中醫(yī)藥治療T2型哮喘作用機制的研究進展

鄭博思 刁佳敏 肖慶齡

*基金項目：江蘇省老年健康科研項目（LKM2023011）；南京市醫(yī)療機構(gòu)中藥傳統(tǒng)制劑備案研究項目（NJCC-ZJ-202309）；江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院院內(nèi)制劑項目（2021YZZKYXM-004-YNZJ2012）；江蘇省教育廳實踐創(chuàng)新計劃項目（SJCX22-0861）

第一作者簡介：鄭博思（1996-），女，在讀碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合呼吸病學(xué)研究。

△通信作者：肖慶齡，E-mail：qinglingx@hotmail.com

摘要：支氣管哮喘是一種異質(zhì)性肺部疾病，T2型哮喘主要由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、TH2細胞、2型先天淋巴樣細胞（ILC2s）、和產(chǎn)生IgE的B細胞介導(dǎo)。通過對中醫(yī)藥治療T2型哮喘作用機制進行綜述，以期為進一步的研究提供基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；T2型哮喘；作用機制；研究進展

中圖分類號：R256.11??? 文獻標(biāo)志碼：A??? 文章編號：1007-2349（2024）06-0091-06

支氣管哮喘是一種異質(zhì)性肺部疾病，影響全球影響全球約3億人［1］，過去5年據(jù)統(tǒng)計全球哮喘患病率在兒童和青少年中約為10%，在成人中為6%～7%，在一些低收入國家為2%～3%，在高收入國家為10%［2］。支氣管哮喘是一種氣道疾病，以間歇性支氣管痙攣引起喘息和呼吸困難等癥狀為特征，以氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和黏液分泌過多為特征，這些都導(dǎo)致不同的氣流阻塞，但具有不同的潛在炎癥機制。哮喘的一個重要分子機制是2型炎癥，根據(jù)2型炎癥水平將哮喘分為“T2型”和“非T2型”（內(nèi)型）。T2型哮喘主要由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、分泌IL-5、IL-4和IL-13的TH2細胞、2型先天淋巴樣細胞（ILC2s）、上皮源性細胞因子（TSLP、IL-25和IL-33）和產(chǎn)生IgE的B細胞介導(dǎo)。隨著對這些機制作用的進一步了解，會研究出越來越有效的靶向治療方案。

糖皮質(zhì)激素長期以來一直是T2型哮喘的主要控制藥物。皮質(zhì)類固醇具有多種局部副作用（包括發(fā)音困難和念珠菌?。┖腿砀弊饔茫òò變?nèi)障、骨質(zhì)疏松癥和腎上腺抑制），特別是在長時間高劑量使用時。其他一些治療方法，如靶向治療（如針對IgE的單克隆抗體、抗IL-5和抗IL-5受體治療）和過敏原特異性免疫治療，已被提出并用于臨床，但缺點是其局限性和治療成本高［3］。它們的新作用是作為皮質(zhì)類固醇的輔助治療，而不是替代治療。因此，迫切需要開發(fā)新的治療方法和藥物來控制哮喘患者的癥狀和惡化。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，一些中醫(yī)療法、中藥或其提取物對哮喘的治療效果更好，中醫(yī)藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點治療疾病的特點決定了其在防治支氣管哮喘方面具有優(yōu)勢，但其具體治療支氣管哮喘的作用機制不明確，本文將從以下幾個方面對近年來中醫(yī)藥治療哮喘的作用機制進行綜述。

1? 中醫(yī)藥抑制細胞因子分泌治療T2型哮喘

1.1? IL-4、IL-5和IL-13? 當(dāng)過敏原進入氣道時，抗原提呈細胞加工并將過敏原呈遞給Th2細胞，Th2細胞通過分泌Th2細胞因子IL-5、IL-4和IL-13介導(dǎo)2型免疫反應(yīng)。IL-4和IL-13激活B細胞，產(chǎn)生IgE并結(jié)合肥大細胞的FcεRI。當(dāng)相同的過敏原進入氣道時，它們直接與IgE結(jié)合，從而誘導(dǎo)肥大細胞釋放介質(zhì)，如白三烯（LTs）和組胺［4］。IL-4和IL-13還可以促進關(guān)鍵粘附分子如細胞間細胞粘附分子-1［ICAM-1］和血管細胞粘附分子-1［VCAM-1］的表達，從而導(dǎo)致嗜酸性粒細胞外滲［5］。此外，IL-13是與黏液分泌升高和AHR相關(guān)的標(biāo)志性細胞因子，它通過黏蛋白5AC（MUC5AC）［6］的上調(diào)誘導(dǎo)氣道上皮細胞轉(zhuǎn)變?yōu)轲ひ悍置诒硇?，?dǎo)致慢性黏液高分泌伴咳嗽和痰，并破壞上皮屏障，可能導(dǎo)致肺功能喪失。IL-5促進嗜酸性粒細胞的產(chǎn)生、成熟和向肺的募集介導(dǎo)氣道炎癥［7］。

樸穎等［8］實驗研究證實麻黃定喘湯能有效減輕OVA誘導(dǎo)的哮喘豚鼠氣道炎癥，抑制杯狀細胞增生和膠原纖維沉積，減少BALF中IL-4、IL-5和IL-13含量，能夠有效減輕哮喘豚鼠氣道炎癥。白紅麗等［9］通過動物實驗證實五味子乙素對過敏性哮喘小鼠具有明顯治療作用，可能通過減少IL-4、IL-13分泌，抑制STAT6磷酸化，緩解小鼠肺組織的炎癥反應(yīng)，減輕肺組織病理損傷。唐徐韻等［10］通過動物實驗研究表明穴位埋線可能是通過抑制ICAM-1和IL-4mRNA的表達，減少嗜酸性粒細胞在氣道和肺泡周圍的浸潤，促進嗜酸性粒細胞的凋亡，從而緩解哮喘氣道炎性反應(yīng)。翟建賓等［11］動物實驗研究揭示益肺化痰湯可減輕哮喘脾虛證大鼠氣道高黏狀態(tài)，可能通過抑制TGF-β1、Smad2、Smad3、MUC5AC、MUC5B表達，下調(diào)IL-4 和IL-13 水平，上調(diào)IFN-γ水平，緩解氣道炎癥狀態(tài)，抑制氣道杯狀細胞增生，抑制黏液分泌。侯從嶺等［12］研究川貝母對卵清蛋白致敏哮喘小鼠的作用及其機制，發(fā)現(xiàn)川貝母給藥明顯降低了OVA小鼠血清中IgE、IL-4、IL-13、TNF-α的濃度，并升高了IFN-γ的濃度和IFN-γ/IL-4比值，表明川貝母可改善OVA致敏支氣管哮喘造成的小鼠免疫系統(tǒng)Th1/Th2失衡。李巖［13］研究咳可合劑對支氣管哮喘發(fā)作期小鼠的作用及機制，發(fā)現(xiàn)咳可合劑可以通過降低值肺組織ET-1含量，及提高血清IFN-γ水平，拮抗哮喘小鼠IL-4分泌水平，從而達到調(diào)Th1/Th2平衡發(fā)揮作用。

1.2? TSLP、IL-25和IL-33? 近年來的研究表明，氣道上皮在對損傷、感染和污染物的反應(yīng)中受到破壞和完整性降低，導(dǎo)致上皮鈣粘蛋白、緊密連接蛋白、緊密連接和先天免疫細胞相互作用減少［14］；并且氣道上皮在對其反應(yīng)中產(chǎn)生細胞因子觸發(fā)Th2炎癥反應(yīng)。這些上皮源性細胞因子包括胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）、IL-25和IL-33。IL-33和IL-25激活2型先天淋巴樣細胞（ILC2），而TSLP激活DC，促進2型炎癥，從而激活T和B細胞［15］。TSLP的mRNA和蛋白質(zhì)的數(shù)量與2型選擇性趨化因子CCL17和CCL22的存在相關(guān)，CCL17和CCL22作用于Th2細胞和ILC2s表達的CCR4受體［16-17］。哮喘患者的TSLP受體不僅在免疫細胞上表達，而且在氣道平滑肌細胞上表達也比健康人高?；罨腡細胞是TSLP的額外來源，TSLP以旁分泌和自分泌的方式誘導(dǎo)致病T細胞產(chǎn)生大量的IL-5和IL-13。TSLP也與ILC2s的類固醇抗性有關(guān)。此外，有證據(jù)表明IL-33可能直接影響肥大細胞活化、氣道平滑肌遷移和哮喘表型［18］。

候淑婷等［19］實驗研究表明固本防哮飲可能通過上調(diào)緊密連接蛋白1、重組連接黏附分子A蛋白的表達，減少過敏原的滲透，保護氣道上皮屏障的完整性，減輕氣道炎癥及高反應(yīng)，從而防治哮喘。張秋實等［20］通過實驗研究探討五寶膠囊治療哮喘的作用機制，與正常組比較，模型組小鼠BALF中的TSLP、IL-25、IL-33、IL-5、IL-13、IL-9含量和肺組織中的ILC2s 數(shù)量均顯著升高，經(jīng)五寶膠囊干預(yù)后，上述細胞因子和ILC2s數(shù)量均不同程度降低，說明五寶膠囊可能通過調(diào)節(jié)ILC2s上下游細胞因子來緩解哮喘模型小鼠的炎癥反應(yīng)。陳晨等［21］研究證實搜風(fēng)愈喘方可以減輕OVA誘導(dǎo)的哮喘大鼠氣道炎癥，其機制與降低血清中IL-13、IL-25炎癥因子水平有關(guān)。

2? 中醫(yī)藥下調(diào)骨膜蛋白水平治療T2型哮喘

Th2細胞因子的靶標(biāo)之一是骨膜蛋白（periostin），這是一種存在于細胞外基質(zhì)中的動態(tài)表達的非結(jié)構(gòu)蛋白。在培養(yǎng)的支氣管上皮細胞和支氣管成纖維細胞中，IL-4和IL-13可上調(diào)骨膜蛋白的表達，其主要由表達IL-4Ra的氣道上皮細胞產(chǎn)生［22-23］，是哮喘患者與健康對照者之間表達差異最大的支氣管上皮基因之一。骨膜蛋白作為一種生物標(biāo)志物在普通哮喘人群中的廣泛應(yīng)用還需要進一步的研究。有報道表明，骨膜蛋白支持IL-5刺激的人嗜酸性粒細胞的粘附和遷移以及哮喘中的Th2炎癥［24］。另一方面，其他研究表明，骨膜蛋白在哮喘中起著保護作用，而不是有害作用。骨膜蛋白正調(diào)控TGF-β的產(chǎn)生，促進t調(diào)節(jié)性細胞分化。分化的T細胞抑制氣道炎癥和IgE的產(chǎn)生。

Yanni Fang等［25］研究發(fā)現(xiàn)槲皮素通過抑制TGF-β1/Smad通路，下調(diào)骨膜蛋白，從而減輕氣道炎癥、減少杯狀細胞增殖和減少氣道纖維化。吳星等［26］研究證實槐杞黃顆粒聯(lián)合異丙托溴銨吸入氣霧劑對哮喘患者臨床療效顯著，有助于下調(diào)骨膜蛋白、氧磷酶1水平，減輕氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)，控制日間及夜間癥狀，改善肺功能。

3? 中醫(yī)藥干預(yù)嗜酸性粒細胞治療T2型哮喘

嗜酸性粒細胞是與T2型哮喘內(nèi)型相關(guān)的關(guān)鍵細胞，對多種炎癥細胞均有影響［27］。它們通過嗜酸性粒細胞趨化因子（Eotaxin）被招募到炎癥部位。嗜酸性粒細胞趨化因子與嗜酸性粒細胞表面的C-C趨化因子受體3（CCR3）結(jié)合，促進其趨化性，從而增加重塑特征［28］。此外，嗜酸性粒細胞數(shù)量的增加與疾病嚴重程度和哮喘頻繁發(fā)作相關(guān)［29］。嗜酸性粒細胞釋放介質(zhì)，包括嗜酸性粒細胞過氧化物酶（EPO）和主要堿性蛋白（MBP），刺激肥大細胞釋放組胺和LTs，可導(dǎo)致氣道組織損傷。MBP還能抑制M2受體，促進膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿，誘發(fā)支氣管痙攣［30］。劉超武等［31］研究揭示了疏風(fēng)通絡(luò)方可能通過下調(diào)CCR3 蛋白、CCL11的表達及ERK磷酸化抑制嗜酸性粒細胞活化減輕炎癥反應(yīng)的分子生物學(xué)機制。華文山等［32］探討補中益氣湯加減聯(lián)合西藥治療對支氣管哮喘緩解期的臨床療效，發(fā)現(xiàn)能明顯改善哮喘癥狀，降低外周血嗜酸性粒細胞（EOS）水平，有效改善肺功能，提高生活質(zhì)量，與單純西藥治療相比，效果更佳。

4? 中醫(yī)藥干預(yù)2型先天淋巴樣細胞（ILC2）治療T2型哮喘

ILC2通過產(chǎn)生Th2細胞因子，如IL-5和IL-13，誘導(dǎo)Th2肺部炎癥［33］，直接控制嗜酸性粒細胞數(shù)量、杯狀細胞化生（GCM）、損傷上皮屏障和氣道高反應(yīng)性（BHR），它們還允許樹突狀細胞（DC）重新刺激適應(yīng)性記憶Th2細胞反應(yīng)［34］。目前有研究揭示ILC2s可能有獨特的組織特異性功能，可以通過分泌雙調(diào)節(jié)蛋白對肺修復(fù)的有益作用［35］。嚴重哮喘患者氣道中存在GATA3+激活的ILC2s，這些細胞在過敏原攻擊后通過前列腺素D2（PGD2）作用于Th2（CRTH2）受體上表達的趨化因子受體同源性被募集和激活到哮喘氣道中。PGD2通過嗜酸性粒細胞和Th2細胞的激活和遷移誘導(dǎo)炎癥，細胞內(nèi)cAMP升高，T2型炎癥的表達和遷移上調(diào)，導(dǎo)致氣道重塑和成纖維細胞增強［36］。細胞因子驅(qū)動的自分泌PGD2隨后通過CRTH2進一步促進ILC2的激活［37］。肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（Pulmonary neuroendocrine cells，PNECs）是另一種在神經(jīng)上皮小體支氣管分叉處發(fā)現(xiàn)的特化上皮細胞。在過敏原攻擊后，PNECs釋放降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）刺激ILC2s中IL-5的產(chǎn)生，增強隨后的2型免疫和γ-氨基丁酸（GABA），促進杯狀細胞化生［38］。

胡駿等［39］通過研究發(fā)現(xiàn)將白芥子、甘遂、延胡索、細辛、生姜等中藥加工后貼敷于背部腧穴來治療哮喘的穴位貼敷法能改善哮喘小鼠肺功能，降低肺組織中ILC2s水平ILC2s，從而減輕哮喘氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)等。周歡等［40］通過研究觀察到平喘方能改善肺組織炎癥，抑制PNEC的增殖，同時可以降低IL-5和IgE細胞因子水平，通過調(diào)控PNEC-CGRP-ILC2-IL-5信號通路，減輕氣道炎癥，控制哮喘發(fā)作。

5? 中醫(yī)藥干預(yù)肥大細胞治療T2型哮喘

肥大細胞是重要的效應(yīng)細胞，參與急性哮喘反應(yīng)，被抗原攻擊或其他化合物激活后釋放預(yù)形成介質(zhì)如組胺、胰蛋白酶、PGD2，細胞因子如IL-3、IL-4、TNF-α，趨化因如CCL2、CCL3、CXCL8，生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和TGF-β。這些被釋放的介質(zhì)參與氣道平滑肌收縮、血管平滑肌擴張、血管通透性增加、黏液分泌、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑［28］。氣道平滑肌的肥大細胞浸潤是2型哮喘和非2型哮喘的一個特征，因此是氣道高反應(yīng)性的一個普遍驅(qū)動因素［41-42］。哮喘中觀察到的可變氣流阻塞和氣道高反應(yīng)性發(fā)展的一個關(guān)鍵因素是氣道平滑肌束內(nèi)肥大細胞的微定位。肥大細胞釋放的一種重要的炎癥介質(zhì)是PGD2，它是花生四烯酸代謝物，起源于COX-2途徑的促炎介質(zhì)［43-44］。PGD2選擇性結(jié)合CRTH2，通過嗜酸性粒細胞和Th2細胞的激活和遷移誘導(dǎo)炎癥，細胞內(nèi)cAMP升高，T2型炎癥的表達和遷移上調(diào)，導(dǎo)致氣道重塑和成纖維細胞增強。

Jufang Jia等［45］通過動物實驗研究表明從麻黃中分離的酰胺生物堿通過抑制肥大細胞活化和樹突狀細胞成熟改善OVA誘導(dǎo)的過敏性哮喘。Jingbo Qin等［46］研究發(fā)現(xiàn)脫敏定喘湯可以減少過敏性哮喘小鼠肺組織中炎癥細胞的浸潤，減輕氣道重塑，具有抗炎、平喘的作用，脫敏定喘湯還能降低過敏性哮喘小鼠血清中IgE、組胺、LTC4、類胰蛋白酶等肥大細胞相關(guān)蛋白的水平。Xiaoyun Tong等［47］研究結(jié)果表明金菖蒲總生物堿通過抑制BALF中的IL-33、IL-25和TSLP水平來降低ILC2s的數(shù)量，降低tIgE、OVA-IgE和MCP-1水平，抑制肥大細胞活化和白三烯釋放，對OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘有很強的免疫調(diào)節(jié)作用。Norisoboldine（NOR）是林根中主要的異喹啉類生物堿，Jer-Hwa Chang等［48］研究發(fā)現(xiàn)NOR可以通過調(diào)節(jié)肥大細胞的脫顆粒和介質(zhì)的釋放而具有治療過敏性哮喘的潛力。

6? 中醫(yī)藥干預(yù)調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）治療T2型哮喘

調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）是一種特定的CD4+T細胞群，其作用是抑制免疫反應(yīng)，從而維持體內(nèi)平衡和自我耐受。Tregs是根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的表達進行分類的。Tregs可能通過抑制ILC2、肥大細胞、抗原呈遞細胞、Th1/Th2/Th17細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和B細胞的激活/功能來抑制哮喘發(fā)?。?9］。覃驪蘭等［50］通過實驗研究探討加味過敏煎治療哮喘的作用機制，可能通過調(diào)控Th1、Th2、Th17和Treg細胞分化的平衡，發(fā)揮對過敏性哮喘的治療作用。

7? 小結(jié)

通過以上文獻綜述，我們可以了解中醫(yī)藥對于改善支氣管哮喘具有較好的效果。由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜，具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的作用特點，研究難度增大，但同時體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療支氣管哮喘的巨大潛力。隨著實驗方法和實驗手段的不斷發(fā)展，在今后的研究中，我們可以更好地探討中醫(yī)藥治療哮喘的作用機理，為中醫(yī)藥防治哮喘的作用機制提供更全面的數(shù)據(jù)支持。

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（收稿日期：2023-12-01）