桂枝茯苓丸合四味健步湯加味治療糖尿病腎病的臨床研究

林素珍 陳宇

[摘要]?目的?探討桂枝茯苓丸合四味健步湯加味治療糖尿病腎病的療效及其對(duì)炎癥指標(biāo)、高凝狀態(tài)的影響。方法?選取2022年1月至12月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院確診的水瘀互結(jié)型糖尿病腎病患者78例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各39例。對(duì)照組患者采用西醫(yī)常規(guī)綜合治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸合四味健步湯加味，總療程8周。比較兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分、24h尿蛋白定量、血肌酐（serum?creatinine，SCr）、血尿素氮（blood?urea?nitrogen，BUN）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor?α，TNF-α）、纖維蛋白原、D-二聚體、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine?aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate?aminotransferase，AST）。結(jié)果?治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分、24h尿蛋白定量、SCr、BUN、IL-6、TNF-α、纖維蛋白原、D-二聚體均顯著低于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的中醫(yī)證候積分、24h尿蛋白定量、SCr、IL-6、TNF-α、纖維蛋白原、D-二聚體均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=6.241，P=0.044）。兩組患者治療后均未發(fā)生不良反應(yīng)，治療前后的肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論?桂枝茯苓丸合四味健步湯加味治療水瘀互結(jié)型糖尿病腎病療效較好，可減輕患者的臨床癥狀，降低24h尿蛋白定量，改善腎功能，推測(cè)與該方藥減輕炎癥反應(yīng)、改善高凝狀態(tài)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]?桂枝茯苓丸；四味健步湯；糖尿病腎病；水瘀互結(jié)證；炎癥反應(yīng)；高凝狀態(tài)

[中圖分類號(hào)]?R256.51??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.023

Clinical?study?on?treating?diabetic?nephropathy?by?flexible?using?Guizhi?Fuling?pill?and?Siwei?Jianbu?decoction

LIN?Suzhen，?CHEN?Yu

Department?of?Nephrology，?Wenzhou?TCM?Hospital?of?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinical?effect?of?flexible?using?Guizhi?Fuling?pill?and?Siwei?Jianbu?decoction?in?treating?the?diabetic?nephropathy?patients，?and?to?observe?its?effect?on?inflammatory?indicators?and?hypercoagulabale?state.?Methods?A?total?of?78?patients?diagnosed?with?syndrome?of?intermin-gled?water?and?blood?stasis?diabetic?nephropathy?in?Wenzhou?TCM?Hospital?of?Zhejiang?Chinese?Medical?University?from?January?to?December?2022?were?selected?and?divided?into?observation?group?and?control?group?by?random?number?table?method，?with?39?cases?in?each?group.?The?control?group?was?treated?with?conventional?western?comprehensive?therapy，?while?the?observation?group?was?treated?with?Guizhi?Fuling?pill?and?Siwei?Jianbu?decoction?on?the?basis?of?control?group.?Both?groups?were?treated?for?8?weeks.?The?TCM?syndrome?score，?24h?urinary?protein?quantity，?serum?creatinine?（SCr），?blood?urea?nitrogen?（BUN），?interleukin-6?（IL-6），?tumor?necrosis?factor-α?（TNF-α），?fibrinogen，?D-dimer，?alanine?aminotransferase?（ALT），?aspartate?aminotransferase?（AST）?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?Results?After?treatment，?the?TCM?syndrome?score，?24h?urinary?protein?quantity，?SCr，?BUN，?IL-6，?TNF-α，?fibrinogen?and?D-dimer?in?two?groups?were?significantly?lower?than?before?treatment?（P<0.05）.?The?TCM?syndrome?score，?24h?urinary?protein?quantity，?SCr，?IL-6，?TNF-α，?fibrinogen?and?D-dimer?in?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?The?total?effective?rate?of?observation?group?was?significantly?higher?than?that?of?control?group?（χ2=6.241，?P=0.044）.?There?was?no?adverse?reaction?between?two?groups?after?treatment，?and?there?was?no?significant?difference?in?liver?function?indexes?before?and?after?treatment?（P>0.05）.?Conclusion?Flexible?using?Guizhi?Fuling?pill?and?Siwei?Jianbu?decoction?has?a?good?therapeutic?effect?on?syndrome?of?intermin-gled?water?and?blood?stasis?diabetic?nephropathy，?which?can?reduce?clinical?symptoms?of?patients，?reduce?24h?urinary?protein?quantity?and?improve?renal?function，?which?is?speculated?to?be?related?to?reducing?inflammation?and?improving?hypercoagulabale?state.

[Key?words]?Guizhi?Fuling?pill;?Siwei?Jianbu?decoction;?Diabetic?nephropathy;?Syndrome?of?intermin-gled?water?and?blood?stasis;?Inflammatory?reaction;?Hypercoagulabale?state

糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，目前已成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因[1]。隨著病情發(fā)展，糖尿病腎病后期常表現(xiàn)為水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥和進(jìn)行性腎功能減退?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取控制血壓和血糖、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及利尿劑等對(duì)癥治療，發(fā)展到尿毒癥期則需腎臟替代治療。當(dāng)糖尿病腎病患者出現(xiàn)水腫時(shí)，往往病程已久，治療效果常不理想。結(jié)合中醫(yī)辨證治療可彌補(bǔ)單一西醫(yī)治療的缺陷，提高臨床療效，且不良反應(yīng)較小[2]。糖尿病腎病水腫屬中醫(yī)“水腫”“消渴病腎病”等范疇。臨床上水瘀互結(jié)型是較為常見的證型。因此，本研究探討桂枝茯苓丸合四味健步湯加味治療水瘀互結(jié)型糖尿病腎病患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2022年1月至12月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院被確診的水瘀互結(jié)型糖尿病腎病患者78例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各39例。兩組患者的性別、年齡、病程、治療前的中醫(yī)證候積分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：WTCM-KT-2021029）。

1.2??納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1??納入標(biāo)準(zhǔn)??①西醫(yī)診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[3]中糖尿病腎病的標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病腎病分期Ⅳ～Ⅴ期；②中醫(yī)診斷參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[4]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]相關(guān)內(nèi)容，糖尿病腎病辨證分型為水瘀互結(jié)型；③年齡18～80歲；④自愿配合治療觀察，并簽署知情同意書。

1.2.2??排除標(biāo)準(zhǔn)??①原發(fā)性腎臟病，除糖尿病腎病以外的其他繼發(fā)性腎臟病，其他引起水腫的疾病，其他原因引起腎功能損害者；②近1個(gè)月內(nèi)合并酮癥酸中毒和（或）感染者；③終末期腎病需進(jìn)行透析治療者；④合并神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病或無獨(dú)立行為能力者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥對(duì)本研究所用藥物過敏或過敏體質(zhì)者。

1.3??治療方法

對(duì)照組患者予西醫(yī)常規(guī)綜合治療：①糖尿病腎病宣教。②飲食治療：低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，蛋白質(zhì)攝入0.6～0.8g/（kg·d），控制水分?jǐn)z入。③控制血糖：根據(jù)患者血糖水平使用胰島素。④控制血壓：選用不影響糖、脂代謝的降壓藥，盡量使血壓控制在130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）[6]。⑤調(diào)節(jié)血脂：使用不影響腎功能的降脂藥。⑥對(duì)癥治療。⑦避免使用腎毒性藥物。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸合四味健步湯加味，藥物組成：桂枝15g、茯苓15g、赤芍15g、白芍15g、丹皮15g、桃仁15g、牛膝15g、丹參15g、石斛15g、澤瀉20g、黃芪15g、山藥15g、枳殼15g，陳皮6g，每日1劑。加清水浸泡30min，武火煮沸后以文火煎25min，濃煎成200ml，分早晚2次溫服。兩組患者的療程均為8周。

1.4??觀察指標(biāo)

①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]采取積分法，分為無（0分）、輕（2分）、中（4分）、重（6分），主要證候包括雙下肢水腫，倦怠乏力，下肢靜脈迂曲，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，腰部刺痛，便秘，面色晦暗，口唇舌暗，或紫暗、瘀斑，舌下靜脈紫暗怒張，脈細(xì)或細(xì)澀。②24h尿蛋白定量：采用免疫比濁法，試劑盒由上海邦景實(shí)業(yè)有限公司提供。③生化指標(biāo)：血肌酐（serum?creatinine，SCr）、血尿素氮（blood?urea?nitrogen，BUN）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine?aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate?aminotransferase，AST）。采用羅氏cobas8000生化免疫流水線檢查。④炎癥因子：白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor?α，TNF-α）。采用BD?PACSC流式細(xì)胞儀檢測(cè)，由杭州輝圖生物科技有限公司提供。⑤凝血功能指標(biāo)：纖維蛋白原、D-二聚體。使用原裝配套試劑以磁珠法+比濁法由Stago-R血凝儀+CP-3000血凝儀測(cè)定。

1.5??療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，SCr、BUN下降≥20%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，SCr、BUN下降≥10%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，或加重，證候積分減少<30%，SCr、BUN無下降或升高。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的中醫(yī)證候積分比較

治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分均顯著低于本組治療前（P<0.05），觀察組患者的中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.2??兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=6.241，P=0.044），見表2。

2.3??兩組患者的24h尿蛋白定量、腎功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者的24h尿蛋白定量、SCr、BUN均顯著低于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的24h尿蛋白定量、SCr均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者的BUN比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4??兩組患者的炎癥指標(biāo)比較

治療后，兩組患者的IL-6、TNF-α均顯著低于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的IL-6、TNF-α均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表4。

2.5??兩組患者的凝血功能比較

治療后，兩組患者的纖維蛋白原、D-二聚體均顯著低于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的纖維蛋白原、D-二聚體均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表5。

2.6??安全性指標(biāo)

兩組患者治療后均未發(fā)生不良反應(yīng)，且治療前后的肝功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

3??討論

本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜是糖尿病腎病的基本病機(jī)。本虛主要指氣陰兩虛、陰陽兩虛，標(biāo)實(shí)主要指氣滯、血瘀、痰濕等[7]。消渴病久病入絡(luò)致血脈瘀滯，“血不利則為水”，最終三焦不利，水道不通，而致水腫。消渴病腎病水腫與血瘀關(guān)系密不可分，瘀血往往使水腫頑固難愈。糖尿病腎病的病理改變主要表現(xiàn)為腎小球肥大、系膜基質(zhì)增多、腎小球硬化等；超聲提示隨著糖尿病腎病的進(jìn)展，腎動(dòng)脈血流速度逐漸減慢，阻力指數(shù)逐漸增高[8]；炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病病程中發(fā)揮重要作用，腎組織長(zhǎng)期在高糖狀態(tài)下產(chǎn)生TNF-α、IL-6等炎癥細(xì)胞因子，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，改變血管通透性，使血管內(nèi)物質(zhì)交換受阻，白細(xì)胞黏附性增強(qiáng)，纖維蛋白原升高，血液呈高凝狀態(tài)，加速腎小球硬化，嚴(yán)重影響腎臟微循環(huán)[9-11]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從多方面為中醫(yī)血瘀理論提供證據(jù)支持。研究表明糖尿病腎病標(biāo)實(shí)證以血瘀占比最大，說明血瘀貫穿糖尿病腎病的始終[12]。針對(duì)此病機(jī)，本研究以活血化瘀利水為治則，輔以健脾補(bǔ)腎，方選桂枝茯苓丸合四味健步湯加味。

桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，功能緩消癥塊，化瘀止血。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)桂枝茯苓丸治療證屬血瘀型的腦梗死、冠心病、肝硬化、盆腔炎等可獲良效[13-16]。四味健步湯系江蘇名中醫(yī)黃煌教授創(chuàng)制的經(jīng)驗(yàn)方，功能活血化瘀，強(qiáng)骨壯腰，改善下肢供血[17]。本研究以上述兩方合用加黃芪、山藥、澤瀉、陳皮、炒枳殼組方。桂枝茯苓丸中桂枝配丹皮、赤芍、桃仁溫通經(jīng)脈以行血滯，配茯苓助陽化氣以利濕消腫，加澤瀉利水滲濕。四味健步湯中牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血祛瘀，白芍養(yǎng)血柔肝，丹參是活血化瘀的代表藥，常用于治療各種瘀血證，石斛滋陰清熱。氣為血之帥，氣不行則血瘀水停，故活血化瘀利水時(shí)需加行氣之品，方中陳皮、炒枳殼行氣化滯，通暢氣機(jī)，助瘀化水行?！毒霸廊珪酚涊d“凡水腫等證……脾虛則土不制水而反克，腎虛水無所主而妄行”，故予山藥益腎健脾補(bǔ)先后天之本，黃芪健脾益氣兼利水。全方共奏通經(jīng)脈，化瘀滯，利水濕，補(bǔ)脾腎，強(qiáng)筋骨，除痹痛之效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者中醫(yī)證候積分較對(duì)照組明顯降低，治療后的總有效率顯著高于對(duì)照組，說明桂枝茯苓丸合四味健步湯加味治療糖尿病腎病可明顯改善其臨床癥狀。IL-6、TNF-α屬促炎因子，可加重糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)，治療后觀察組患者的IL-6、TNF-α水平明顯下降，且較對(duì)照組降幅更明顯，證實(shí)桂枝茯苓丸合四味健步湯加味可改善患者的炎癥狀態(tài)，可能與方劑中的牛膝、赤芍等成分有關(guān)。糖尿病腎病患者的炎癥狀態(tài)可激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，而凝血狀態(tài)改變又會(huì)影響炎癥信號(hào)通路，故炎癥反應(yīng)和高凝狀態(tài)二者相互影響，互為因果。經(jīng)治療后，患者的凝血功能指標(biāo)較治療前下降，觀察組療效更優(yōu)，考慮桂枝茯苓丸合四味健步湯加味在減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí)，也可改善血液高凝狀態(tài)，可能與方劑中丹參、牛膝、赤芍、桃仁等有效成分有關(guān)。隨著炎癥和高凝狀態(tài)的改善，患者24h尿蛋白定量、SCr、BUN較治療前下降，觀察組降幅更優(yōu)，提示加用桂枝茯苓丸合四味健步湯加味相較于單純西藥治療療效更佳。另外，兩組患者治療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，肝功能指標(biāo)正常，提示安全性良好。

綜上所述，桂枝茯苓丸合四味健步湯加味治療水瘀互結(jié)型糖尿病腎病有較好的療效，在改善臨床癥狀的同時(shí)，還可降低24h尿蛋白定量，減輕腎損傷，其機(jī)制可能與方劑中有效成分減輕炎癥反應(yīng)、改善高凝狀態(tài)有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

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