PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期非小細胞肺癌的效果

［摘要］目的探究程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。方法選取2019年1月—2021年4月泰州市第二人民醫(yī)院收治的106例二線化療失敗的老年晚期NSCLC患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組，各53例。單藥組采用安羅替尼治療，聯(lián)合組采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療。比較兩組的疾病控制率、毒副反應發(fā)生情況、生存率、腫瘤標志物［細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）］、血管新生指標［血管內皮生長因子（VEGF）-A、VEGF受體2（VEGFR2）］、血清驅動蛋白超家族蛋白（KIF）C1、N-鈣黏蛋白、生活質量核心量表（QLQ-C30）評分。結果聯(lián)合組疾病控制率高于單藥組（P＜0.05）；治療2個周期后，聯(lián)合組血清CYFRA21-1、CA125、CEA、VEGF-A、VEGFR2、KIFC1及N-鈣黏蛋白水平均低于單藥組（P＜0.05），QLQ-C30評分低于單藥組（P＜0.05）；兩組各毒副反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；Kaplan-Meier生存分析顯示，聯(lián)合組累積生存率高于單藥組（P＜0.05）。結論PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期NSCLC效果顯著，可有效調節(jié)血清KIFC1、N-鈣黏蛋白表達，抑制VEGF-A、VEGFR2水平，降低腫瘤標志物水平，提高生活質量，延長生存時間，安全性高。

［關鍵詞］程序性死亡受體1抑制劑；二線化療失??；安羅替尼；非小細胞肺癌；生存期

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.012

Clinical of PD-1 Inhibitor Combined with Arotinib in the Treatment of Elderly Patientswith Advanced Non-small Cell Lung Cancer Who Failed to UndergoSecond-line Chemotherapy

Zhang Zhisheng，He Xuejun，Zhang Jing，Ji Xiaoyan，Zhu Xiang，Bao Yun

Taizhou Second People's Hospital，Taizhou225511

［Abstract］ObjectiveTo explore the clinical efficacy of a programmed death receptor 1（PD-1） inhibitor in combination with amilorotinib in the treatment of elderly advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） that has failed second-line chemotherapy.MethodsA total of 106 elderly advanced NSCLC patients who failed second-line chemotherapy admitted to Taizhou Second People's Hospital from January 2019 to April 2021 were selected as the study subjects，they were divided into the single-agent group and the combination group according to the method of randomized numerical table，each had 53 cases.The single-agent group was treated with Anlotinib， and the combination group was treated with PD-1 inhibitor combined with Anlotinib.The indicators of disease control rate，incidence of toxic side reactions，survival rate，tumor markers［cytokeratin 19 fragment antigen 21-1（CYFRA21-1），carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 125（CA125）］，angiogenesis indicators［vascular endothelial growth factor（VEGF-A），VEGF receptor 2（VEGFR2）］，serum kinesin superfamily protein（KIF） C1，N-cadherin and the Quality of Life Core Scale（QLQ-C30） scores were compared.ResultsThe disease control rate in the combination group was higher than that in the monotherapy group（Plt;0.05）;After two cycles of treatment，the serum levels of CYFRA21-1，CA125，CEA，VEGF-A，VEGFR2，KIFC1，and N-cadherin in the combination group were lower than those in the monotherapy group（Plt;0.05），and the QLQ-C30 score was lower than that in the monotherapy group（Plt;0.05）;There was no statistically significant difference in the incidence of toxic side effects between the two groups（Pgt;0.05）;Kaplan Meier survival analysis showed that the combined group had a higher cumulative survival rate than the monotherapy group（Plt;0.05）.ConclusionThe PD-1 inhibitor combined with Anlotinib is effective in the treatment of second-line chemotherapy failure of elderly advanced NSCLC.It can effectively regulate serum KIFC1，N-calcium fucoidan expression，inhibit the level of VEGF-A，VEGFR2，reduce the level of tumor markers，improve the quality of life，prolong the survival time，and high safety.

［Key words］Programmed death receptor 1 inhibitor;Second-line chemotherapy failure;Anlotinib;Non-small cell lung cancer;Survival

非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）為肺癌常見類型，約占肺癌的80%～85%，其惡性程度高，發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時已進展為中晚期，失去手術根治機會，治療難度較大［1］。近年來，放療和化療是老年晚期NSCLC的主要治療方式，長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者接受化療后部分患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)進展，這部分患者對一線、二線化療方案均反應性較差，亟須新的治療策略以提高治療效果［2］。隨著生物醫(yī)學的飛速發(fā)展，靶向治療逐漸成為腫瘤治療新策略。安羅替尼是新型靶向治療藥物的代表，屬于多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制腫瘤新生血管控制腫瘤生長，2018年已被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于晚期NSCLC三線及以上治療［3］。Cheng等［4］臨床研究顯示，接受安羅替尼治療的患者生存時間未明顯受益，具體機制尚不清楚。另有研究指出，程序性死亡受體1（Programmed death-1，PD-1）能促使腫瘤細胞產生免疫逃逸，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展，以PD-1為靶點的免疫治療逐漸受到臨床關注［5］。PD-1抑制劑（信迪利單抗）能阻斷PD-1/程序性死亡配體1（Programmed death ligand-1，PD-L1）通路，破壞腫瘤免疫耐受，激活自身淋巴細胞抗腫瘤活性，從而產生持續(xù)抗腫瘤效果。PD-1抑制劑單獨使用療效有限，客觀緩解率較差［6］。近期有研究指出PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物能發(fā)揮協(xié)同作用，在多種實體瘤治療中取得不錯效果［7］。基于此，本研究擬探究PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼對二線化療失敗的老年晚期NSCLC的治療效果。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2019年1月—2021年4月泰州市第二人民醫(yī)院收治的106例二線化療失敗的老年晚期NSCLC患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組，各53例。單藥組男33例，女性20例，年齡60～76歲，平均（70.14±4.26）歲；體質量指數(shù)18～24 kg/m2，平均（22.10±1.48）kg/m2；臨床分期Ⅲb期30例，Ⅳ期23例；腫瘤直徑5～10 cm，平均（7.29±1.25）cm；鱗癌15例，腺癌31例，其他7例；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分平均（1.08±0.33）分。聯(lián)合組男30例，女23例，年齡64～76歲，平均（70.52±4.03）歲；體質量指數(shù)18～24 kg/m2，平均（22.21±1.41）kg/m2；臨床分期Ⅲb期28例，Ⅳ期25例；腫瘤直徑5～9 cm，平均（7.10±1.14）cm；鱗癌16例，腺癌29例，其他8例；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分平均（1.02±0.29）分。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①符合NSCLC診斷標準［8］，并經病理組織檢查確診；②病理分期為Ⅲb～Ⅳ期；③年齡≥60歲；④既往接受二線藥物化療失敗且病情進展或化療無法耐受；⑤卡氏評分＞60分；⑥對本研究知情并簽署同意書。排除標準：①合并重要器官功能障礙；②發(fā)生遠處轉移；③存在血液、免疫、內分泌系統(tǒng)疾??；④伴其他惡性腫瘤；⑤精神異常、認知功能障礙；⑥合并嚴重感染；⑦預計生存期＜3個月；⑧對本研究所用藥物過敏。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2方法

單藥組采用安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，生產批號180823132）治療，早飯前口服，12 mg/次，1次/d，連用14 d，停藥7 d，21 d為1個周期，病情進展或無法耐受停止用藥。

聯(lián)合組采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療，安羅替尼同單藥組，PD-1抑制劑為信迪利單抗（信達生物制藥有限公司，生產批號S20180016），200 mg，靜滴，每3周給藥1次，病情進展或無法耐受停止用藥。

1.3觀察指標

每位患者接受治療后以《實體瘤療效評價標準簡介》［9］評估療效：①病灶消失，并維持4周以上為完全緩解（Complete response，CR）；②病灶縮小≥30%，并維持4周以上為部分緩解（Partial response，PR）；③病灶縮?。?0%或增大＜20%為疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）；④腫瘤增大≥20%為疾病進展（Progressive disease，PD）；疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

比較兩組治療前、治療2個周期后腫瘤標志物水平。取晨起空腹靜脈血4 mL，以3 500 r/mim的轉速、8 cm離心半徑持續(xù)離心15 min，分離血清，以電化學發(fā)光法測定血清細胞角蛋白19片段抗原21-1（Cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125），試劑盒均購自上海美軒生物公司。

比較兩組治療前、治療2個周期后血管新生指標，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）-A、VEGF受體2（Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），試劑盒均購自武漢華美生物公司。比較兩組治療前、治療2個周期后血清驅動蛋白超家族蛋白（Kinesin super family proteins，KIF）C1、N-鈣黏蛋白水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物公司。比較兩組治療前、治療2個周期后生活質量，采用生活質量核心量表（Quality of life questionnaire-core 30，QLQ-C30）

評估，量表總分28～112分，得分越高表示生活質量越差。比較兩組毒副反應發(fā)生情況，以CTCAE4.0版毒副反應標準評估［10］。通過門診復診、電話或短信進行隨訪，隨訪時間為1年，比較兩組生存率。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料以±s描述，采用t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，曲線間比較采用log-rank檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組疾病控制率比較

聯(lián)合組疾病控制率高于單藥組（χ2=4.330，P＜0.05），見表1。

2.2兩組腫瘤標志物比較

治療前兩組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平均低于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組各指標均低于單藥組（P＜0.05），見表2。

2.3兩組血管新生指標比較

治療前兩組血清VEGF-A、VEGFR2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清VEGF-A、VEGFR2水平均低于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組均低于單藥組（P＜0.05），見表3。

2.4血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平及QLQ-C30評分

治療前兩組血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平及QLQ-C30評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平以及QLQ-C30評分均低于治療前，且聯(lián)合組均低于單藥組（P＜0.05），見表4。

2.5兩組毒副反應發(fā)生情況比較

兩組各毒副反應的總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

2.6兩組生存率比較

Kaplan-Meier生存分析顯示，聯(lián)合組累積生存率高于單藥組（χ2=52.338，P＜0.05），見圖1。

3討論

化療是晚期NSCLC常用的治療方式之一，目前臨床可選擇化療方案較多，仍有較多問題亟須解決。既往采用含鉑類化療藥物作為晚期NSCLC患者一線治療方式，但在治療一段時間后易出現(xiàn)耐藥性，在一線治療失敗后需選擇二線方案治療，然而二線治療方案整體療效也不盡理想，臨床有效率更低［11］。因此，臨床一直在積極尋找新的三線治療方案代替常規(guī)化療，以延長晚期NSCLC患者生存期，提高患者生活質量。

眾所周知，腫瘤生長、增殖離不開血管新生，因此在晚期NSCLC的治療中，抗血管生成藥物占據(jù)重要地位。一項研究指出，在一線治療結束后對于沒有進展的肺癌患者繼續(xù)使用抗血管藥物維持治療可延長患者生存時間［12］。Liu等［13］指出，相較于單純化療，聯(lián)合使用抗血管藥物能明顯增加肺癌患者生存時間，且毒副反應可控。以上研究均表明抗血管藥物在晚期肺癌患者的治療中具有重要作用。安羅替尼屬于抗血管生成藥物，為酪氨酸激酶抑制劑，也是一種新型抗腫瘤靶向藥物，可對細胞遷移、內皮細胞中毛細血管形成予以多靶點抑制，從而抑制血管新生，阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，發(fā)揮抗腫瘤效果。同時，臨床也有安羅替尼在晚期肺癌二線化療失敗后的應用研究。Han等［14］指出，安羅替尼在作為晚期NSCLC患者三線治療方案可使患者生存時間明顯延長，耐受性較好，療效確切。因此在2018年被中國食品藥物監(jiān)督管理局批準用于晚期肺癌的三線治療。但即便如此，采用安羅替尼作為晚期肺癌的三線治療方案仍然有部分患者無法達到令人滿意的效果，這可能是由于過度干擾腫瘤血管新生可使腫瘤轉化為耐缺氧狀態(tài)，進而使腫瘤增殖、轉移能力增強。隨研究深入發(fā)現(xiàn)，盡管單一使用抗血管藥物可能效果并不理想，但抗血管生成可作為一種增敏劑與其他藥物聯(lián)合使用發(fā)揮“1+1＞2”的效果。免疫逃逸是NSCLC發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，PD-1/PD-L1可阻斷T細胞與樹突細胞接觸，抑制T細胞激活，介導腫瘤發(fā)生免疫逃逸［15］。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫治療受到臨床廣泛關注，并成為腫瘤疾病研究熱點。信迪利單抗為靶向PD-1單克隆抗體，可結合PD-1，阻斷PD-1與PD-L1結合，從而解除腫瘤免疫抑制狀態(tài)，激活淋巴細胞，通過自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮持續(xù)抗腫瘤效果［16］。劉瑾［17］在研究中指出，在多種晚期實體腫瘤中采用信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療療效確切，安全性良好，毒性耐受。目前已有關于PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物治療晚期腫瘤的相關研究，Socinski等［18］研究指出，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物可改善晚期NSCLC患者無進展生存期和總生存期。上述研究表明PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物可改善患者生存預后，為晚期NSCLC的治療提供了選擇。基于此，本研究采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼對二線化療失敗的老年晚期NSCLC實施治療，發(fā)現(xiàn)療效顯著提升，可有效降低腫瘤標志物水平，提高生活質量，延長生存時間，安全性高。分析原因：信迪利單抗可阻斷PD-1/PD-L1通路，調控細胞免疫能力，提升機體免疫應答，發(fā)揮抗腫瘤效果；而安羅替尼通過抑制腫瘤血管新生，促使腫瘤血管正常化，降低腫瘤養(yǎng)分供給，從而發(fā)揮抗腫瘤效果；同時血管正?；罂墒筎細胞更容易聚集在腫瘤部位，進一步解除免疫抑制狀態(tài)，從而提升免疫治療效果。兩者聯(lián)合應用具有協(xié)同效應，從不同方面發(fā)揮抗腫瘤作用，進一步提升疾病控制率。

Kajal等［19］研究指出，血管新生貫穿整個惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程，腫瘤血管生成受血管生成因子誘導，其中VEGF為最強血管生成刺激因子，研究證實VEGF-A/VEGFR2通路為促使腫瘤血管新生的關鍵通路。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療2個周期后聯(lián)合組血清VEGF-A、VEGFR2水平均低于單藥組，可見PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期NSCLC可降低血清VEGF-A、VEGFR2水平，進一步抑制腫瘤血管新生，發(fā)揮抗腫瘤作用。這可能與安羅替尼通過促使抗原呈遞、激活T細胞相關，可降低免疫抑制狀態(tài)，促使腫瘤血管正?；?，提升免疫治療效果；PD-1抑制劑則通過激活效應T細胞上調干擾素等免疫因子釋放，促使腫瘤血管正?；?，為促使抗血管生成藥物發(fā)揮作用創(chuàng)造條件；兩者相互協(xié)同改變腫瘤微環(huán)境，抑制VEGF-A、VEGFR2異常生成［20］。此外，N-鈣黏蛋白為跨膜糖蛋白，是一種依賴于鈣離子的細胞黏附因子，能加快癌細胞移動，同時N-鈣黏蛋白轉化為“上皮-間質轉化”也是腫瘤轉移的關鍵原因［21］。KIFC1為KIF家族成員，可運輸雙鏈DNA，參與癌細胞有絲分裂，其水平升高可加快癌細胞增殖［22］。本研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療后血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平明顯降低，推測PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼能夠激活免疫細胞功能、抑制腫瘤內部血管新生，從而改變腫瘤微環(huán)境，調控血清KIFC1、N-鈣黏蛋白表達水平。目前具體機制尚未明確，有待后續(xù)進一步探究。

綜上所述，PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期NSCLC效果顯著，可有效調節(jié)血清KIFC1、N-鈣黏蛋白表達，抑制VEGF-A、VEGFR2水平，降低腫瘤標志物水平，且安全性高，有效提高患者生活質量，延長生存時間。

參考文獻

［1］Ruiz-Cordero R，Devine WP.Targeted Therapy and checkpoint immunotherapy in lung cancer［J］.Surg Pathol Clin，2020，13（1）：17-33.

［2］Cheng Y，Han B，Li K，et al.Effect of anlotinib as a third- or further-line therapy in advanced non-small cell lung cancer patients with different histologic types：Subgroup analysis in the ALTER0303 trial［J］.Cancer Med，2020，9（8）：2621-2630.

［3］金晨星，趙翌，劉基巍.安羅替尼在肺癌治療中的研究進展［J］.臨床腫瘤學雜志，2022，27（5）：460-466.

Jin CX，Zhao Y，Liu JW.Research progress of anlotinib in the treatment of lung cancer［J］.Chin Clin Oncol，2022，27（5）：460-466.

［4］Cheng Y，Wang Q，Li K，et al.Anlotinib vs placebo as third- or further-line treatment for patients with small cell lung cancer：a randomised，double-blind， placebo-controlled Phase 2 study［J］.Br J Cancer，2021，125（3）：366-371.

［5］Fitzgerald K，Simone C B 2nd.Combining immunotherapy with radiation therapy in non-small cell lung cancer［J］.Thorac Surg Clin，2020，30（2）：221-239.

［6］石柳柳，魯繼光，龔紅健.2019年蘇州九龍醫(yī)院信迪利單抗的使用合理性分析［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（8）：1694-1698.

Shi LL，Lu JG，Gong HJ.Analysis on reasonable use of sintilimab in Suzhou Kowloon Hospital in 2019［J］.Drugs amp; Clinic，2020，35（8）：1694-1698.

［7］許佳佳，劉小蘭，潘楨婕，等.安羅替尼單用及分別與免疫抑制劑和化療藥物聯(lián)合應用治療晚期肺癌對比觀察［J］.山東醫(yī)藥，2022，62（6）：52-55.

Xu JJ，Liu XL，Pan ZJ，et al.Comparative observation on the treatment of advanced lung cancer with enrotinib monotherapy and its combination with immunosuppressants and chemotherapy drugs，respectively［J］.Shandong Med J，2022，62（6）：52-55.

［8］石遠凱，孫燕，于金明，等.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）［J］.中國肺癌雜志，2016，19（1）：1-15.

Shi YK，Sun Y，Yu JM，et al.China experts consensus on the diagnosis and treatment of advanced stage primary lung cancer（2016 Version）［J］.Chin J Lung Cancer，2016，19（1）：1-15.

［9］張百紅，岳紅云.實體瘤療效評價標準簡介［J］.國際腫瘤學雜志，2016，43（11）：845-847.

Zhang BH，Yue HY.Brief introduction of response evaluation criteria in solid tumors［J］.J Int Oncol，2016，43（11）：845-847.

［10］皋文君，劉硯燕，袁長蓉.國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)——通用不良反應術語標準4.0版［J］.腫瘤，2012，32（2）：142-144.

Gao WJ，Liu YY，Yuan CR.International evaluation system for adverse events of chemotherapeutic drugs in cancer treatment：CTCAE v4.0［J］.Tumor，2012，32（2）：142-144.

［11］Schabath MB，Cote ML.Cancer progress and priorities：lung cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2019，28（10）：1563-1579.

［12］Lopez-Chavez A，Young T，F(xiàn)ages S，et al.Bevacizumab maintenance in patients with advanced non-small-cell lung cancer，clinical patterns，and outcomes in the Eastern Cooperative Oncology Group 4599 Study：results of an exploratory analysis［J］.J Thorac Oncol，2012，7（11）：1707-1712.

［13］Liu Y，Li HM，Wang R.Effectiveness and safety of adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer：a meta-analysis［J］.Front Med（Lausanne），2021，8：616380.

［14］Han B，Li K，Wang Q，et al.Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer：the ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

［15］Yan YF，Zheng YF，Ming PP，et al.Immune checkpoint inhibitors in non-small-cell lung cancer：current status and future directions［J］.Brief Funct Genomics，2019，18（2）：147-156.

［16］朱丹，李月陽，宋燕青，等.PD-1抑制劑信迪利單抗的臨床研究進展［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2020，40（1）：120-123.

Zhu D，Li YY，Song YQ，et al.The clinical research progress of PD-1 inhibitor：sintilimab［J］.Chin J Hosp Pharm，2020，40（1）：120-123.

［17］劉瑾.抗PD-1單抗治療晚期惡性腫瘤的療效及安全性分析［D］.杭州：浙江大學，2019.

Liu J.Analysis of the efficacy and safety of anti-PD-1 monoclonal antibody in the treatment of advanced malignant tumors［D］.Hangzhou：Zhejiang University，2019.

［18］Socinski MA，Jotte RM，Cappuzzo F，et al.Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC［J］.N Engl J Med，2018，378（24）：2288-2301.

［19］Kajal K，Panda AK，Bhat J，et al.Andrographolide binds to ATP-binding pocket of VEGFR2 to impede VEGFA-mediated tumor-angiogenesis［J］.Sci Rep，2019，9（1）：4073.

［20］李玉靈，趙華，任秀寶.VEGF 及其受體與免疫抑制細胞關系的研究進展［J］.山東醫(yī)藥，2016，56（17）：105-107.

Li YL，Zhao H，Ren XB.Research progress on the relationship between VEGF and its receptors and immunosuppressive cells［J］.Shandong Med J，2016，56 （17）：105-107.

［21］Mahmood MQ，Ward C，Muller HK，et al.Epithelial mesenchymal transition（EMT） and non-small cell lung cancer（NSCLC）：a mutual association with airway disease［J］.Med Oncol，2017，34（3）：45.

［22］李丹，朱靜，吳君華，等.非小細胞肺癌組織中miR-105、KIFC1的表達變化及其臨床意義［J］.山東醫(yī)藥，2020，60（30）：60-62.

Li D，Zhu J，Wu JH，et al.The expression changes and clinical significance of miR-105 and KIFC1 in non-small cell lung cancer tissues［J］.Shandong Med J，2020，60（30）：60-62.

（2023-02-20收稿）