糖脂代謝病發(fā)生非癡呆型血管性認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究

【摘要】 背景 隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加劇，血管性認(rèn)知障礙（VCI）的發(fā)病率逐年增加。非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（VCIND）是VCI最常見(jiàn)的形式。目前研究表明，糖脂代謝病會(huì)加速VCI進(jìn)程且VCI的治療側(cè)重于控制危險(xiǎn)因素，缺少糖脂代謝病發(fā)生VCIND的相關(guān)研究。目的 分析糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建回歸模型并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。方法 選取2023年3—12月在廣東省中醫(yī)院腦病中心住院的糖脂代謝病患者410例，根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）將患者分為認(rèn)知正常組（MMSEgt;26分）和VCIND組（MMSE≤26分）。采用多因素Logistic回歸評(píng)估中老年糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND的影響因素，并構(gòu)建糖脂代謝病發(fā)生VCIND的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）。結(jié)果 410例患者中認(rèn)知正常組有209例，發(fā)生VCIND 201例。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低文化程度［小學(xué)以下（OR=25.989，95%CI=5.656～119.427）、小學(xué)（OR=6.839，95%CI=3.919～11.933）］、Fazekas分級(jí)（OR=1.700，95%CI=1.124～2.570）是糖脂代謝病人群發(fā)生VCIND的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05）。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果建立預(yù)測(cè)模型為logit（P）=-1.608+小學(xué)×1.923+小學(xué)以下×3.285+Fazekas分級(jí)×0.531，該模型的AUC為0.767（95%CI=0.721～0.813，Plt;0.001），靈敏度為0.726，特異度為0.756，約登指數(shù)為0.482；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，模型擬合效果較好（χ2=13.404，P=0.099）。結(jié)論 低文化程度、Fazekas分級(jí)是糖脂代謝病人群發(fā)生VCIND的獨(dú)立影響因素?；诖私⒌娘L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)回歸模型，預(yù)測(cè)價(jià)值較好，有助于早期識(shí)別糖脂代謝病患者發(fā)生VCI的高危人群。

【關(guān)鍵詞】 認(rèn)知障礙；糖脂代謝??；非癡呆型血管性認(rèn)知障礙；脂代謝障礙；危險(xiǎn)因素；多因素Logistic回歸分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 741" R 589.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0122

Study on Risk Prediction of Non-dementia Vascular Cognitive Impairment in Glycolipid Metabolic Diseases

GU Shanye1，2，ZHOU Ziyi1，2，CAI Yefeng1，2*

1.The Second Clinical College，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China

2.Department of Neurology，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China

*Corresponding author：CAI Yefeng，Doctoral supervisor/Chief physician；E-mail：caiyefeng@126.com

【Abstract】 Background With the aging population in China，the incidence of vascular cognitive impairment（VCI）will increase year by year. Non-dementia vascular cognitive impairment（VCIND）is the most common form of VCI. At present，the research shows that glycolipid metabolic diseases will accelerate the process of VCI，and the treatment of VCI focuses on controlling risk factors，but there is a lack of relevant research on VCIND caused by glycolipid metabolic diseases. Objective To analyze the factors influencing the occurrence of VCIND with glycolipid metabolic disease，construct a regression model，and conduct risk prediction. Methods A total of 410 patients with glycolipid metabolic diseases who were hospitalized in the encephalopathy center of Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from March to December 2023 were selected. Patients were divided into a cognitive normal group（MMSEgt;26 points）and a VCIND group（MMSE≤26 points）according to the Mini-mental State Examination Scale（MMSE）. Multivariate Logistic regression was used to evaluate the influencing factors of VCIND in middle-aged and elderly patients with glycolipid metabolic diseases，and the risk prediction model of VCIND in glycolipid metabolic diseases was constructed. The predictive value of the model was evaluated via the receiver's operating characteristic（ROC）curve，and the area under the ROC curve（AUC）was calculated. Results Among the 410 patients，there were 209 cases in the cognitively normal group and 201 cases in VCIND. The results of multivariate Logistic regression analysis showed that low education level ［below primary school（OR=25.989，95%CI=5.656-119.427），primary school（OR=6.839，95%CI=3.919-11.933）］，F(xiàn)azekas grade（OR=1.700，95%CI=1.124-2.570）were independent influencing factors for the occurrence of VCIND in patients with glycolipid metabolism（Plt;0.05）. Based on the results of multivariate Logistic regression analysis，the prediction model was logit（P）=-1.608+ primary school×1.923+ below primary school×3.285+Fazekas grading×0.531. The AUC of this risk prediction regression model was 0.767（95%CI=0.721-0.813，Plt;0.001）. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test showed that the model has a good fitting effect（χ2=13.404，P=0.099）. Conclusion Low literacy and Fazekas classification are independent influencing factors for the development of VCIND in a population of patients with glycolipid metabolism. Establishing a risk prediction regression model based on the above risk factors has a good predictive value and helps to identify the high-risk group of developing VCIND in patients with glycolipid metabolism disease at an early stage.

【Key words】 Cognition disorders；Glycolipidosis；Non-dementia vascular cognitive impairment；Lipid metabolism disorders；Risk factors；Multivariate Logistic regression analysis

糖脂代謝病是由糖脂代謝紊亂引起的一系列疾病的統(tǒng)稱(chēng)，包括糖尿病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化等，這些疾病可以單一或合并出現(xiàn)［1］。最新的指南指出，糖尿病和高脂血癥是血管性認(rèn)知障礙（VCI）的重要危險(xiǎn)因素［2］，而非癡呆型血管認(rèn)知障礙（VCIND）是最常見(jiàn)的VCI形式。據(jù)報(bào)道，中國(guó)大約有一半的VCIND患者在5年內(nèi)會(huì)發(fā)展為癡呆［3-4］。糖脂代謝病可加速VCI進(jìn)程，但目前有關(guān)糖脂代謝病發(fā)生VCIND的危險(xiǎn)因素尚未明確。因此，明確糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)具有重要的臨床意義。本研究通過(guò)分析糖脂代謝病人群發(fā)生VCIND的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)回歸模型，以期為臨床早期篩查糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND的高危人群提供參考和依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2023年3—12月在廣東省中醫(yī)院腦病中心住院且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的410例糖脂代謝病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《糖脂代謝病（癉濁）中西醫(yī)結(jié)合診療技術(shù)規(guī)范》對(duì)糖脂代謝?、蚱诘脑\斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，即滿(mǎn)足以下3條中任何1條或以上者即可診斷：①2型糖尿?。虎谘惓?；③有頸動(dòng)脈或其他動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，但狹窄lt;50%。（2）年齡40～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）早期出現(xiàn)且呈進(jìn)行性惡化的記憶缺陷、早期突出的帕金森病特征、原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、腦炎等）特征；（2）其他可解釋認(rèn)知障礙的疾病如腦腫瘤、腦創(chuàng)傷、抑郁癥及明顯影響認(rèn)知功能的系統(tǒng)性疾病及代謝異常（如甲狀腺疾病、低血糖）等；（3）有嚴(yán)重意識(shí)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、言語(yǔ)功能障礙，無(wú)法完成評(píng)估者；（4）明確有遺傳基因引起的認(rèn)知障礙及相關(guān)家族史。本研究通過(guò)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（ZF2022-193-01），并獲得所有患者知情同意。

1.2 VCIND診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》［6］的VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分lt;27分，MMSE評(píng)分（根據(jù)受教育程度）：小學(xué)以下gt;17分，小學(xué)gt;20分，初中及以上文化程度gt;24分；（3）Hachinski缺血指數(shù)量表（HIS）總分≥4分。

1.3 研究方法

本研究經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研、專(zhuān)家評(píng)定后，共納入22個(gè)危險(xiǎn)因素，自行設(shè)計(jì)基線(xiàn)資料調(diào)查表統(tǒng)計(jì)患者資料，包括性別、年齡、BMI、文化程度、吸煙史（以吸煙≥1支/d，并持續(xù)≥1年為吸煙者）、飲酒史（每周飲酒次數(shù)≥１次，且連續(xù)飲酒超過(guò)半年）、有無(wú)缺乏運(yùn)動(dòng)、有無(wú)高血壓、有無(wú)糖尿病、有無(wú)冠心病、有無(wú)高脂血癥、有無(wú)卒中史、有無(wú)頸動(dòng)脈斑塊、有無(wú)腦卒中家族史、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分、MMSE評(píng)分、HIS評(píng)分、Fazekas分級(jí)、空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.4 分組

將410例糖脂代謝病患者根據(jù)MMSE評(píng)分分組：MMSE評(píng)分gt;26分為認(rèn)知正常組，MMSE評(píng)分≤26分為VCIND組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用二元Logistic回歸分析探究危險(xiǎn)因素，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)糖脂代謝病發(fā)生VCIND的預(yù)測(cè)模型擬合度。繪制受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)，計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積（AUC），以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

410例患者中認(rèn)知正常組有209例，VCIND組201例。VCIND組患者年齡、文化程度、Fazekas分級(jí)與認(rèn)知正常組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND的多因素Logistic回歸

以糖脂代謝病人群發(fā)生VCIND與否（賦值：否=0，是=1）為因變量，以年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、文化程度（賦值：小學(xué)以下=0，小學(xué)=1，初中=2，高中及以上=3）、Fazekas分級(jí)（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，低文化程度［小學(xué)以下（OR=25.989，95%CI=5.656～119.427）、小學(xué)（OR=6.839，95%CI=3.919～11.933）］、Fazekas分級(jí)（OR=1.700，95%CI=1.124～2.570）是糖脂代謝病人群發(fā)生VCIND的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及評(píng)估

根據(jù)表2的結(jié)果構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)回歸預(yù)測(cè)模型：logit（P）=-1.608+小學(xué)×1.923+小學(xué)以下×3.258+Fazekas分級(jí)×0.531，繪制ROC曲線(xiàn)，該模型預(yù)測(cè)糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND的AUC為0.767（95%CI=0.721～0.813，Plt;0.001），靈敏度為0.726，特異度為0.756，約登指數(shù)為0.482，見(jiàn)圖1；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)測(cè)發(fā)生率與預(yù)測(cè)發(fā)生率無(wú)明顯差別（χ2=13.404，P=0.099）。

3 討論

由于人口老齡化加速和醫(yī)療、公共衛(wèi)生政策的進(jìn)步以及生活條件的改善，越來(lái)越多的人患有2種或2種以上的慢性病［7］，即多重慢性病。研究表明，有多重慢性病的患者認(rèn)知能力下降越嚴(yán)重，發(fā)生VCI的風(fēng)險(xiǎn)越高［8］。然而，現(xiàn)有研究較少關(guān)注多重慢性病對(duì)認(rèn)知功能的影響［9］。糖脂代謝病指由于糖脂代謝紊亂引起的一系列疾病的統(tǒng)稱(chēng)，其中糖尿病和高脂血癥被《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》列為引起VCI的主要危險(xiǎn)因素［2］。目前VCI的防治重點(diǎn)在于控制危險(xiǎn)因素和延緩認(rèn)知功能減退，VCIND是VCI的早期階段，具有可干預(yù)性和可逆性，有效識(shí)別VCIND對(duì)預(yù)防和減少癡呆的發(fā)生具有重要的臨床意義［10］。因此，有必要探討糖脂代謝病發(fā)生VCIND的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)回歸預(yù)測(cè)模型為臨床提供簡(jiǎn)易高效的早期篩查工具。

在本研究中，410例糖脂代謝病有201例發(fā)生VCIND，患病率為49.02%，與既往研究相符［11］。一項(xiàng)薈萃研究結(jié)果顯示，全國(guó)55歲及以上的老年人發(fā)生VCIND的患病率為12.2%～15.4%［12-13］，明顯低于本研究結(jié)果，表明糖脂代謝病可加速VCI進(jìn)程。因此，對(duì)糖脂代謝病人群發(fā)生VCIND的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討顯得尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，低文化程度、Fazekas分級(jí)是糖脂代謝病人群發(fā)生VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管有研究顯示，文化水平與血管性認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)存在許多混雜因素［14］，如受教育質(zhì)量、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、慢性疾病、生活方式等，但多數(shù)認(rèn)為，文化水平可以在一定程度上反映認(rèn)知儲(chǔ)備的水平，是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與之相符［15］。教育水平低是導(dǎo)致執(zhí)行功能下降的重要因素［16］，這可能與稟賦或教育刺激增加神經(jīng)突觸的聯(lián)系，從而代償了由于神經(jīng)退行性病變所引起的認(rèn)知損害有關(guān)［17］。既往研究表明，空腹血糖受損和高脂血癥與腦白質(zhì)病變獨(dú)立相關(guān)［14］。而Fazekas分級(jí)是一種用于評(píng)估腦室旁和深部白質(zhì)病變嚴(yán)重程度的量表，得分越高表示病變?cè)絿?yán)重，且與腦白質(zhì)病變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變與膽堿能系統(tǒng)受損密切相關(guān)［18］，導(dǎo)致早期記憶力和執(zhí)行能力下降。因此，糖脂代謝異常會(huì)使體內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性顯著降低，從而影響認(rèn)知功能。由低文化程度和Fazekas分級(jí)構(gòu)建的臨床預(yù)測(cè)模型，經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，模型擬合效果較好，ROC曲線(xiàn)顯示該模型的AUC為0.767，可根據(jù)此模型對(duì)糖脂代謝病患者發(fā)生VCIND進(jìn)行預(yù)測(cè)，為糖脂代謝病患者制定個(gè)性化干預(yù)方案，以降低VCIND發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，對(duì)于低文化水平中老年人應(yīng)盡可能加強(qiáng)教育，盡早進(jìn)行記憶能力和執(zhí)行能力鍛煉可延緩VCI的發(fā)生。

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究局限于廣東省中醫(yī)院腦病中心納入患者，存在一定的地域差異性，代表性一般。（2）由于這項(xiàng)研究的樣本量較小，因此需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性多中心研究，以進(jìn)一步提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。（3）本研究屬于橫斷面研究，因此不能評(píng)估糖脂代謝病與認(rèn)知障礙之間在時(shí)間順序上的交互影響。（4）有研究發(fā)現(xiàn)，腰圍較BMI與VCI的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)［19］。近年來(lái)，人們對(duì)VCIND的潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行了研究，但這些標(biāo)志物的特異度和靈敏度不高，有些還存在爭(zhēng)議，不能用于臨床實(shí)踐。與VCIND相關(guān)的脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究也相對(duì)缺乏［20］。未來(lái)仍需挖掘與VCIND關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)的生物標(biāo)志物，為臨床早期篩查提供更可靠指標(biāo)。

本研究初步探討了糖脂代謝病發(fā)生VCIND的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建了預(yù)測(cè)價(jià)值較好的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)回歸模型，對(duì)臨床早期篩查VCI有一定指導(dǎo)價(jià)值。但未來(lái)仍需進(jìn)行更大樣本、評(píng)估指標(biāo)關(guān)聯(lián)更強(qiáng)的前瞻性多中心隊(duì)列研究，得出較為客觀可靠的研究結(jié)果，構(gòu)建更可靠的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

作者貢獻(xiàn)：古珊也負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究方案，研究命題的提出及設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和論文起草；周子懿提出研究思路，負(fù)責(zé)英文的修訂、數(shù)據(jù)核對(duì)和論文潤(rùn)色；蔡業(yè)峰負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-10；修回日期：2024-06-20）

（本文編輯：毛亞敏）