免疫聯(lián)合化療治療肺鱗狀細(xì)胞癌患者的效果與不良反應(yīng)研究

【摘要】目的 分析免疫聯(lián)合化療治療肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）患者的效果，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2020年1月至2023年1月北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的118例LUSC患者的臨床資料，根據(jù)治療方案的不同將118例LUSC患者分為單藥免疫組（13例）、單藥化療組（58例）和免疫聯(lián)合化療組（47例）。比較3組患者臨床療效、炎癥因子[C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）]水平、腫瘤標(biāo)記物[鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）和神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）]水平、肺功能指標(biāo)[用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）和呼氣峰值流速（PEF）]水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 免疫聯(lián)合化療組患者的總有效率高于單藥化療組、單藥免疫組（均P<0.05）。3組患者治療完成后7 d（T1）的CRP、PCT和IL-6水平均低于治療前7 d（T0），且免疫聯(lián)合化療組均低于單藥化療組、單藥免疫組（均P<0.05）。3組患者T1的SCC、CEA和NSE水平均低于T0，且免疫聯(lián)合化療組的SCC和NSE水平均低于單藥化療組、單藥免疫組（均P<0.05）。3組患者T1的FVC、FEV1和PEF水平均高于T0，免疫聯(lián)合化療組均高于單藥化療組、單藥免疫組（均P<0.05）。單藥化療組患者的心肌炎、肝腎功能下降發(fā)生率均低于免疫聯(lián)合化療組、單藥免疫組（均P<0.05）。結(jié)論 免疫聯(lián)合化療治療LUSC患者的效果優(yōu)于單藥免疫和單藥化療，且可改善炎癥反應(yīng)及肺功能，降低腫瘤標(biāo)記物水平。

【關(guān)鍵詞】肺鱗狀細(xì)胞癌；免疫治療；化療；臨床效果；不良反應(yīng)

Effects and adverse reactions of immunocombination chemotherapy in patients with lung squamous cell carcinoma

LIU Sheqing

（Department of Third Comprehensive， Beijing Chaoyang Huanxing Cancer Hospital， Beijing， 100005， China）

【Abstract】Objective To analyze the efficacy of immunotherapy combined with chemotherapy in the treatment of lung squamous cell carcinoma （LUSC） patients， to provide clinical reference. Methods The clinical data of 118 patients with LUSC admitted to Beijing Chaoyang Huanxing Cancer Hospital from January 2020 to January 2023 were retrospectively analyzed. According to different treatment plans， 118 LUSC patients were divided into the monotherapy immunotherapy group （13 cases）， the monotherapy chemotherapy group （58 cases） and the immunotherapy combined chemotherapy group （47 cases）. The clinical efficacy， levels of inflammatory cytokines [C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT） and interleukin-6 （IL-6）]， levels of tumor markers [squamous cell carcinoma antigen （SCC）， carcinoembryonic antigen （CEA） and neuro-specific enolase （NSE）]， lung function indicators [forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume at 1 second （FEV1）and peak expiratory flow rate （PEF）]， and incidence of adverse reactions among 3 groups of patients were compared. Results The total effective rate of patients in the immunotherapy combined chemotherapy group was higher than that in the monotherapy chemotherapy group and monotherapy immunotherapy group （all P<0.05）. The levels of CRP， PCT and IL-6 at 7 days after treatment completion （T1） in 3 groups were lower than 7 days before treatment （T0）， and the immune combined chemotherapy group were lower than that in the monotherapy chemotherapy group and monotherapy immunotherapy group （all P<0.05）. The levels of SCC， CEA and NSE at T1 in 3 groups were lower than T0， and the level of SCC， CEA in the immune combined chemotherapy group were lower than that in the monotherapy chemotherapy group and monotherapy immunotherapy group （all P<0.05）. The levels of FVC， FEV1 and PEF at T1 in 3 groups were higher than T0， and the immune combined chemotherapy group were higher than the other two groups （all P<0.05）. The incidence of myocarditis and decreased liver and kidney function of the monotherapy chemotherapy group were lower than the other two groups （all P<0.05）. Conclusion Immunotherapy combined with chemotherapy is more effective than monotherapy and monotherapy in treating LUSC patients， and can improve inflammatory response and lung function， reduce the level of tumor markers.

【Keywords】Lung Squamous Cell Carcinoma; Immunotherapy; Chemotherapy; Clinical Efficacy; Adverse Reactions

肺鱗狀細(xì)胞癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）為常見的組織學(xué)亞型，患者在發(fā)病早期缺乏明顯癥狀，因此，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，無法采取手術(shù)治療且預(yù)后不理想[1]。且因多數(shù)LUSC患者機(jī)體內(nèi)存在間變性淋巴瘤激酶基因重排和表皮生長因子受體突變等驅(qū)動基因突變，所以患者獲得靶向藥物治療的概率相對較小[2]。目前，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，免疫治療單藥或聯(lián)合化療方案能夠在一定程度上提高LUSC晚期患者的臨床療效并延長患者生存時(shí)間[3]。近年來，隨著臨床免疫治療方案的不斷發(fā)展，LUSC的治療方案也不斷豐富，使治療效果得到提高[4]。基于此，本研究分析免疫聯(lián)合化療治療LUSC患者的效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2023年1月北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的118例LUSC患者的臨床資料。根據(jù)治療方案的不同將118例LUSC患者分為單藥免疫組（13例）、單藥化療組（58例）和免疫聯(lián)合化療組（47例）。單藥免疫組患者中男性11例，女性2例；年齡39～77歲，平均年齡（57.65±5.91）歲；病程1～13個(gè)月，平均病程（6.04±2.07）個(gè)月；腫瘤分期[5]：Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期3例和Ⅳ期2例。單藥化療組患者中男性55例，女性3例；年齡36～76歲，平均年齡（57.10±5.37）歲；病程1～14個(gè)月，平均病程（6.50±2.21）個(gè)月；腫瘤分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期14例，Ⅲ期16例和Ⅳ期12例。免疫聯(lián)合化療組患者中男性42例，女性5例；年齡37～76歲，平均年齡（55.93±6.03）歲；病程1～15個(gè)月，平均病程（6.44±2.20）個(gè)月；腫瘤分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期13例，Ⅲ期10例和Ⅳ期10例。3組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合LUSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)CT檢查與CT引導(dǎo)下穿刺活檢確診；⑵入組前靶病灶未實(shí)施其他局部治療；⑶年齡≥18歲；⑷意識清晰者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對本研究所用藥物過敏者；⑵合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑶合并其他重要臟器功能障礙者；⑷合并器質(zhì)性疾病者。

1.2 治療方法 給予單藥免疫組患者靜脈滴注納武利尤單抗[Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd. Liability Company，國藥準(zhǔn)字SJ20180015，規(guī)格：100 mg/10 mL（10 mg/mL）]3 mg/kg（最大用量為300 mg）或靜脈滴注帕博利珠單抗[MSD Ireland（Carlow），國藥準(zhǔn)字SJ20180019，規(guī)格：100 mg/4 mL]200 mg（最大用量為200 mg）。將上述藥物與500 mL生理鹽水充分混合后進(jìn)行靜脈滴注，每個(gè)周期的第1天治療1次，21 d為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。給予單藥化療組患者紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg/瓶）130 mg/m2（最大用量為270 mg）；紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg）135 mg/m2（最大用量為260 mg）?；熕幬锱c生理鹽水（500 mL）充分混合靜脈滴注，每個(gè)周期的第1天治療1次，21 d為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。免疫聯(lián)合化療組患者給予單藥免疫組方案中任1種免疫治療方案，并給予單藥化療方案，方案同單藥化療組，各藥物均在每個(gè)周期的第1天完成輸注。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較3組患者臨床療效。治療后行CT檢查，依據(jù)腫瘤體積評估療效。顯效：腫瘤完全消失且持續(xù)>4周；有效：腫瘤體積消退≥50%且持續(xù)>4周；無效：腫瘤體積消退<50%或增大，甚至出現(xiàn)新病灶[5]?？傆行?[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵比較3組患者炎癥因子水平。采集3組患者治療前7 d（T0）和治療完成后7 d（T1）的空腹靜脈血5 mL（所有患者來院檢查、辦理入院手續(xù)、住院期間或來院復(fù)診時(shí)均可采集樣本檢查，可采集到T0的血液樣本），采用離心機(jī)以轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min（離心半徑為15 cm），取血清。用免疫電化學(xué)發(fā)光法測定C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。⑶比較3組患者腫瘤標(biāo)記物水平。于T0和T1抽取患者空腹靜脈血5 mL，同⑵方法獲取血清，用酶聯(lián)免疫吸附法測定鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）和神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）水平。⑷比較3組患者肺功能指標(biāo)水平。于T0和T1采用肺功能檢測儀（山東博科保育科技股份有限公司，魯械注準(zhǔn)20212071169，型號：BK-LFT-I）測定3組患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）和呼氣峰值流速（PEF）水平。⑸比較3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、心肌炎、肝腎功能下降、血液毒性反應(yīng)、胃腸系統(tǒng)反應(yīng)和皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，多個(gè)樣本率的多重比較采用Bonferroni χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，多組間比較行F檢驗(yàn)，兩兩比較采用 LSD-t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較 免疫聯(lián)合化療組患者的總有效率高于單藥化療組、單藥免疫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 3組患者炎癥因子水平比較 3組患者T0的各項(xiàng)炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；3組患者T1的CRP、PCT和IL-6水平均低于T0，且免疫聯(lián)合化療組均低于單藥化療組、單藥免疫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 3組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較 3組患者T0的各項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；3組患者T1的SCC、CEA和NSE水平均低于T0，且免疫聯(lián)合化療組的SCC和NSE水平均低于單藥化療組、單藥免疫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 3組患者肺功能指標(biāo)水平比較 3組患者T0的各項(xiàng)肺功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；3組患者T1的FVC、FEV1和PEF水平均高于T0，且免疫聯(lián)合化療組均高于單藥化療組、單藥免疫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

2.5 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單藥免疫組患者的心肌炎、肝腎功能下降發(fā)生率均低于免疫聯(lián)合化療組、單藥化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；3組患者發(fā)熱、血液毒性反應(yīng)、胃腸系統(tǒng)反應(yīng)和皮疹發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表5。

3 討論

肺癌為我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤，該病患者預(yù)后通常較差[6]。鱗癌為肺癌的最常見類型，且鱗癌多為中央型病灶，極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前無法采用手術(shù)切除的方式進(jìn)行治療；同時(shí)，鱗癌對臨床常用化療藥物的敏感度相對較低，且對放療也不敏感，因此，LUSC患者經(jīng)放化療治療也無法完全消除病灶，且患者對治療的耐受性不佳，更易發(fā)生各類不良反應(yīng)，造成預(yù)后不良[7]。

本研究結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合化療組患者的總有效率高于單藥化療組、單藥免疫組；3組患者T1的CRP、PCT和IL-6水平均低于T0，免疫聯(lián)合化療組均低于單藥化療組、單藥免疫組；3組患者T1的SCC、CEA和NSE水平均低于T0，且免疫聯(lián)合化療組的SCC和NSE水平均低于單藥化療組、單藥免疫組；3組患者T1的FVC、FEV1和PEF水平均高于T0，免疫聯(lián)合化療組的FVC、FEV1和PEF水平均高于單藥化療組、單藥免疫組，這提示免疫聯(lián)合化療對LUSC患者的治療效果較好，可降低患者炎癥因子水平，降低腫瘤標(biāo)記物水平，并改善患者通氣功能，緩解病情進(jìn)展等。分析原因?yàn)槊庖呗?lián)合化療后患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)得到控制，腫瘤標(biāo)記物水平降低，患者機(jī)體免疫能力提升，進(jìn)而改善臨床療效。CRP、PCT和IL-6水平為臨床常用炎癥反應(yīng)指標(biāo)，其水平升高提示患者機(jī)體存在炎癥反應(yīng)。SCC、NSE水平能反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其水平提示患者病情緩解。FVC、FEV1、PEF水平可反應(yīng)患者的肺功能，其水平升高考慮是因免疫聯(lián)合化療治療可通過多途徑實(shí)現(xiàn)細(xì)菌清除，提高細(xì)菌清除率，降低LUSC患者的肺部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺部通氣功能改善。另外，免疫聯(lián)合化療還可提高溶酶體膜的穩(wěn)定性，控制抗體和抗原相結(jié)合，減少因其而產(chǎn)生的酶反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤標(biāo)記物水平降低，進(jìn)而減輕患者疾病持續(xù)進(jìn)展的情況[8-9]。本研究結(jié)果顯示，單藥免疫組患者的心肌炎、肝腎功能下降發(fā)生率均低于免疫聯(lián)合化療組、單藥化療組，但3 組患者發(fā)熱、 血液毒性反應(yīng)、 胃腸道反應(yīng)和皮疹發(fā)生率的比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示各方案的安全性理想，分析原因?yàn)楸狙芯恐袉嗡幓?、單藥免疫和免疫?lián)合化療所用藥物劑量均在機(jī)體耐受范圍內(nèi)。但因化療與免疫聯(lián)合化療均可能影響患者的免疫功能，可能導(dǎo)致免疫性心肌炎，增加肝炎發(fā)生率[10]。

綜上所述，LUSC患者經(jīng)免疫聯(lián)合化療治療的療效優(yōu)于單藥免疫和單藥化療，可降低炎癥因子、腫瘤標(biāo)記物水平，提高肺功能指標(biāo)，但可能誘發(fā)免疫性心肌炎和肝炎。

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作者簡介：劉社清，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：肺癌與消化道腫瘤的診療。