循環(huán)腫瘤DNA在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

陶呂　馮國(guó)生

【摘要】肺部惡性腫瘤在全球范圍內(nèi)屬于發(fā)病率與致死率最高的癌癥類型，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的大多數(shù)，大約85%。治療NSCLC的主要策略包括手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療、分子靶向藥物治療及免疫治療等綜合療法。液態(tài)活檢技術(shù)，因其具有非侵入性、能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)荷，以及提供全面的腫瘤基因組信息等顯著優(yōu)勢(shì)，在臨床上應(yīng)用日益廣泛。特別是循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為一種理想的生物標(biāo)志物，在NSCLC的診斷和治療中扮演著關(guān)鍵角色。本文將深入探討ctDNA在NSCLC中的研究進(jìn)展，覆蓋預(yù)后評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)控及治療反應(yīng)預(yù)測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌 ; 循環(huán)腫瘤DNA ; 微小殘留病灶 ; 分子殘留病灶

【中圖分類號(hào)】R73【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-3718.2024.10.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.042

肺癌是一種高度流行且具侵襲性的致命疾病，目前依舊占據(jù)全球腫瘤死亡率的首位，該病種主要分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC），NSCLC占肺癌病例的大多數(shù)，約85% [1]。

部分NSCLC患者即便經(jīng)歷了治愈性療程，仍有一部分患者面臨腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這種復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移現(xiàn)象通常是由于治療后體內(nèi)殘留的腫瘤微小殘留病灶，這些病灶超出了傳統(tǒng)影像學(xué)檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)室診斷手段的偵測(cè)能力。目前，肺癌患者的預(yù)后有所提高，但在治療實(shí)施過(guò)程中，問(wèn)題依舊存在。例如，無(wú)法精確鑒別高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)群體，導(dǎo)致一些高風(fēng)險(xiǎn)患者未能得到適宜的術(shù)后輔助治療，而低風(fēng)險(xiǎn)群體則不必要地遭受了治療不良反應(yīng)、心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。分子殘留病灶（MRD）已被證實(shí)與患者預(yù)后密切相關(guān)，可用于指導(dǎo)臨床治療并預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2021年3月，在“第18屆中國(guó)肺癌高峰論壇”中明確了肺癌MRD的定義[2]。近年來(lái)，不斷發(fā)展的液體活檢技術(shù)以其無(wú)創(chuàng)優(yōu)點(diǎn)為癌癥的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)提供了幫助，尤其是循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為循環(huán)游離細(xì)胞DNA（cfDNA）中的腫瘤成分，目前被視為監(jiān)測(cè)MRD的理想生物標(biāo)志物[3]。鑒于此，本研究聚焦于探討ctDNA在NSCLC全程治療中的應(yīng)用潛力及其綜合利用現(xiàn)狀，現(xiàn)進(jìn)行如下綜述。

1 ctDNA在NSCLC手術(shù)患者中的應(yīng)用價(jià)值

在NSCLC患者中，大約有30%能夠通過(guò)外科手術(shù)實(shí)現(xiàn)根本性治愈[4]。然而，由于MRD的影響，腫瘤有可能會(huì)再次發(fā)生并轉(zhuǎn)移。針對(duì)這些根治性手術(shù)的患者，是否實(shí)施術(shù)后輔助療法往往取決于手術(shù)后的病理結(jié)果、腫瘤的臨床分期、分子類型等多種因素的綜合評(píng)估。

CHEN等[5]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌手術(shù)患者術(shù)中與術(shù)后ctDNA水平的變化能預(yù)示病情發(fā)展；術(shù)后第3天和1個(gè)月測(cè)量的ctDNA水平有助于評(píng)估手術(shù)成果；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)ctDNA的半衰期約為35 min，這對(duì)檢測(cè)手術(shù)是否徹底清除MRD十分關(guān)鍵。術(shù)后1 d至1個(gè)月內(nèi)，ctDNA水平能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和總生存期，呈陽(yáng)性通常意味著生存時(shí)間更短。尤其是術(shù)后第3天，ctDNA呈陽(yáng)性的患者不論是否有額外治療，復(fù)發(fā)的無(wú)病生存時(shí)間都較短。

一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，手術(shù)后7 d內(nèi)ctDNA陽(yáng)性的患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大幅上升[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=3.90，P<0.05] [6]。同樣，YUE等[7]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后3～8 d或3個(gè)月ctDNA陽(yáng)性者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著縮短。另一小型研究也指出，在術(shù)后1～2周內(nèi)檢出MRD的4名患者都經(jīng)歷了病情進(jìn)展，而在那些MRD陰性患者中，超過(guò)2/3未發(fā)生復(fù)發(fā)[8]。盡管研究顯示ctDNA-MRD可以預(yù)測(cè)肺癌根治性治療的效果，但這些結(jié)論僅基于特定時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，而這樣的分析并不總能滿足臨床的需要。LI等[9]通過(guò)對(duì)可手術(shù)的NSCLC患者進(jìn)行ctDNA的縱向監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前ctDNA陽(yáng)性預(yù)示較短RFS和總生存期（OS）；手術(shù)后ctDNA陽(yáng)性者，RFS顯著縮短；術(shù)后ctDNA持續(xù)陽(yáng)性者，RFS和OS均明顯減少。廣東省人民醫(yī)院的研究中，在界標(biāo)模型分析中，陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為86.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為81.0%。然而當(dāng)對(duì)縱向時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行整合時(shí)，NPV和PPV進(jìn)一步提高至96.8%和89.1% [10]。盡管ctDNA-MRD分析在術(shù)后用以識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)患者群體方面具有潛在價(jià)值，當(dāng)前對(duì)于最佳MRD檢測(cè)時(shí)點(diǎn)和頻次的共識(shí)尚未建立。

目前普遍認(rèn)為，根治性手術(shù)后通過(guò)ctDNA-MRD監(jiān)測(cè)可有效區(qū)分患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，ctDNA-MRD陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，ctDNA-MRD檢測(cè)為陰性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。XIA等[11]研究揭示了術(shù)后MRD的存留是復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素（HR=11.1，P<0.05）；術(shù)后MRD陽(yáng)性的患者如果接受輔助治療，RFS明顯延長(zhǎng)（HR=0.3，P<0.05）；而MRD陰性且未接受輔助治療的患者RFS更長(zhǎng)（HR=3.1，P<0.05）。對(duì)MRD陽(yáng)性患者，輔助治療是延長(zhǎng)RFS的關(guān)鍵因素，對(duì)MRD陰性患者則影響不大。與上述結(jié)果相類似，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ctDNA-MRD陽(yáng)性的患者經(jīng)輔助治療后生存率顯著提高，而ctDNA-MRD陰性者并無(wú)此效果[12]。術(shù)后MRD呈陽(yáng)性的患者，采用輔助治療方案能夠顯著增強(qiáng)臨床療效。但是，關(guān)于這些患者的輔助療法選擇、在療程中如何有效運(yùn)用ctDNA監(jiān)測(cè)以調(diào)整療法策略，實(shí)現(xiàn)療法的遞增或遞減，乃至于為某些患者提供“藥物假期”的具體問(wèn)題尚缺乏解決方案，迫切需要更多研究以進(jìn)一步探討。

因此，圍手術(shù)期的MRD對(duì)識(shí)別較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者群體至關(guān)重要，為其提供更加個(gè)性化的術(shù)后治療方案。對(duì)于那些手術(shù)后MRD陽(yáng)性的患者，由于其面臨更高的復(fù)發(fā)可能性，需要進(jìn)行額外的治療以提高對(duì)腫瘤的控制效果。反之，對(duì)于MRD陰性的患者，應(yīng)實(shí)行定期監(jiān)控。因MRD陽(yáng)性患者與較差的臨床獲益相關(guān)，所以當(dāng)MRD檢測(cè)由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性時(shí)，有必要及時(shí)轉(zhuǎn)換策略進(jìn)行早期干預(yù)。

2 ctDNA在NSCLC放療患者中的應(yīng)用價(jià)值

日本研究團(tuán)隊(duì)在施行高劑量質(zhì)子束放療前采集血液樣本進(jìn)行基線ctDNA分析，隨訪結(jié)果表明，相比ctDNA陰性患者，ctDNA陽(yáng)性患者在治療區(qū)域外的復(fù)發(fā)率顯著增高（3年累積發(fā)病率：75.9%相對(duì)20.1%），而在治療區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)率則無(wú)顯著差異（3年累積發(fā)病率：12.5%相對(duì)11.7%），因此，放射治療前后通過(guò)ctDNA的檢測(cè)有助于識(shí)別出具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者群體[13]。據(jù)此，學(xué)者們已進(jìn)一步研究對(duì)于放射治療后ctDNA檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者，是否通過(guò)迅速調(diào)整后續(xù)治療策略能夠帶來(lái)臨床上的益處。PAN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，接受同步放化療的患者，治療結(jié)束后MRD陰性的患者與MRD陽(yáng)性患者相比，具有更長(zhǎng)的PFS；對(duì)于MRD陽(yáng)性患者，那些接受了鞏固性免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的個(gè)體相較于未接受此類治療的患者，有更好的PFS（HR=0.54，P<0.05）。而在MRD陰性患者中，鞏固性ICI治療對(duì)PFS的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.69，P>0.05）。

初步研究成果為ctDNA檢測(cè)在NSCLC患者中能夠指導(dǎo)患者靶向治療并具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)作用，特別是在放療后檢測(cè)到MRD的個(gè)體中，及時(shí)給予針對(duì)性的干預(yù)措施可能提高臨床效果，基于ctDNA的基因檢測(cè)能夠?yàn)楹罄m(xù)制定改善患者生存的治療策略提供依據(jù)。利用ctDNA水平監(jiān)測(cè)根治性放化療后的患者，篩選出存在潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群，從而為患者提供了個(gè)性化治療策略的新途徑。然而，在接受根治性放射治療前呈ctDNA陽(yáng)性的患者中，經(jīng)過(guò)根治性放療后，發(fā)生放射野外復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)似乎增加。因此，探討同步化療的并用或是在根治性放射治療后添加額外的輔助療法是否能夠改善預(yù)后顯得尤為重要。

3 ctDNA在藥物治療中的應(yīng)用價(jià)值

在現(xiàn)行NSCLC藥物治療策略中，包括酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、ICI及常規(guī)化療等手段。迄今，尚無(wú)廣泛認(rèn)可的生物學(xué)標(biāo)志物用以評(píng)估上述療法的臨床響應(yīng)性。

3.1 在治療方案選擇上的應(yīng)用價(jià)值 在NSCLC患者中，藥物治療方案的確定往往依賴于分子遺傳學(xué)特征、免疫組織化學(xué)標(biāo)志物及組織病理學(xué)分類的綜合評(píng)估。這一過(guò)程涉及多種檢測(cè)手段以確立相關(guān)生物標(biāo)志物，因而從確診到治療開(kāi)始通常存在時(shí)間間隔。ctDNA分析，作為一項(xiàng)液態(tài)活檢技術(shù)，能夠鑒定這些關(guān)鍵生物標(biāo)志物，因此，在制定治療策略時(shí)，ctDNA檢測(cè)具有重要的臨床應(yīng)用潛力。

在SI [15]研究的次級(jí)分析中，研究者發(fā)現(xiàn)在采用德瓦魯單抗與曲美木單抗聯(lián)合的免疫療法中，血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）作為生物標(biāo)志物的優(yōu)化閾值被設(shè)定為每百萬(wàn)堿基20個(gè)突變。當(dāng)bTMB≥ 20 mut/Mb時(shí)，該聯(lián)合治療相較于單藥德瓦魯單抗或傳統(tǒng)化療，在OS上顯著提升至21.9個(gè)月，而后兩者分別為12.6個(gè)月和10個(gè)月；此外，在PFS和ORR方面亦觀察到相似的增益。然而，當(dāng)bTMB<20 mut/Mb時(shí)，未見(jiàn)聯(lián)合ICI帶來(lái)的OS優(yōu)勢(shì)。

KIM研究[16]探討了TMB作為ICI單藥療法的預(yù)測(cè)性生物學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示，基線bTMB≥ 16 Muts/Mb者，中位PFS達(dá)5個(gè)月；相較之下，bTMB<16 Muts/Mb者中位PFS為3.5個(gè)月。在bTMB≥ 16 Muts/Mb的群體中，中位OS為23.9個(gè)月，而bTMB<16 Muts/Mb的群體中位OS為13.4個(gè)月。高bTMB組患者的ORR為35.7%，遠(yuǎn)高于低bTMB組的5.5%，表明bTMB≥ 16 Muts/Mb者接受阿替利珠單抗單藥治療與更高的ORR相關(guān)聯(lián)。

使用ctDNA作為生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并據(jù)此指導(dǎo)藥物治療，具有明顯的臨床價(jià)值。尤其是通過(guò)測(cè)量ctDNA中的TMB來(lái)評(píng)估患者對(duì)ICI療法的反應(yīng)，能有效識(shí)別最適合接受免疫治療的癌癥患者。然而由于TMB的標(biāo)準(zhǔn)閾值尚未統(tǒng)一，制定治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)保持謹(jǐn)慎。

3.2 在評(píng)價(jià)治療方案效果中的應(yīng)用價(jià)值 在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，醫(yī)師通常依靠影像學(xué)來(lái)判斷腫瘤治療效果，但這種方法存在局限。比如影像學(xué)判斷治療無(wú)效通常有延遲，往往是等到腫瘤已經(jīng)擴(kuò)大時(shí)才發(fā)現(xiàn)。對(duì)于接受ICI治療的患者，傳統(tǒng)影像學(xué)方法還難以區(qū)分真正的病情進(jìn)展和假象，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致有效治療過(guò)早停止，妨礙治療成效。ctDNA分析技術(shù)提供了一種更準(zhǔn)確評(píng)估治療效果的方法。

一項(xiàng)研究中揭示ctDNA與OS之間存在顯著的相關(guān)性，并且在預(yù)測(cè)生存結(jié)局方面，相較于影像學(xué)評(píng)估具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，新輔助治療后，ctDNA陰性患者在36個(gè)月的OS和無(wú)病生存率（DFS）分別達(dá)到96.3%和81.5%，而ctDNA陽(yáng)性患者的對(duì)應(yīng)生存率顯著降低，為57.7%和53.8% [17]。GOLDBERG等[18]研究發(fā)現(xiàn)在治療期間ctDNA下降幅度超過(guò)50%的患者的中位治療時(shí)長(zhǎng)明顯優(yōu)于未顯示ctDNA響應(yīng)的患者（205.5 d對(duì)比69 d，P<0.05），同時(shí)ctDNA響應(yīng)與延長(zhǎng)的PFS和提高的OS密切相關(guān)。

另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)兩個(gè)療程信迪利單抗聯(lián)合多西他賽的治療，實(shí)現(xiàn)ctDNA清除的患者相較于ctDNA持續(xù)陽(yáng)性的患者，其總生存期顯著更長(zhǎng)（467 d對(duì)比255 d；P<0.05）[19]。WEBER等[20]研究表明，在治療初期至2個(gè)療程后，ctDNA下降不足50%的患者的中位PFS和OS分別為2.0個(gè)月和5.9個(gè)月，而ctDNA下降幅度達(dá)到或超過(guò)50%的患者的中位PFS和OS則顯著延長(zhǎng)至10個(gè)月和18.4個(gè)月（PFS：HR=0.55，P<0.05；OS：HR=0.44，P<0.05）。

在初次施以抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）TKIs的治療方案的NSCLC患者中，根據(jù)MOISEYENKO等[21]研究顯示，患者在用藥后48 h內(nèi)循環(huán)EGFR突變的拷貝數(shù)相較于基線的顯著降低，與延長(zhǎng)的PFS時(shí)間緊密相關(guān)（分別為14.7個(gè)月與8.5個(gè)月，P<0.05）。MACK等[22]研究中發(fā)現(xiàn)，在治療8周后EGFR突變型ctDNA完全消失的患者，其疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且其對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期具有預(yù)測(cè)意義。LI等[23]研究結(jié)果表明，在治療后8周，血漿中ctDNA含量下降超過(guò)50%的44例患者，其顱內(nèi)及顱外的無(wú)進(jìn)展生存明顯延長(zhǎng)（平均11.57個(gè)月對(duì)比平均6.20個(gè)月，HR=0.406，P<0.05），同時(shí)與放射學(xué)檢查數(shù)據(jù)的一致性高達(dá)72.7%。

綜上，ctDNA作為生物標(biāo)志物在監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用，能為臨床醫(yī)師在制定治療策略時(shí)提供決策輔助，同時(shí)通過(guò)追蹤治療過(guò)程中ctDNA水平的動(dòng)態(tài)變化，可以對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行即時(shí)評(píng)價(jià)，并據(jù)此優(yōu)化腫瘤治理方案。

4 ctDNA與影像

在進(jìn)行根治性外科手術(shù)之后，患者通常接受常規(guī)的影像學(xué)監(jiān)測(cè)。然而，此類監(jiān)測(cè)方式結(jié)果常帶有不確定性。考慮到肺癌對(duì)公共衛(wèi)生的重大影響，開(kāi)發(fā)一種高敏感度及特異性的生物學(xué)標(biāo)志物以檢測(cè)宏觀復(fù)發(fā)前的分子水平殘留疾病變得尤為重要。

PENG等[24]研究顯示，經(jīng)歷外科手術(shù)的患者群體中，有63.3%在術(shù)后呈現(xiàn)ctDNA陽(yáng)性，其能預(yù)示疾病復(fù)發(fā)。這一預(yù)測(cè)在手術(shù)后2周內(nèi)通過(guò)ctDNA篩查得到確認(rèn)，并在任何放射學(xué)診斷手段能夠檢測(cè)到復(fù)發(fā)之前被偵測(cè)出。從ctDNA篩查呈陽(yáng)性到放射學(xué)成像技術(shù)上確診復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間為12.6個(gè)月。一項(xiàng)涵蓋13項(xiàng)研究的系統(tǒng)性綜述也顯示，相較于影像學(xué)或臨床復(fù)發(fā)，MRD的檢出平均提前5.5個(gè)月[25]。MRD的監(jiān)測(cè)可以在影像學(xué)復(fù)發(fā)之前預(yù)測(cè)異常，這為在病變負(fù)荷較低時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)提供了可能。

在HELLMANN等[26]的研究中，記錄了一例患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)性肺炎，盡管放射學(xué)檢查提示肺部可能有病變殘留，但ctDNA檢測(cè)結(jié)果為陰性，該患者于后續(xù)接受了可疑肺部病灶的外科切除手術(shù)，術(shù)后病理分析未發(fā)現(xiàn)活躍的腫瘤細(xì)胞存在，證實(shí)了殘留病變?yōu)槊庖呦嚓P(guān)性肺炎所致。研究結(jié)果表明，在監(jiān)測(cè)中ctDNA的應(yīng)用可以作為放射學(xué)評(píng)估的重要補(bǔ)充，有助于解決放射診斷的不確定性。

5 小結(jié)與展望

ctDNA極佳地滿足了肺癌精準(zhǔn)治療的需求，其能夠有效追蹤疾病復(fù)發(fā)、評(píng)估療效，并且為預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層提供指導(dǎo)。在醫(yī)療診斷過(guò)程中，對(duì)于那些可能影響醫(yī)師診斷判斷的疑似病變影像，結(jié)合ctDNA的分析結(jié)果，可以為醫(yī)師提供額外的信息，從而對(duì)這些疑似病變影像進(jìn)行更準(zhǔn)確的診斷。盡管如此，一些關(guān)鍵的技術(shù)問(wèn)題仍待解決，包括最佳的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)、檢測(cè)策略，以及監(jiān)測(cè)頻率和周期的標(biāo)準(zhǔn)化等。對(duì)于根治治療后僅有腦轉(zhuǎn)移的患者，提升檢測(cè)靈敏度亦是一個(gè)挑戰(zhàn)，需積累更多的臨床證據(jù)。

參考文獻(xiàn)

LEITER A， VELUSWAMY R R， WISNIVESKY J P. The global burden of lung cancer： Current status and future trends[J]. Nat Rev Clin Oncol， 2023， 20（9）： 624-639.

吳一龍， 陸舜， 程穎， 等. 非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)[J]. 循證醫(yī)學(xué)， 2021， 21（3）： 129-135.

張金偉， 白曉鳴， 馬駿. 基于循環(huán)腫瘤DNA的分子殘留病灶檢測(cè)及其在非小細(xì)胞肺癌術(shù)后中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 安徽醫(yī)藥， 2023， 27（11）： 2307-2312.

姚舒洋， 張毅. 循環(huán)腫瘤DNA監(jiān)測(cè)早期肺癌術(shù)后微小殘留病灶的研究進(jìn)展[J]. 腫瘤學(xué)雜志， 2023， 29（1）： 66-70.

CHEN K， ZHAO H， SHI Y， et al. Perioperative dynamic changes in circulating tumor DNA in patients with lung cancer （DYNAMIC）[J]. Clin Cancer Res， 2019， 25（23）： 7058-7067.

WANG S， LI M， ZHANG J， et al. Circulating tumor DNA integrating tissue clonality detects minimal residual disease in resectable non-small-cell lung cancer[J]. Haematologica， 2022， 15（1）： 137.

YUE D， LIU W， CHEN C， et al. Circulating tumor DNA predicts neoadjuvant immunotherapy efficacy and recurrence-free survival in surgical non-small cell lung cancer patients[J]. Transl Lung Cancer Res， 2022， 11（2）： 263-276.

WALDECK S， MITSCHKE J， WIESEMANN S， et al. Early assessment of circulating tumor DNA after curative-intent resection predicts tumor recurrence in early-stage and locally advanced

non-small-cell lung cancer[J]. Mol Oncol， 2022， 16（2）： 527-537.

LI N， WANG B X， LI J， et al. Perioperative circulating tumor DNA as a potential prognostic marker for operable stage I to IIIA non-small cell lung cancer[J]. Cancer， 2022， 128（4）： 708-718.

ZHANG J， LIU S， GAO W， et al. Longitudinal undetectable molecular residual disease defines potentially cured population in localized non-small cell lung cancer[J]. Cancer Discov， 2022， 12（7）： 1690-1701.

XIA L， MEI J， KANG R， et al. Perioperative ctDNA-based molecular residual disease detection for non-small cell lung cancer： a prospective multicenter cohort study （LUNGCA-1）[J]. Clin Cancer Res， 2022， 28（15）： 3308-3317.

SHEN H， JIN Y， ZHAO H， et al. Potential clinical utility of liquid biopsy in early-stage non-small cell lung cancer[J]. BMC Med， 2022， 20（1）： 480.

NAKAMURA M， KAGEYAMA S， HIRATA H， et al. Detection of pretreatment circulating tumor DNA predicts recurrence after high-dose proton beam therapy for early-stage non-small cell lung cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2023， 116（5）： 1085-1090.

PAN Y， ZHANG J， GAO X， et al. Dynamic circulating tumor DNA during chemoradiotherapy predicts clinical outcomes for locally advanced non-small cell lung cancer patients[J]. Cancer Cell， 2023， 41（10）： 1763-1773.

SI H， KUZIORA M， QUINN K J， et al. A blood-based assay for assessment of tumor mutational burden in first-line metastatic NSCLC treatment： Results from the MYSTIC study[J]. Clin Cancer Res， 2021， 27（6）： 1631-1640.

KIM E S， VELCHETI V， MEKHAIL T， et al. Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer： the phase 2 B-F1RST trial[J]. Nat Med， 2022， 28（5）： 939-945.

PROVENCIO M， SERNA-BLASCO R， NADAL E， et al. Overall survival and biomarker analysis of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in operable stageⅢ A non-small-cell lung cancer （NADIM phase II trial）[J]. J Clin Oncol， 2022， 40（25）： 2924-2933.

GOLDBERG S B， NARAYAN A， KOLE A J， et al. Early assessment of lung cancer immunotherapy response via circulating tumor DNA[J]. Clin Cancer Res， 2018， 24（8）： 1872-1880.

HAN X， TANG X， ZHU H， et al. Short-term dynamics of circulating tumor DNA predicting efficacy of sintilimab plus docetaxel in

second-line treatment of advanced NSCLC： Biomarker analysis from a single-arm， phase 2 trial[J]. J Immunother Cancer， 2022， 10（12）： e4952.

WEBER S， VAN DER LEEST P， DONKER H C， et al. Dynamic changes of circulating tumor DNA predict clinical outcome in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors[J]. JCO Precis Oncol， 2021， 5（5）： 1540-1553.

MOISEYENKO F V， KULIGINA E S， ZHABINA A S， et al. Changes in the concentration of EGFR-mutated plasma DNA in the first hours of targeted therapy allow the prediction of tumor response in patients with EGFR-driven lung cancer[J]. Int J Clin Oncol， 2022， 27（5）： 850-862.

MACK P C， MIAO J， REDMAN M W， et al. Circulating tumor DNA kinetics predict progression-free and overall survival in EGFR

TKI-treated patients withEGFR-mutant NSCLC （SWOG S1403）[J]. Clin Cancer Res， 2022， 28（17）： 3752-3760.

LI M， CHEN J， ZHANG B， et al. Dynamic monitoring of cerebrospinal fluid circulating tumor DNA to identify unique genetic profiles of brain metastatic tumors and better predict intracranial tumor responses in non-small cell lung cancer patients with brain metastases： A prospective cohort study （GASTO 1028）[J]. BMC Med， 2022， 20（1）： 398.

PENG M， HUANG Q， YIN W， et al. Circulating tumor DNA as a prognostic biomarker in localized non-small cell lung cancer[J]. Front Oncol， 2020， 10（15）： 561598.

VERZE? M， PLUCHINO M， LEONETTI A， et al. Role of ctDNA for the detection of minimal residual disease in resected non-small cell lung cancer： a systematic review[J]. Transl Lung Cancer Res， 2022， 11（12）： 2588-2600.

HELLMANN M D， NABET B Y， RIZVI H， et al. Circulating tumor DNA analysis to assess risk of progression after long-term response to PD-（L）1 blockade in NSCLC[J]. Clin Cancer Res， 2020， 26（12）： 2849-2858.

作者簡(jiǎn)介：陶呂，2021級(jí)在讀碩士生，醫(yī)師，研究方向：肺癌相關(guān)研究。

通信作者：馮國(guó)生，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：肺癌綜合治療及分子基礎(chǔ)研究。E-mail：fengguosheng88988@163.com