信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱與順鉑治療晚期肺鱗癌患者的臨床效果研究

作者簡介：密文靜，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科疾病的診療。

【摘要】目的 探討信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑治療晚期肺鱗癌患者的臨床效果，為臨床治療提供參考。方法 擇2021年6月至2023年6月于臨沂市中醫(yī)醫(yī)院入院治療的82例晚期肺鱗癌患者為研究對象，進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)用藥方式不同分為單一組（采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，41例）和聯(lián)合組（采用信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑治療，41例）。比較兩組患者臨床療效、腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）]水平、T淋巴細(xì)胞亞群、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者疾病控制率高于單一組（P＜0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后CEA、CA125、CYFRA21-1水平及CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且聯(lián)合組均低于單一組（均P＜0.05）；兩組患者治療后CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值及心理、生理、環(huán)境、社會領(lǐng)域評分均升高，且聯(lián)合組均高于單一組（均P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱與順鉑治療晚期肺鱗癌患者療效較好，可提高晚期肺鱗癌控制效果，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，利于改善患者生存質(zhì)量，且安全可靠，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】信迪利單抗；吉西他濱；順鉑；晚期肺鱗癌；腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類號】R563 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.10.0023.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.10.008

肺鱗癌是臨床常見的肺癌類型，早期發(fā)病相對隱匿，在疾病進(jìn)展過程中會逐漸出現(xiàn)刺激性咳嗽、痰中帶血、胸悶等多種癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，整體預(yù)后較差[1]。目前，早期肺鱗癌多以手術(shù)治療為主，及早切除病灶組織可阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移[2]。晚期患者由于癌細(xì)胞擴(kuò)散范圍較大，無法進(jìn)行手術(shù)切除，需采用其他療法盡可能地延長生存時(shí)間。吉西他濱聯(lián)合順鉑為晚期肺鱗癌常用的化療方案，可抑制癌細(xì)胞細(xì)胞增殖，促使病灶不斷縮小，從而減輕癌癥帶來的痛苦[3]。但常規(guī)化療整體效果有限，易出現(xiàn)腫瘤擴(kuò)散現(xiàn)象[4]。隨著臨床對癌癥的深入研究，多種靶向、免疫抑制劑類藥物逐漸應(yīng)用于臨床[5]。信迪利單抗是一種免疫抑制劑，能夠促使人體免疫系統(tǒng)激活，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力，從而抑制癌細(xì)胞的生長，提升抗腫瘤效果[6]。基于此，本研究分析信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑治療晚期肺鱗癌患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇2021年6月至2023年6月于臨沂市中醫(yī)醫(yī)院入院治療的82例晚期肺鱗癌患者為研究對象，進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法不同分為單一組和聯(lián)合組，各41例。單一組患者中男性24例，女性17例；年齡51～76歲，平均年齡（62.58±5.43）歲； BMI 17～25 kg/m2，平均BMI（22.58±1.35）kg/m2。聯(lián)合組患者中男性23例，女性18例；年齡50～77歲，平均年齡（62.61±5.48）歲；BMI 17～25 kg/m2，平均BMI（22.55±1.32）kg/m2。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)臨沂市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《肺癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療中國專家共識》[7]中肺鱗癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查明確腫瘤分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑵預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑶認(rèn)知正常，可配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并肝、腎功能不全者；⑵對本研究所用藥物過敏者。

1.2 治療方法 單一組患者行吉西他濱聯(lián)合順鉑治療：吉西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g] 靜脈滴注，1.25 mg/m2，于化療周期第1、 8天用藥，每21 d為1個(gè)周期；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格：10 mg）靜脈滴注，75 mg/m2，于化療周期第1天用藥，每21 d為1個(gè)周期。聯(lián)合組患者在單一組基礎(chǔ)上于每周期第1天加用信迪利單抗[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 mL：100 mg]治療，靜脈滴注，200 mg/次，21 d給藥1次，每21 d為1個(gè)周期。

治療3個(gè)周期后，觀察并評估兩組患者恢復(fù)情況。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。參考《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及演變》[8]分為完全緩解（腫瘤病灶消失）、部分緩解（腫瘤病灶縮小≥30%）、穩(wěn)定（處于部分緩解及進(jìn)展間）及進(jìn)展（腫瘤病灶增加≥20%，或出現(xiàn)新的病灶）。疾病控制率=[（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前及治療后，采集患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速（16 cm半徑）離心10 min，取上層清液，使用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20152221145，型號：BS-2000）測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平。⑶T淋巴細(xì)胞亞群。于治療前及治療后，采集患者空腹靜脈血3 mL，使用流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，粵械注準(zhǔn)20202221588，型號：EasyCell 103A0）測定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑷生存質(zhì)量。于治療前及治療后，采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表（WHOQOL-BREF）[9]評估患者生活質(zhì)量，包括心理、生理、環(huán)境及社會等4個(gè)項(xiàng)目，各100分，分值越高代表患者生活質(zhì)量越好。⑸不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、食欲下降。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x）表示，行t檢驗(yàn)。以

P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者疾病控制率高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，兩組患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均降低，且聯(lián)合組均低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 與治療前比較，兩組患者治療后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且聯(lián)合組均高于單一組；兩組患者治療后CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且聯(lián)合組低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者生存質(zhì)量比較 治療后，兩組患者心理、生理、環(huán)境及社會領(lǐng)域評分均升高，且聯(lián)合組均高于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

肺鱗癌的病因較復(fù)雜，遺傳、吸煙、環(huán)境污染均為其主要的誘發(fā)因素。正常情況下，存在一定的遺傳概率，且在吸煙等環(huán)境因素影響下，會增加體內(nèi)致癌物質(zhì)水平，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷和癌變風(fēng)險(xiǎn)[10]。此外，若人體基因不能適時(shí)對該突變予以修復(fù)，那么就會呈現(xiàn)出細(xì)胞凋亡，增殖信號反常增強(qiáng)，最終致使細(xì)胞增殖失去控制，進(jìn)而形成腫瘤組織[11]。肺鱗癌早期無特異性表現(xiàn)，且肺部癌癥的惡性程度高，可出現(xiàn)迅速增殖情況，因此，部分患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期[12]。晚期肺鱗癌的治療難度較高，由于該類患者無法行手術(shù)治療，難以直接切除病灶，故需開展其他綜合療法來控制病情，避免癌細(xì)胞的不斷侵襲及轉(zhuǎn)移，以提高整體預(yù)后[13]。

吉西他濱及順鉑在晚期肺鱗癌的治療中應(yīng)用廣泛，其中吉西他濱給藥后可直接抑制核苷酸還原酶活性，降低脫氧核苷酸含量，從而抑制癌細(xì)胞DNA合成，產(chǎn)生抗腫瘤作用，且該藥在作用過程中能通過特定的掩蔽鏈干擾DNA自我修復(fù)機(jī)制，促使腫瘤細(xì)胞不斷凋亡[14]。相較于其他抗腫瘤藥物，吉西他濱還可產(chǎn)生自我增效作用，所以抗腫瘤活性更強(qiáng)[15]。順鉑以癌細(xì)胞DNA作為靶點(diǎn)，鉑原子可與DNA結(jié)合形成交叉聯(lián)結(jié)發(fā)揮作用，進(jìn)而拮抗DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。兩藥聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，抑制腫瘤生長，更好控制病情。但常規(guī)化療仍未能達(dá)到臨床預(yù)期效果，不利于腫瘤控制。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組患者疾病控制率高于單一組。治療后，兩組患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平及CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且聯(lián)合組低于單一組；兩組患者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值，心理、生理、環(huán)境、社會領(lǐng)域評分均升高，且聯(lián)合組均高于單一組；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑可提高患者免疫功能，便于腫瘤更好清除，提高生存質(zhì)量。分析原因?yàn)椋绦蛐运劳鲆种苿≒D-1）具有識別免疫細(xì)胞抗原作用，在免疫調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，可維持免疫正常應(yīng)答。細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）為PD-1配體，兩者結(jié)合后可阻斷下游信號通路，影響T細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致免疫逃逸發(fā)生，影響腫瘤控制的穩(wěn)定性，所以免疫治療也是抗腫瘤的關(guān)鍵[16]。信迪利單抗為PD-1抑制劑，其藥物穩(wěn)定持久，給藥后可更好抑制PD-1活性，阻止PD-1/PD-L1信號通路激活，使腫瘤細(xì)胞無法避免免疫監(jiān)視及殺傷[17]。信迪利單抗還可激活T細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷能力，阻止腫瘤細(xì)胞生長。在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)用信迪利單抗則可產(chǎn)生協(xié)同作用，一方面直接抑制癌細(xì)胞增殖，另一方面增強(qiáng)免疫殺傷效果，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤控制效果，避免癌細(xì)胞持續(xù)擴(kuò)散。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑治療晚期肺鱗癌患者療效較好，可提高晚期肺鱗癌控制效果，促進(jìn)免疫恢復(fù)，利于改善患者生存質(zhì)量，且安全可靠，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

郭帥，馬銳.晚期肺鱗癌靶向及免疫治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2019， 27（18）： 3333-3337.

王志光，黃清云，廖文滔，等.晚期肺鱗癌中西醫(yī)結(jié)合治療近況[J].廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2021， 24（1）： 57-60.

陳志斌.替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于治療晚期肺鱗癌患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志， 2023， 39（16）： 2306-2310.

董燕.重組人血管內(nèi)皮抑制素持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療治療晚期肺鱗癌患者的療效評價(jià)[J].中國藥物與臨床， 2020， 20（13）： 2219-2221.

李亞茹，單美華，韓亞光，等.信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及安全性[J].中國醫(yī)藥， 2023， 18（7）： 999-1002.

劉萍，林錦培，呂旭樺，等.信迪利單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的療效及安全性[J].江蘇醫(yī)藥， 2023， 49（10）： 1040-1043.

鐘文昭，中國胸部腫瘤研究協(xié)作組，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會，等.肺癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療中國專家共識[J].中華腫瘤雜志， 2020， 42（10）： 817-828.

張賀龍.實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及演變[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2010， 18（5）： 839-841.

都元濤，方積乾.世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表中文版介紹及其使用說明[J].現(xiàn)代康復(fù)， 2000， 4（8）： 1127-1129.

QIU H，LI Q，XIAO Y，et al. A novel intergenic region between KLHL31 and LRRC1-ALK exon 20 fusion variant in advanced lung adenocarcinoma and its remarkable response to ALK inhibitor[J]. Journal of Thoracic Oncology， 2021， 16（4）： e21-e23.

許亞麗，趙佳佳，張碩，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療老年肺鱗癌與肺腺癌患者臨床效果觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志， 2021， 49（4）： 442-443.

PARK Y J，CHOI D，CHOI J Y， et al.Performance evaluation of a deep learning system for differential diagnosis of lung cancer with conventional CT and FDG PET/CT using transfer learning and metadata[J].Clin Nucl Med， 2021， 46（8）： 635-640.

REN Y，LI T，DU L Y，et al. Apatinib-induced grade 3 hand-foot syndrome in advanced lung adenocarcinoma successful treated with thalidomide： A case report[J]. Dermatologic Therapy， 2020， 33（2）： e13241.

王偉，金朝暉，范伏元，等.扶正解毒方聯(lián)合吉西他濱和順鉑對晚期非小細(xì)胞肺癌患者T細(xì)胞亞群和血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2021， 21（4）： 710-713.

羅建梅，孫媛，米晶晶.培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療肺癌患者的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[J].癌癥進(jìn)展， 2022， 20（7）： 751-753.

吳瓊，董量，張曉斌，等.安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療體力狀態(tài)差的晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效分析[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 26（3）： 294-298.

操思源，宋文燦，陶正平.信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌療效研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 21（4）： 356-360.