基于“窠囊”與“NF-κB信號通路”論治肺癌

李丹 陳小芳 李曉華 鄧興華 朱健環(huán) 楊自成 蔡政

*基金項目：云南省科技廳-云南中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合專項〔2019FF002（-048）〕；云南省教育廳科學(xué)研究項目（2022Y338）

第一作者簡介：李丹（1989-），女，碩士研究生，研究方向：腫瘤疾病的中西醫(yī)防治研究。

△通信作者：蔡政，E-mail：caizheng999@163.com

摘要：肺癌屬中醫(yī)“肺積”的病理范疇，歷代醫(yī)家認(rèn)為其病機是由“虛、痰、瘀、毒”所致，窠囊的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是痰和瘀，本質(zhì)是氣血津液的失和，窠囊肺與肺積在形成方面具有相似性。通過研究發(fā)現(xiàn)“痰夾瘀”的窠囊之態(tài)等同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的腫瘤微環(huán)境，窠囊導(dǎo)致局部長期持續(xù)的炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，促進微血管新生，誘導(dǎo)基因突變，形成窠囊肺。而NF-κB作為一種典型的促癌、促炎的重要信號通路，進而認(rèn)為窠囊的形成與激活NF-κB信號通路有關(guān)，因此強調(diào)扶正、破瘀、消痰、解毒以透窠囊作為肺癌的基本治法。

關(guān)鍵詞：窠囊；NF-κB信號通路；痰；瘀；肺癌

中圖分類號：R734.2??? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A??? 文章編號：1007-2349（2024）06-0014-06

Discussion on the Treatment of Lung Cancer Based on Cyst and NF-κB Signaling Pathway

LI Dan1， CHEN Xiao-fang1， LI Xiao-hua1， DENG Xing-hua1， ZHU Jian-huan1， YANG Zi-cheng1， CAI Zheng2

（1. Yunnan University of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650500， China; 2. The First Affiliated Hospital of Yunnan Universityof Traditional Chinese Medicine/Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650021， China）

【Abstract】Lung cancer belongs to the pathological category of "lung accumulation" in traditional Chinese medicine. Doctors of all dynasties think that its pathogenesis is caused by deficiency， phlegm， stasis and poison". The main material basis of the cyst is phlegm and stasis， and the essence is the disharmony of qi， blood and body fluid. By means of research， it is found that the state of "phlegm with blood stasis" is equivalent to the tumor microenvironment in modern medicine， which leads to long-term local inflammation， damages vascular endothelium， promotes microangiogenesis， induces gene mutation and forms cystic lung. NF-κB is a typical pro-cancer and pro-inflammatory signaling pathway， and it is believed that the formation of the cyst is related to the activation of the NF-κB signaling pathway， so it is emphasized that the basic treatment of lung cancer is to strengthen the right， break blood stasis， eliminate phlegm， detoxify and clear cyst.

【Key words】Cyst; NF-κB Signaling Pathway; Phlegm; Stasis; Lung Cancer

肺癌位居我國發(fā)病率和死亡率的首位，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全，吸煙、電離輻射以及肺癌家族史等都會增加患病風(fēng)險［1］。根據(jù)病理組織分型，將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌［2］，早期非小細(xì)胞肺癌主要以手術(shù)治療為主，中晚期非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌主要以放化療為主要治法［3］。由于缺乏特異性的臨床癥狀特征，一旦發(fā)現(xiàn)已進入中晚期，且治療效果有限。核轉(zhuǎn)錄因子-kB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是調(diào)節(jié)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子，參與多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［4］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)NF-κB的持續(xù)激活可作為肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種實體腫瘤的標(biāo)志［5-6］。肺癌的形成與窠囊理論具有共通之處，痰瘀是其重要治病因素。該信號通路與窠囊之間存在一定的聯(lián)系，因此基于窠囊理論強調(diào)通透窠囊作為肺癌的治法。

1? 窠囊的物質(zhì)基礎(chǔ)—痰和瘀

“窠囊”一詞首載于許叔微所著《普濟本事方》中“濕痰、痰飲成癖囊”，朱丹溪在此基礎(chǔ)上完善窠囊理論，首提“自氣成積，自積成痰。痰挾瘀血，遂成窠囊”，暗示窠囊形成過程是由“氣滯”、“痰凝”、“血瘀”所致?！毒址桨l(fā)揮》曰“夫氣之病初也，其段甚微，或因些少飲食不謹(jǐn)，或外冒風(fēng)雨，或內(nèi)感七情……或炎上以致津液不行，清濁相干……遂成窠囊”。指出窠囊的形成與外感、內(nèi)傷飲食、情志等關(guān)系密切，氣機失調(diào)導(dǎo)致局部氣血津液聚集，若病變?nèi)站茫鲅獌?nèi)生，形成痰瘀膠結(jié)［7］。喻嘉言指出“至于窠囊之痰……生長則易，剝落則難”、“肺中之窠囊，實其新造之區(qū)”，描述窠囊最易發(fā)生于肺，具有遷延難治的特點?！夺t(yī)碥》中言“痰本為津液，但積久聚多遍及全身，壅塞經(jīng)絡(luò)而造成麻木，甚則結(jié)成牢固的窠囊，表現(xiàn)各異”［8］。說明窠囊病在臨床上表現(xiàn)各異，輕者阻礙局部氣血津液運行，重則形成局部腫塊。由此可見，窠囊形成的核心物質(zhì)基礎(chǔ)是痰和瘀，本質(zhì)是津、氣、血失和，具有治療復(fù)雜性，病程遷延性以及預(yù)后不佳等特點。

2? “窠囊肺”與“肺積”相契合

窠囊形態(tài)學(xué)特征“如蜂之穴于房中，如蓮子之嵌于蓬內(nèi)”，與人體中肺的結(jié)構(gòu)特征最為相似，因此窠囊最易形成于肺［9］。一方面肺為嬌臟，與天氣相通，最易感受外界邪氣；另一方面肺主一身之氣，且主治節(jié)，具有調(diào)節(jié)全身氣血津液的作用，又通過宣發(fā)肅降功能促進機體津液代謝。如若肺氣虧虛，無力推動津血運行，導(dǎo)致津停血滯，痰瘀互結(jié)，日久化毒，積于肺絡(luò)，形成窠囊肺。肺癌屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”的病理范疇，歷代醫(yī)家認(rèn)為肺積的產(chǎn)生主要是由于正氣虧虛，痰瘀阻絡(luò)，積聚成核所致［10-11］。在這一點上“肺積”與“窠囊肺”的形成具有一致性?！胺蚊浂?，或左或右，不得眠，此痰夾瘀血，礙氣成病”、“血肉之味，醞釀為痰為火，變動為咳為喘”，詳細(xì)描述了“窠囊肺”以咳嗽、咳血、呼吸困難等為癥狀，其癥狀與“肺積”是相吻合的。窠囊肺的主要致病因素為痰、瘀，痰隨氣升，隨經(jīng)絡(luò)肆意游走，表現(xiàn)各異，纏綿難愈。而惡性腫瘤具有癥狀變化多端，病程遷延難愈、易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特點，因此在治病特點上高度契合。無論是從發(fā)病原因、臨床癥狀以及治病特點上看，窠囊肺與肺積具有相似性。

3? 窠囊的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識

痰與瘀是窠囊形成的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，也是其致病的重要病理產(chǎn)物。中醫(yī)的“痰”、“瘀”可以對應(yīng)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血脂、血栓等人體的異常代謝產(chǎn)物［12］。痰濁、血瘀日久化毒，積于血脈，逐漸形成有形之積，而“毒”可對應(yīng)人體異常代謝產(chǎn)物不斷刺激局部產(chǎn)生炎癥損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)［13］?！鹅`樞·百病始生》“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，痰濁、血瘀順勢而生，阻礙氣血經(jīng)絡(luò)運行，久病入絡(luò)，痰瘀膠結(jié)成毒，損傷局部血脈。這一發(fā)病機理等同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧、炎癥損傷或其他應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下，會被迅速激活，產(chǎn)生新的血管。長期局部缺氧、炎癥損傷是腫瘤形成的重要原因，而持續(xù)的血管新生能滿足腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)需求?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癌細(xì)胞持續(xù)增殖與實體腫瘤的不斷增大，與細(xì)胞外新生微血管關(guān)系密切，多種酶及生長因子參與癌細(xì)胞的分化、發(fā)展，腫瘤微環(huán)境是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴散的關(guān)鍵［14］?！疤怠薄ⅰ梆觥眳⑴c腫瘤血管生成、上皮間質(zhì)化等多個環(huán)節(jié)，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲［15］。窠囊腫瘤是動態(tài)變化的，《醫(yī)碥》中言“有形之積，阻礙正氣，故痛也，而亦有不痛者，日久則正氣另辟行徑，不復(fù)與邪相爭，或邪另結(jié)窠囊，不礙氣血隧道之故，此為難治”。痰瘀形成初期可視為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所說的癌前病變，一旦邪甚正衰而不能控制癌毒時，就進入了腫瘤的發(fā)展階段。痰瘀膠固形而成窠囊腫瘤時，此時通過影像學(xué)或腫瘤標(biāo)志物可發(fā)現(xiàn)異常。如若窠囊內(nèi)環(huán)境持續(xù)存在，邪氣持續(xù)亢盛，癌毒恣意橫行，循經(jīng)絡(luò)遍布全身，就出現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移，因此痰瘀膠結(jié)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)［16-19］?！疤祳A瘀”的窠囊之態(tài)相當(dāng)于腫瘤微環(huán)境，在腫瘤的形成、侵襲、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著多重作用。

相關(guān)研究證實［20］，惡性腫瘤患者血液呈高凝狀態(tài)，直接影響腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、侵襲。王翰華等［21］將腫瘤細(xì)胞和其刺激細(xì)胞間質(zhì)而產(chǎn)生多種水解酶等視為痰濁，且認(rèn)為痰濁是腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移的重要病理基礎(chǔ)和物質(zhì)條件。腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、細(xì)胞外間質(zhì)、細(xì)胞間質(zhì)等成分改變與中醫(yī)痰證的相關(guān)性也得到了證實［22-23］。朱慶圓［24］發(fā)現(xiàn)肺癌患者的血小板數(shù)目及纖維蛋白原水平較普通人群顯著增高。苗淑涵［25］證實了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生促凝物質(zhì)或分泌因子會導(dǎo)致血液變得更加黏稠，因此腫瘤患者血液比一般人相比處于黏稠的高凝狀態(tài)。因此說明了大多數(shù)腫瘤患者都處于“痰夾瘀”的狀態(tài)。

4? 窠囊形成可能NF-κB信號通路有關(guān)

窠囊的物質(zhì)基礎(chǔ)是痰瘀，一方面痰瘀等病理性產(chǎn)物會誘發(fā)局部產(chǎn)生持續(xù)炎癥反應(yīng)，而慢性炎癥會誘導(dǎo)基因突變，進而形成腫瘤；另一方面腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開痰和瘀。而NF-κB信號通路是促炎、促癌的重要通路之一，以炎癥和腫瘤為關(guān)聯(lián)點，發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路與窠囊之間存在一定聯(lián)系。

4.1? NF-κB是促炎的重要通路? NF-κB作為一種典型的促炎信號通路，在炎癥中發(fā)揮著多重的作用。陶紅衛(wèi)等［26］認(rèn)識到舒利迭聯(lián)合清肺活血中藥治療AECOPD（痰瘀阻肺證）能有效緩解癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié) NF-κB水平。大量研究也證實長期慢性炎癥促進腫瘤的形成，NF-κB信號通路作為一種典型的促炎信號通路，能激活TNF-α、白介素（IL）-1的表達(dá)，釋放促炎因子釋放，重塑局部微循環(huán)結(jié)構(gòu)，促進基因突變，從而導(dǎo)致腫瘤的形成［27-28］。楊航［29］觀察到炎癥性腸病進展到大腸癌時，IL-6、NF-κB水平不斷升高，確認(rèn)炎癥和大腸癌之間呈正相關(guān)。張海云等［30］認(rèn)為感染HP患者可能誘導(dǎo)CyclinD1、NF-κB、Beclin1異常表達(dá)，促進胃癌形成，且對胃癌的預(yù)防和治療具有重要意義。

4.2? NF-κB是促癌的重要通路? Hanahan和Weinberg等［31-32］提出，腫瘤細(xì)胞具有生長自給自足、無限增值性、組織侵襲性和轉(zhuǎn)移性等6個生理學(xué)改變，而介導(dǎo)上述作用的基因轉(zhuǎn)錄多由NF-κB信號通路調(diào)控。大量臨床研究和實驗表明，活化的NF-κB信號通路是促進腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移重要通路。RCC-MSC細(xì)胞通過激活NF-κB信號通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，促進腎癌的侵襲與轉(zhuǎn)移［33］。DDR1通過上調(diào)NF-κB通路促進胃癌遷移侵襲［34］。陳秋生［35］發(fā)現(xiàn)NSCLC中NF-κB、VEGF、ICAM-1表達(dá)增加，加大了肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

窠囊既可使局部發(fā)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)又是腫瘤發(fā)生發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，而NF-κB信號通路作為典型促癌、促炎的重要通路之一。因此筆者認(rèn)為窠囊腫瘤可能是通過激活NF-κB信號通路所形成，通過改變“痰夾瘀”的窠囊之態(tài)來阻斷NF-κB信號通路，可達(dá)到“未病先防、既病防變”的目的。但目前暫時還未有確切的實驗研究能證明兩者之間的關(guān)系，可望今后得到佐證。

5? 通透窠囊是治療肺癌的關(guān)鍵

窠囊物質(zhì)基礎(chǔ)是痰和瘀，本質(zhì)是氣血津液的失和，而“痰夾瘀”的窠囊之態(tài)等同于腫瘤微環(huán)境，痰瘀膠結(jié)，日久而毒化，積于肺絡(luò)，形成有形之積。因此肺積形成的關(guān)鍵性因素是痰瘀，正氣虧虛是其始動因素，痰瘀毒聚是其最終的結(jié)果，治療上宜扶正、破瘀、消痰、解毒以透窠囊。

5.1? 扶正透窠囊? 中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是因虛而發(fā)病，因虛致實，正虛是腫瘤發(fā)生的核心病機?！靶爸鶞?，其氣必虛”，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，致癌因素只有在人體正氣虧虛是才能導(dǎo)致機體發(fā)?。?6］?！锻庾C醫(yī)碥》又提出：“正氣虛則成巖”，因此認(rèn)為正虛是肺癌發(fā)生發(fā)展的根本原因［37］。胡國俊［38］強調(diào)肺癌以扶正為本，功邪為標(biāo)，治療上宜培元固本，扶正祛邪。在治療肺癌荷瘤小鼠的過程中，戴勇等［39］用補腎培元方聯(lián)合化療，發(fā)現(xiàn)其能降低血清中IL-6、IL-8、TNF-α含量，從而達(dá)到抑制腫瘤目的。范文強等［40］通過扶正抗癌方聯(lián)合常規(guī)化療在治療NSCLC術(shù)后患者，能有效的降低中醫(yī)證候積分、炎性因子水平和腫瘤標(biāo)志物水平。因此通過補益正氣，使得局部氣血津液調(diào)和，氣行則血行，氣行則津行，改變局部“痰夾瘀”的窠囊之態(tài)，減少局部炎癥刺激和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使有形之積變成無形之物，從而恢復(fù)局部細(xì)胞正常的生理功能。

5.2? 破瘀透窠囊? 《證治匯補》中論到“窠囊者，宜逐瘀行氣”，因此破瘀通絡(luò)可作為肺癌治療的重要方法。蘇標(biāo)堃等［41］認(rèn)為“瘀”是貫穿肺癌發(fā)生發(fā)展的始終。張紅教授［42］表示肺癌的關(guān)鍵病機在于“瘀”，喜用“通竅活血湯”“膈下逐瘀湯”“身痛逐瘀湯”等方劑加減配合放化療，臨床療效顯著。張喜峰等［43］重用血府逐瘀湯聯(lián)合EP化療治療瘀阻肺絡(luò)證小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)在提高肺功能水平和中醫(yī)證候上療效顯著。莪術(shù)醇能影響NF-κB信號通路，抑制VEGR表達(dá)，抗腫瘤血管生成［44］。通過活血化瘀可以加速肺部微小血管的血液流變速度及降低血液黏稠度，減少腫瘤細(xì)胞的黏附和聚集，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

5.3? 消痰透窠囊? “肺為貯痰之器”，窠囊最易形成于肺，痰邪易積聚于肺而難以排出。相關(guān)研究表明痰證是肺癌最常見的中醫(yī)證型，因此消痰作為治療肺癌的方法之一。林麗珠［45］認(rèn)為痰濁是肺癌發(fā)生的關(guān)鍵性因素，無論是痰致病還是因病生痰，肺癌的治療離不開治痰。孫宏新［46］率先證實痰證理論與黏附分子相關(guān)假說，并創(chuàng)立了化痰消瘤方，證明其臨床療效確切。陳鑒聰［47］研究法發(fā)現(xiàn)健脾化痰方，能降低核轉(zhuǎn)錄因子信號分子Ikα、β激酶以及NF-κB的mRNA表達(dá)，降低白介素（IL）-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9、細(xì)胞黏附分子-（ICAM-1）的mRNA表達(dá)，從而抑制肺癌的生長、侵襲和遷移。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［48-49］，二陳湯聯(lián)合鉑類化療，不僅緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，改善免疫功能，而且降低IL-17、IL-10的水平，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平。化痰消瘤方聯(lián)合TP化療，取得顯著的臨床療效［50］。

5.4? 解毒透窠囊? 熱毒壅滯是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因之一，因此清熱解毒法是中醫(yī)治療腫瘤的一種重要方法。胡熙文［51］研究發(fā)現(xiàn)，癌毒內(nèi)生導(dǎo)致肺癌患者糖脂代謝異常，因此攻毒治法是肺癌的重要治法且具有對肺癌有較好的抑制作用。上官文姬［52］基于肺癌以“正虛伏毒”為核心，從“伏毒”的角度構(gòu)建模型，發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅶ可激活p53/p21信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷、抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期，從而抑制小鼠肺轉(zhuǎn)移瘤形成。鄧帥［53］研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷聯(lián)合順鉑作用于A549/CDDP細(xì)胞株的效果好于單用順鉑組，可以明顯降低AKT/NF-κB的信號表達(dá)，促進腫瘤細(xì)胞死亡。CHEN等［54］研究證實苦參堿可以降低Bcl-2以及白介素-6的表達(dá)，有效抑制癌細(xì)胞增殖。綜上所述，清熱解毒法治療肺癌效果顯著，值得運用和推廣。

6? 小結(jié)

肺癌發(fā)病率和死亡率位居我國首位，西醫(yī)治療方法已經(jīng)不能完全適用于現(xiàn)代的治療模式，而長期的窠囊之態(tài)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，窠囊肺與肺積在形成上相契合，通透窠囊為其治療的基本原則，治療上宜強調(diào)扶正、化痰、破瘀、解毒以透窠囊，以期為臨床治療提供新的治療思路。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路在促炎、促癌方面與窠囊腫瘤形成關(guān)系密切，通透窠囊治療肺癌可能是通過抑制NF-κB信號通路表達(dá)來實現(xiàn)的，但目前沒有相關(guān)臨床和實驗研究證明兩者之間聯(lián)系，可望今后加以證實。

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（收稿日期：2023-11-19）