間點(diǎn)均為治療前和治療后），采用流式細(xì)胞儀（BD，型號(hào)：FACS Calibur）測(cè)定CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比水平（測(cè)定方法為免疫熒光法），計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)（惡心嘔吐、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、腎功能損傷和發(fā)熱）總發(fā)生率=各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。⑸比較兩組患者生存情況。隨訪24個(gè)月，記錄兩組患者生存情況。生存率=生存例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，行t檢驗(yàn)。組間生存情況比較采用Kaplan meier生存曲線描述，結(jié)果以Log-rank χ2檢驗(yàn)比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者整體臨床療效、ORR和DCR均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者ALT、AST和TBIL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者AFP水平均降低，且觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者生存情況比較 隨訪24個(gè)月，兩組患者24個(gè)月生存率[觀察組為50.00%（10/20），對(duì)照組為45.00%（9/20）]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2值=0.416，P>0.05），見(jiàn)圖1。

3 討論

TACE是不能行手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的主要治療方法，已獲得較好的近期療效，但對(duì)病灶組織體積大、包膜不完整的腫瘤組織的治療效果還有待提高，且遠(yuǎn)期療效提示其無(wú)法避免側(cè)支形成等狀況，可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[8]。而125I粒子植入治療不僅能較精準(zhǔn)地消殺腫瘤病灶，還可避免術(shù)后復(fù)發(fā)[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者整體療效、ORR和DCR均優(yōu)于對(duì)照組，這提示TACE聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌近期療效顯著。分析原因?yàn)椋琓ACE將化療和栓塞藥物通過(guò)腫瘤血管注入至腫瘤內(nèi)部，可直接或間接抑制患者腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，殺傷腫瘤細(xì)胞。而125I粒子植入在X線輔助下利用穿刺針將放射性粒子植入腫瘤病灶內(nèi)，能夠直接作用于病變組織，抑制、消滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而控制局部腫瘤，且可加強(qiáng)治療效果。同時(shí)，TACE治療中使用的碘化油沉積于患者病灶內(nèi)，引導(dǎo)125I粒子植入正確位置，保證病灶范圍能被全部覆蓋[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者ALT、AST和TBIL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組患者AFP水平均降低，且觀察組更低。分析原因?yàn)椋珹FP作為原發(fā)性肝癌關(guān)鍵標(biāo)記物，其水平變化可用于評(píng)估肝癌診斷、治療效果和復(fù)發(fā)情況[11]。TACE治療中所選用的奧沙利鉑代謝速度較快，可減少對(duì)患者正常肝臟組織的損傷。而TACE可減少腫瘤血供，阻止?fàn)I養(yǎng)供應(yīng)，從而降低腫瘤細(xì)胞的活性和AFP的合成。125I粒子植入治療則通過(guò)直接輻射腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而降低AFP水平[12]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示TACE與125I粒子植入治療中晚期肝癌對(duì)患者免疫功能均無(wú)明顯影響。分析原因?yàn)?，TACE聯(lián)合125I粒子植入可通過(guò)阻斷腫瘤血液供應(yīng)、破壞腫瘤組織和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到治療效果，與全身性治療方式比較，局部治療對(duì)整體免疫系統(tǒng)的影響更小[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示在中晚期肝癌患者的治療中給予TACE聯(lián)合125I粒子植入安全性理想。125I粒子植入治療不良反應(yīng)輕微，常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心嘔吐、消化道反應(yīng)等，患者基本可耐受。此外，本研究結(jié)果還顯示，兩組患者生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示TACE聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌并未延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。TACE治療從整體殺滅腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤病灶，有利于腫瘤細(xì)胞定位和125I粒子的植入，從而更徹底地消滅腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)生存時(shí)間[14]。而本研究結(jié)果未表現(xiàn)出差異，考慮與選取的樣本量較小有關(guān)，有待今后進(jìn)一步深入研究，增加結(jié)果的可信度。

綜上所述，TACE聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌臨床效果明顯，可有效降低AFP水平，并對(duì)免疫功能影響較小，安全性理想。

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作者簡(jiǎn)介：施媛媛，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：肝病科相關(guān)疾病的診療。