2018—2022年耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌臨床分布及耐藥分析

黃小芬 蔡鶯鶯

[摘要]?目的?分析耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa，CRPA）的臨床分布特征及對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況，為臨床抗感染治療提供參考依據(jù)。方法?回顧性分析臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院2018年1月至2022年12月培養(yǎng)分離出銅綠假單胞菌（Pseudomonas?aeruginosa，PA）的住院患者的臨床資料，對(duì)檢出CRPA菌株的臨床科室、標(biāo)本類型、患者年齡及常用抗菌藥物的敏感度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果?共收集到PA?1660株，其中CRPA?314株（18.92%）。CRPA菌株的檢出率以2018年最高，檢出科室以重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科為主，標(biāo)本類型以痰液為主，患者年齡主要集中在61～80歲。藥敏結(jié)果顯示CRPA菌株對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率均存在小幅度波動(dòng)，對(duì)哌拉西林的耐藥率均<40%，對(duì)替卡西林/克拉維酸的耐藥率持續(xù)>50%，對(duì)氨基糖苷類藥物和哌拉西林/他唑巴坦耐藥率均<15%。結(jié)論?2018—2022年CRPA菌株檢出率呈先下降后升高趨勢。哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率5年來均低于15%，可優(yōu)先用于臨床經(jīng)驗(yàn)性治療。

[關(guān)鍵詞]?耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌；耐藥率；臨床分布；抗菌藥物

[中圖分類號(hào)]?R378.99；R969.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.017

Clinical?distribution?and?drug?resistance?analysis?of?carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa?from?2018?to?2022

HUANG?Xiaofen1，2，?CAI?Yingying1，2

1.Department?of?Laboratory，?Taizhou?Hospital?of?Zhejiang?Province，?Linhai?317000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Laboratory，?Enze?Hospital，?Taizhou?Enze?Medical?Center?（Group），?Taizhou?318050，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?The?clinical?distribution?characteristics?and?drug?resistance?of?carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa?（CRPA）?were?analyzed?to?provide?reference?for?clinical?anti-infection?treatment.?Methods?The?data?of?hospitalized?patients?with?Pseudomonas?aeruginosa?（PA）?cultured?and?isolated?from?Enze?Hospital，?Taizhou?Enze?Medical?Center?（Group）?from?January?2018?to?December?2022?were?retrospectively?analyzed，?and?the?clinical?departments，?specimen?types，?patient?ages?and?sensitivity?to?commonly?used?antibiotics?for?CRPA?strains?were?statistically?analyzed.?Results?A?total?of?1660?strains?of?PA?were?collected，?of?which?314?strains?（18.92%）?were?CRPA.?The?detection?rate?of?CRPA?strains?was?the?highest?in?2018.?The?detection?departments?were?mainly?intensive?medicine，?respiratory?and?critical?care?medicine.?The?specimen?types?were?mainly?sputum.?The?age?of?patients?was?mainly?between?61-80?years?old.?According?to?the?drug?sensitivity，?there?were?small?fluctuations?in?the?resistance?rates?of?CRPA?strains?to?common?antibacterial?drugs.?The?resistance?rate?of?piperacillin?was?lower?than?40%，?while?the?resistance?rate?of?ticarcillin/clavulanate?was?consistently?higher?than?50%.?The?resistance?rates?of?aminoglycosides?and?piperacillin/tazobactam?were?lower?than?15%.?Conclusion?From?2018?to?2022，?the?detection?rate?of?CRPA?strains?decreased?first?and?then?increased.?The?resistance?rate?of?piperacillin/tazobactam?was?lower?than?15%?in?past?5?years，?so?it?can?be?preferred?for?clinical?empirical?treatment.

[Key?words]?Carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa;?Drug?resistance?rate;?Clinical?distribution;?Antibacterial?drug

銅綠假單胞菌（Pseudomonas?aeruginosa，PA）是一種廣泛存在的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，屬于假單胞菌科，通常與環(huán)境和難治性醫(yī)院獲得性感染有關(guān)，當(dāng)人體免疫力低下、定植部位改變或菌群失調(diào)時(shí)常導(dǎo)致嚴(yán)重感染[1]。該菌株極易對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性，屬于世界衛(wèi)生組織研究和開發(fā)新抗生素的重點(diǎn)病原體清單的“關(guān)鍵”類別[2]。碳青霉烯類抗生素作為目前抗菌譜最廣的抗菌藥物，被認(rèn)為是重癥感染經(jīng)驗(yàn)性治療的一線藥物[3]。近年來隨著耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa，CRPA）的不斷增加，給臨床治療帶來極大的困難與挑戰(zhàn)。CRPA感染后治療效果不佳，預(yù)后差，常導(dǎo)致高治療費(fèi)用和高死亡率。為及時(shí)準(zhǔn)確地掌握CRPA的耐藥變遷情況，以便采取更有效的治療方案，改善患者預(yù)后，本文回顧性分析臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院2018—2022年CRPA的臨床分布特征和耐藥情況，以便為CRPA的感染控制和合理規(guī)范使用抗菌藥物提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院2018年1月至2022年12月培養(yǎng)分離出PA的住院患者的臨床資料，剔除同一患者、同一標(biāo)本來源的重復(fù)菌株。本研究經(jīng)臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：K20240219）。

1.2??試劑與儀器

1.2.1??試劑??哥倫比亞血瓊脂平板（購自溫州康泰），水解酪蛋白瓊脂（購自杭州濱和），藥敏紙片（購自英國Oxoid），AST-GN335藥敏卡（購自法國梅里埃），MS-CHCA基質(zhì)液（購自法國梅里埃）。

1.2.2??儀器??Thermo?CO2恒溫培養(yǎng)箱，VITEK比濁儀，VITEK2?Compact全自動(dòng)微生物分析儀，VITEK?MS?IVD?3.2質(zhì)譜鑒定儀。

1.3??方法

通過VITEK?MS?IVD?3.2質(zhì)譜儀對(duì)菌種進(jìn)行快速鑒定，通過采用AST-GN335藥敏卡經(jīng)VITEK2?Compact全自動(dòng)微生物分析儀測定細(xì)菌最低抑菌濃度，使用K-B紙片擴(kuò)散試驗(yàn)測定氨曲南、慶大霉素、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶/阿維巴坦的敏感度，判定折點(diǎn)參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)M100文件，銅綠假單胞菌ATCC27853用作質(zhì)控菌株。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用WHONET?5.6軟件導(dǎo)出相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以株數(shù)（百分率）[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??CRPA菌株檢出情況

2018—2022年共檢出PA?1660株，其中CRPA?314株（18.92%）。2018—2022年CRPA的檢出率呈先下降后升高趨勢，其中2018年CRPA的檢出率最高，2020年CRPA的檢出率最低。5年間CRPA檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），任意2年CRPA檢出率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見圖1。

2.2??CRPA菌株的臨床科室分布情況

CRPA主要分布在重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，均為19.75%，其次為急診（監(jiān)護(hù)）科、神經(jīng)外科、肝膽胰外科，CRPA菌株在其他科室的檢出率均<5%，見表1。

2.3??CRPA菌株標(biāo)本類型分布

CRPA菌株主要在痰液標(biāo)本中分離檢出，占比69.43%，其次為分泌物、尿液和肺泡灌洗液，見表2。

2.4??CRPA感染患者的年齡分布

CRPA感染患者主要集中在61～80歲，占比57.96%，其次為41～60歲，占比22.93%，見表3。

2.5??CRPA菌株的耐藥性

CRPA菌株對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥率均存在小幅度波動(dòng)。左氧氟沙星耐藥率以2019年最高，達(dá)72.92%，頭孢他啶、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、哌拉西林的耐藥率均以2021年最高，分別達(dá)58.33%、51.35%、41.33%、36.49%；在β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑中，替卡西林/克拉維酸的耐藥率持續(xù)>50%，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率維持在20%～50%，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率均<15%，氨曲南的耐藥率呈逐年下降趨勢，氨基糖苷類藥物如慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素的耐藥率歷年來均<15%，見表4。

3??討論

PA是導(dǎo)致社區(qū)和醫(yī)院感染的機(jī)會(huì)性病原菌，常引起呼吸道、泌尿道、皮膚和血液等感染。一般來說，PA的耐藥機(jī)制可分為固有耐藥、獲得性耐藥和適應(yīng)性耐藥，固有耐藥包括外膜通透性降低、外排泵的表達(dá)及抗生素滅活酶的產(chǎn)生；獲得性耐藥通過抗性基因的水平轉(zhuǎn)移或突變實(shí)現(xiàn)；適應(yīng)性耐藥是指在患者感染部位形成生物膜以限制抗生素進(jìn)入細(xì)菌[4]。由于PA高水平和復(fù)雜的耐藥機(jī)制，使得它已成為醫(yī)院中分離出耐碳青霉烯類抗菌藥物最常見的革蘭陰性桿菌之一[5]。

本研究結(jié)果顯示，2018—2020年CRPA的檢出率呈下降趨勢，與中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)所報(bào)道的一致，且本院CRPA的檢出率低于同期全國平均水平[6-8]，分析原因可能與本院近年來注重院感宣傳培訓(xùn)和監(jiān)測管理、嚴(yán)格管控抗生素使用等因素有關(guān)，但2021—2022年CRPA的檢出率又有所上升，可能與新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā)流行相關(guān)[9]。CRPA菌株主要分布在重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，標(biāo)本類型主要為痰液，患者年齡多集中在61～80歲，與國內(nèi)多家醫(yī)院報(bào)道相一致[10-12]。由此可見，該菌株主要定植于呼吸道，在免疫力低下或合并癥較多的老年患者體內(nèi)易誘發(fā)感染。王瑩等[13]指出存在以下風(fēng)險(xiǎn)因素的患者極易感染多重耐藥菌：①存在慢性肺部疾??；②意識(shí)和吞咽功能障礙；③有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間較長；④低白蛋白血癥，基礎(chǔ)疾病較多的老年患者；⑤使用多種廣譜抗菌藥物；⑥重癥監(jiān)護(hù)病房入住時(shí)間長。因此，針對(duì)以上高風(fēng)險(xiǎn)患者，臨床應(yīng)減少侵入性操作，謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物，必要時(shí)安排單人隔離病房以減少交叉感染。

從2018—2022年CRPA菌株對(duì)常用抗生素的藥敏數(shù)據(jù)來看，左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢他啶、氨曲南持續(xù)保持較高的耐藥率，可能與臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥頻率高有關(guān)。對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥率持續(xù)保持著較低水平，可歸因于其不良反應(yīng)較多，腎毒性較大，臨床應(yīng)用相對(duì)較少[14]?！鼎?內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[15]指出，對(duì)病情較輕的患者可單用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑治療，而本研究結(jié)果顯示，歷年來本院CRPA菌株對(duì)替卡西林/克拉維酸持續(xù)保持著較高耐藥率，因此臨床不推薦單獨(dú)使用替卡西林/克拉維酸。

2018年，國外提出難治性耐藥的概念，其表現(xiàn)為對(duì)所有碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類藥物均不敏感[16]。2022年美國傳染病學(xué)會(huì)針對(duì)難治性耐藥PA的感染治療推薦如下：在對(duì)非碳青霉烯類抗生素敏感時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇非碳青霉烯類藥物，且應(yīng)避免使用氨基糖苷類藥物；對(duì)中度至重度疾病或感染源控制不佳者，可考慮使用新型β-內(nèi)酰胺類藥物，如頭孢他啶/阿維巴坦；當(dāng)出現(xiàn)難治性耐藥PA時(shí)，可考慮將氨基糖苷類藥物與新型β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合使用[17]。結(jié)合本研究結(jié)果，對(duì)CRPA感染患者經(jīng)驗(yàn)性治療，可按以下順序優(yōu)先選擇治療藥物：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、哌拉西林、氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氨基糖苷類藥物，后續(xù)可根據(jù)患者病情和藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整或聯(lián)合用藥，而新型抗生素頭孢他啶/阿維巴坦可作為儲(chǔ)備藥物用于治療難治性耐藥PA感染[18]。

綜上，為避免CRPA菌株的大規(guī)模傳播，甚至發(fā)展為難治性耐藥PA，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可從以下幾個(gè)方面著手管控：①密切監(jiān)測CRPA的檢出來源、分布和耐藥等情況，結(jié)合每例患者的病情進(jìn)展和各類血流感染指標(biāo)，把握合理有效的抗生素治療方案；②加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員無菌操作觀念，制定強(qiáng)有力的感染控制措施，對(duì)醫(yī)院內(nèi)環(huán)境、患者周邊環(huán)境、患者使用醫(yī)療器械等做好日常消毒工作；③培養(yǎng)大量科研人才進(jìn)一步探索PA的致病機(jī)制和抗生素耐藥機(jī)制，開發(fā)碳青霉烯酶表型或基因型快速檢測方法，研究新型有效抗生素，為CRPA的抗感染治療提供新途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–09）

（修回日期：2024–05–16）