血管平滑肌細(xì)胞線粒體與腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

周強(qiáng) 曹勖 王睿

【摘要】腹主動(dòng)脈瘤（AAA）是以腹主動(dòng)脈壁發(fā)生持續(xù)性擴(kuò)張為主要特點(diǎn)的血管疾病，破裂后常導(dǎo)致嚴(yán)重后果。血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）是構(gòu)成血管中膜的重要組成部分，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血管的直徑和血流，以維持正常的血液循環(huán)和血壓。VSMCs線粒體作為VSMCs氧化代謝的中心，在能量產(chǎn)生和細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用。近年來，越來越多的研究表明，VSMCs線粒體功能障礙與AAA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?，F(xiàn)從VSMCs線粒體與氧化應(yīng)激和炎癥、線粒體DNA損傷、線粒體動(dòng)力學(xué)異常和細(xì)胞代謝四個(gè)方面探討VSMCs線粒體損傷在AAA發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展，旨在為AAA未來的治療和預(yù)防提供新的策略。

【關(guān)鍵詞】腹主動(dòng)脈瘤；血管平滑肌細(xì)胞；線粒體；氧化應(yīng)激；線粒體DNA損傷

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.014

Vascular Smooth Muscle Cell Mitochondria and Abdominal Aortic Aneurysm Formation and Development

【Abstract】Abdominal aortic aneurysm （AAA） is a vascular disease characterized by the continuous dilation of the abdominal aorta wall，and its rupture often leads to severe consequences.Vascular smooth muscle cells （VSMCs） are a crucial component of the vascular wall，responsible for regulating vessel diameter and blood flow to maintain normal blood circulation and pressure.The mitochondria of VSMCs serve as the center of cellular oxidative metabolism，playing a significant role in energy production and cell metabolism.In recent years，an increasing amount of research has shown a close association between mitochondrial dysfunction in VSMCs and the development of AAA.This article explores the research progress on VSMCs mitochondrial damage in the context of AAA development，focusing on four aspects：mitochondrial involvement in oxidative stress and inflammation，mitochondrial DNA damage，mitochondrial dynamics abnormalities，and cell metabolism.The aim is to provide new strategies for the future treatment and prevention of AAA.

【Keywords】Abdominal aortic aneurysm；Vascular smooth muscle cells；Mitochondria；Oxidative stress；Mitochondrial DNA damage

腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一種退行性病變，表現(xiàn)為主動(dòng)脈壁的持續(xù)性擴(kuò)張，當(dāng)腹主動(dòng)脈的直徑擴(kuò)張至正常直徑的1.5倍時(shí)，稱為AAA［1］。AAA與男性、高齡和吸煙呈正相關(guān)［2］，大多數(shù)的AAA并無臨床癥狀，通常在檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)［3］，部分AAA也可因各種并發(fā)癥而被發(fā)現(xiàn)，如腸道缺血產(chǎn)生的腹痛、腎臟缺血產(chǎn)生的腰痛，以及血栓栓塞產(chǎn)生的下肢疼痛等［4］。當(dāng)腹主動(dòng)脈擴(kuò)張到一定的程度時(shí)，血管不能支持血液循環(huán)的壓力，就會(huì)發(fā)生腹主動(dòng)脈夾層和AAA破裂，這也是AAA最嚴(yán)重的兩個(gè)并發(fā)癥。如果未得到及時(shí)的診斷治療，死亡率為89%～95%［5］。腹主動(dòng)脈血管壁主要由三層組成：內(nèi)膜、中膜和外膜。血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）是一種特殊類型的平滑肌細(xì)胞，這些細(xì)胞位于血管壁的中膜，負(fù)責(zé)塑造和調(diào)整血管的外觀和尺寸以管理血液流動(dòng)，確保各種組織和器官獲得足夠的氧氣和養(yǎng)分供應(yīng)，同時(shí)維持適宜的血壓水平［6］。VSMCs線粒體是一種在VSMCs內(nèi)廣泛存在的雙膜結(jié)構(gòu)細(xì)胞器，其最重要的功能是通過三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）向細(xì)胞提供能量，這一過程也同時(shí)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）［7］。

1 AAA的嚴(yán)重并發(fā)癥

1.1 腹主動(dòng)脈夾層

腹主動(dòng)脈夾層是指在血液壓力的作用下，血液進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜層和外膜層之間的裂隙，最終形成夾層［8］。腹主動(dòng)脈夾層的臨床癥狀多樣化，常表現(xiàn)為劇烈的持續(xù)性胸背痛、腹痛等癥狀。此外，患者還可能出現(xiàn)心悸、呼吸困難、出汗、面色蒼白等表現(xiàn)。影像學(xué)檢查在腹主動(dòng)脈夾層的診斷中起著關(guān)鍵作用，包括超聲檢查、CT血管造影、磁共振成像。其中CT血管造影能清晰地顯示腹主動(dòng)脈夾層的位置、范圍和解剖結(jié)構(gòu)，有助于明確診斷［9］。腹主動(dòng)脈夾層的治療方案包括保守治療和手術(shù)治療。保守治療主要包括藥物治療控制血壓和心率、戒煙、限酒、控制體重等。當(dāng)夾層無法通過保守治療控制或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，手術(shù)治療是一種有效的治療選擇，主要包括開放手術(shù)和內(nèi)腔修復(fù)術(shù)兩種方式［10］。

1.2 AAA破裂

當(dāng)腹主動(dòng)脈夾層進(jìn)一步進(jìn)展，血液在壓力的作用下突破動(dòng)脈壁的外膜層，即會(huì)發(fā)生破裂。臨床表現(xiàn)主要包括疼痛、休克和腹部體征等方面［11］?；颊咄ǔ?huì)有劇烈的腹背部疼痛，疼痛呈“刀割樣”或“爆裂樣”，并向下腹部放射，常伴面色蒼白、出冷汗、四肢厥冷等休克癥狀。同時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)腹部膨隆，腹部壓痛、反跳痛等明顯體征。結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，可明確診斷［12］。AAA破裂是一種危及生命的急性狀況，診斷明確后需立即實(shí)施急救處理。首要任務(wù)是維持患者的生命體征穩(wěn)定，包括維持呼吸、循環(huán)，控制出血等。另外，要輔以藥物鎮(zhèn)痛、抗休克、抗感染，為外科手術(shù)爭(zhēng)取寶貴時(shí)間。

2 AAA的病理概述與VSMCs線粒體功能的關(guān)系

AAA的病理過程涉及VSMCs的凋亡與表型轉(zhuǎn)變，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的降解，蛋白水解酶的作用，以及炎癥免疫微環(huán)境的變化［13］。許多研究已證實(shí)AAA中膜的VSMCs一部分由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型［14］。相較于收縮型VSMCs，合成型VSMCs收縮力下降，腹主動(dòng)脈更容易形成瘤；同時(shí)，合成型VSMCs分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致ECM的廣泛降解，破壞了ECM與VSMCs之間的連接，最終造成腹主動(dòng)脈的順應(yīng)性降低；另一方面，合成型VSMCs分泌炎癥因子和趨化因子介導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腹主動(dòng)脈，進(jìn)一步加重慢性炎癥［15］。上述的病理改變最終導(dǎo)致腹主動(dòng)脈中膜受損，動(dòng)脈壁失去彈性，無法承受血流壓力，逐漸擴(kuò)張形成AAA。VSMCs線粒體是VSMCs內(nèi)的能量生產(chǎn)中心，最主要的功能是通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，這一過程同時(shí)也產(chǎn)生ROS。如圖1所示，在VSMCs線粒體內(nèi)膜上存在氧化呼吸鏈，本質(zhì)是通過還原反應(yīng)進(jìn)行電子傳遞，同時(shí)傳遞H+，形成H+跨膜梯度，最終產(chǎn)生ATP 及H2O［16］。然而，其中有部分漏出的電子會(huì)與氧直接反應(yīng)形成超氧陰離子自由基（O·﹣2），O·﹣2是ROS的重要來源［17］。VSMCs在維持血管張力方面需大量的能量，如果VSMCs線粒體的功能受到損害，VSMCs將面臨能量供應(yīng)不足的問題，這會(huì)導(dǎo)致其收縮和分泌功能受損，從而對(duì)血管的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，VSMCs線粒體產(chǎn)生的過量氧自由基可損害細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，從而引發(fā)細(xì)胞受損［18］。另外，當(dāng)線粒體受損時(shí)，可能釋放細(xì)胞凋亡信號(hào)分子，如細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等［19］；同時(shí)，線粒體外膜通透性轉(zhuǎn)換孔將會(huì)開放，線粒體失去膜的選擇通透性，釋放氧化還原物質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子大量流入線粒體，引起線粒體鈣超載，觸發(fā)細(xì)胞凋亡途徑，導(dǎo)致VSMCs凋亡［20-21］?？偠灾?，VSMCs線粒體與AAA之間存在密切聯(lián)系，VSMCs線粒體的功能損害可能引發(fā)VSMCs的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致VSMCs的表型轉(zhuǎn)變、凋亡，ECM的降解等。VSMCs作為腹主動(dòng)脈中膜的主要成分，其損害會(huì)影響腹主動(dòng)脈的正常生理狀態(tài)，從而促進(jìn)AAA的發(fā)生發(fā)展。

3 VSMCs線粒體損傷在AAA中的研究

在AAA研究領(lǐng)域，VSMCs線粒體損傷備受矚目。近年來，學(xué)者們深入研究此現(xiàn)象，探究其在AAA形成和進(jìn)展中的具體作用機(jī)制。VSMCs是主動(dòng)脈壁的重要組成部分，在AAA的病理生理過程中扮演關(guān)鍵角色。線粒體作為細(xì)胞的能量中心和重要調(diào)節(jié)器，對(duì)VSMCs的生存和功能具有重要影響。根據(jù)最新研究，AAA中的VSMCs線粒體損傷主要與氧化應(yīng)激和炎癥、線粒體DNA損傷、線粒體動(dòng)力學(xué)異常以及細(xì)胞代謝等方面密切相關(guān)（圖2）。

3.1 VSMCs線粒體與氧化應(yīng)激和炎癥

氧化應(yīng)激是指當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)外部的刺激、損傷或應(yīng)激時(shí)，ROS的產(chǎn)生明顯增加，超過細(xì)胞的清除能力，細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡被打破，進(jìn)而引起脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化、DNA損傷等，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常。VSMCs線粒體是VSMCs內(nèi)主要的氧化應(yīng)激源，在AAA的VSMCs中，普遍存在線粒體功能障礙，氧化呼吸鏈?zhǔn)苡绊?，使其無法正常產(chǎn)生ATP。同時(shí)，電子傳遞過程也會(huì)受到影響，導(dǎo)致H+跨膜梯度受損，進(jìn)而引起線粒體膜電位的降低［22］。此時(shí)，線粒體功能受損，ROS的產(chǎn)生大幅度增加，進(jìn)一步損傷VSMCs線粒體DNA，引發(fā)線粒體基因的突變及表達(dá)異常，形成惡性循環(huán)。呼吸鏈功能異常也會(huì)直接影響VSMCs線粒體的產(chǎn)能效率，增加VSMCs代謝應(yīng)激，從而影響其生存。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙能誘導(dǎo)高血壓和AAA的發(fā)生，這一過程與二氫葉酸還原酶的缺失有關(guān)［23］。此外，VSMCs發(fā)生氧化應(yīng)激的同時(shí)，也會(huì)刺激炎癥因子的釋放，發(fā)揮促炎作用［24］。有研究表明ROS可激活炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生［25］，而血管炎癥是AAA發(fā)展過程中的主要病理生理特征［26］。

3.2 VSMCs線粒體DNA損傷

Foote等［27］發(fā)現(xiàn)線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的完整性和線粒體的功能降低會(huì)直接促進(jìn)血管衰老。另外，Mercer等［28］的研究結(jié)果顯示在載脂蛋白E基因敲除小鼠中，恢復(fù)VSMCs mtDNA的完整性可防止VSMCs的凋亡。mtDNA參與線粒體呼吸鏈的能量產(chǎn)生［29］，與核DNA相比，mtDNA在線粒體內(nèi)靠近內(nèi)膜氧化呼吸鏈，且缺乏組蛋白的保護(hù)，具有較高的突變率。mtDNA的異質(zhì)性是指不同線粒體中的DNA序列可能存在變異或突變，導(dǎo)致它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和序列上有所不同。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)突變的mtDNA數(shù)量較少時(shí)，線粒體擁有一些內(nèi)在的自我修復(fù)機(jī)制來應(yīng)對(duì)mtDNA損傷，如mtDNA的修復(fù)酶，DNA骨架蛋白維持mtDNA的結(jié)構(gòu)等。然而，這種自我修復(fù)的能力存在閾值，當(dāng)突變的mtDNA數(shù)量過多，超過其自身的修復(fù)能力時(shí)，將導(dǎo)致病理進(jìn)展［30］。同樣，VSMCs線粒體內(nèi)也存在一定的閾值，一旦達(dá)到這個(gè)閾值，VSMCs線粒體將不再能維持足夠的能量產(chǎn)生和其他功能，VSMCs可能會(huì)代謝紊亂，甚至死亡。總的來說，AAA的形成與VSMCs mtDNA的損傷有關(guān)，mtDNA的損傷會(huì)導(dǎo)致VSMCs線粒體功能受損，進(jìn)而影響VSMCs的正常功能。

3.3 VSMCs線粒體動(dòng)力學(xué)異常

線粒體動(dòng)力學(xué)包括線粒體沿細(xì)胞骨架的運(yùn)動(dòng)，線粒體結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)，以及持續(xù)的分裂、融合等動(dòng)態(tài)過程［31］，這一過程對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)線粒體的健康狀態(tài)、能量平衡以及應(yīng)對(duì)細(xì)胞環(huán)境的變化至關(guān)重要。線粒體分裂由多種蛋白質(zhì)復(fù)合體調(diào)控，其中動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）和其受體蛋白如線粒體分裂蛋白1（fission 1，F(xiàn)is1）在此過程中起核心作用。Drp1能識(shí)別線粒體外膜上特定的結(jié)合位點(diǎn)，并通過鳥苷三磷酸依賴性的機(jī)制使線粒體發(fā)生分裂。與此相反，線粒體融合主要由線粒體融合蛋白1、線粒體融合蛋白2和線粒體內(nèi)膜融合蛋白等蛋白質(zhì)調(diào)控［32］。這兩種過程不是孤立的，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)部相互關(guān)聯(lián)，相互平衡，并且二者的改變都會(huì)影響線粒體的形態(tài)和分布。研究［33］顯示，線粒體融合蛋白2可抑制VSMCs的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。此外，Cooper等［34］發(fā)現(xiàn)，在AAA中，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)Drp1磷酸化和線粒體分裂，后者隨著Drp1和Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）的沉默而減弱。血管緊張素Ⅱ還能誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，增強(qiáng)VSMCs的白細(xì)胞黏附和線粒體耗氧量，而Mdivi-1能減弱這一作用，表明線粒體分裂與AAA密切相關(guān)。VSMCs線粒體處于不斷的融合分裂當(dāng)中，生理狀態(tài)下，融合與分裂的速度相當(dāng)，線粒體的數(shù)目與形態(tài)保持穩(wěn)定。VSMCs線粒體融合減少會(huì)導(dǎo)致線粒體DNA丟失，從而產(chǎn)生呼吸鏈障礙的線粒體［35］。線粒體自身存在一種清除受損線粒體并維持正常線粒體活性的機(jī)制，稱之為線粒體自噬［36］，即功能障礙的線粒體會(huì)被感知和標(biāo)記，隨后被包裹在自噬體中并與溶酶體融合，從而完成線粒體的降解，細(xì)胞利用其中成分合成新的細(xì)胞器和蛋白。VSMCs線粒體自噬可清除受損的VSMCs線粒體，避免ROS的過量積累和對(duì)平滑肌的損傷，從而保護(hù)VSMCs免遭進(jìn)一步的破壞。為了維持VSMCs線粒體的穩(wěn)態(tài)，其融合和分裂必須保持活躍，低效的融合和分裂會(huì)加速VSMCs老化［37］。總的來說，VSMCs線粒體的動(dòng)力學(xué)異常會(huì)導(dǎo)致線粒體穩(wěn)態(tài)的破壞，最終導(dǎo)致VSMCs的損傷和凋亡，加速AAA的發(fā)生發(fā)展。

3.4 VSMCs線粒體與細(xì)胞代謝

線粒體是細(xì)胞動(dòng)力源和重要的代謝反應(yīng)場(chǎng)所，對(duì)于維持代謝和能量平衡是必不可少的。AAA的形成和發(fā)展需大量的能量供應(yīng)，而VSMCs線粒體的功能異常會(huì)導(dǎo)致能量代謝的失衡，影響VSMCs的正常功能。在調(diào)控VSMCs代謝的過程中，多種信號(hào)分子和通路發(fā)揮重要作用，如絲裂原激活蛋白激酶是一種能感知細(xì)胞能量狀態(tài)并調(diào)節(jié)代謝的重要信號(hào)分子，其活化能促進(jìn)葡萄糖攝取和氧化磷酸化［38］。線粒體代謝功能主要包括三大方面：氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)和脂肪酸氧化。日常攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)會(huì)被分解為各種代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、葡萄糖等）［39］，當(dāng)線粒體發(fā)生代謝障礙，代謝產(chǎn)物會(huì)在體內(nèi)大量蓄積，誘發(fā)慢性代謝疾病，如肥胖、2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化［40］。同時(shí)由于體內(nèi)葡萄糖和游離脂肪酸水平升高，會(huì)促進(jìn)乙酰輔酶A的產(chǎn)生，高水平的乙酰輔酶A會(huì)刺激線粒體產(chǎn)生過量ROS［41］。ROS可損傷VSMCs內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，導(dǎo)致VSMCs損傷和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)AAA的形成。

4 AAA的治療及其潛在治療靶點(diǎn)

目前AAA的主要治療方案是傳統(tǒng)開放手術(shù)修復(fù)（open surgical repair，OSR）和腔內(nèi)動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)（endovascular aneurysm repair，EVAR），尚缺乏有效的藥物可延緩或逆轉(zhuǎn)AAA的進(jìn)展［42］。傳統(tǒng)的OSR是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，在處理AAA時(shí)需外科醫(yī)生切開患者的腹部，直接剝離瘤體并縫合人工血管。盡管該方法歷史悠久且在一些復(fù)雜情況下仍是首選治療方法，但其致命弱點(diǎn)包括手術(shù)創(chuàng)傷大、患者恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高等［43］。近年來，EVAR已成為治療AAA的主流選擇，其基本原理是將一種特殊的支架，也稱為覆膜支架，通過體內(nèi)小切口，用導(dǎo)管將支架引入到AAA內(nèi)，覆膜支架在目標(biāo)位置釋放后，會(huì)自行展開，貼合主動(dòng)脈壁，從而在不需開腹的情況下隔離瘤體并恢復(fù)血管的正常血流。與OSR相比，EVAR具有很多顯著優(yōu)點(diǎn)，包括創(chuàng)傷更小、圍手術(shù)期死亡率較低、住院時(shí)間縮短以及短期生活質(zhì)量改善［44］。然而，EVAR也有其局限性，包括支架移位、術(shù)后內(nèi)漏以及需長(zhǎng)期監(jiān)控，這些都必須通過長(zhǎng)期的隨訪來管理［45］。對(duì)于每個(gè)患者來說，選擇哪種手術(shù)方式應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)具體情況來決定。

針對(duì)VSMCs線粒體的AAA臨床藥物實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用仍較為有限，盡管如此，關(guān)于二者關(guān)系的研究仍在積極進(jìn)行中。近年來，研究者對(duì)AAA中的分子標(biāo)記物的作用進(jìn)行了深入探究，嘗試發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。核受體NR1D1是配體反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族的一員，參與晝夜節(jié)律、代謝、炎癥和心血管過程。Sun等［46］的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示，核受體NR1D1通過靶向VSMCs線粒體三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶順烏頭酸酶2來調(diào)節(jié)AAA的發(fā)展，補(bǔ)充α-酮戊二酸（順烏頭酸酶2的下游代謝產(chǎn)物）有利于預(yù)防和治療小鼠的AAA。Fis1是線粒體動(dòng)力學(xué)中的一個(gè)關(guān)鍵分子，參與調(diào)控線粒體的分裂過程，影響線粒體的形態(tài)和數(shù)量。Cooper等［34］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)is1可抑制VSMCs線粒體分裂，并阻止AAA的形成。這些發(fā)現(xiàn)指出，NR1D1和Fis1在AAA中可能作為調(diào)節(jié)VSMCs功能的關(guān)鍵分子，它們的異常表達(dá)與AAA的發(fā)展密切相關(guān)。因此，對(duì)它們的表達(dá)調(diào)控及其信號(hào)傳導(dǎo)途徑的理解，有助于將這些蛋白作為潛在的治療靶點(diǎn)，從而開發(fā)出新的治療AAA的策略。

5 小結(jié)及展望

總之，VSMCs的線粒體損傷在AAA的發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體DNA損傷、動(dòng)力學(xué)異常和代謝障礙均會(huì)促進(jìn)AAA的發(fā)生發(fā)展。目前對(duì)于AAA的治療主要是外科手術(shù)修復(fù)或血管內(nèi)介入，尚無有效的藥物來治愈或緩解AAA。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，未來可能會(huì)出現(xiàn)更為精細(xì)化和個(gè)性化的治療方法，這既包括新的手術(shù)技術(shù)，也包括基于分子機(jī)制的靶向藥物治療。藥物治療的目的是在AAA進(jìn)展的早期延緩甚至逆轉(zhuǎn)主動(dòng)脈擴(kuò)張，避免造成主動(dòng)脈夾層破裂。研究人員正在尋找與AAA形成和發(fā)展相關(guān)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，藥物可設(shè)計(jì)成針對(duì)這些蛋白質(zhì)的特定結(jié)構(gòu)或功能，以干預(yù)疾病的進(jìn)展。因此，以VSMCs線粒體為治療靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)主動(dòng)脈VSMCs線粒體功能，維持其穩(wěn)態(tài)，或許是未來AAA藥物治療的新思路。

參考文獻(xiàn)

［1］Sawada H，Lu HS，Cassis LA，et al.Twenty years of studying AngⅡ （angiotensin Ⅱ）-induced abdominal aortic pathologies in mice：continuing questions and challenges to provide insight into the human disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2022，42（3）：277-288.

［2］Haque K，Bhargava P.Abdominal aortic aneurysm［J］.Am Fam Physician，2022，106（2）：165-172.

［3］Sprynger M，Willems M，van Damme H，et al.Screening program of abdominal aortic aneurysm［J］.Angiology，2019，70（5）：407-413.

［4］陳忠，楊耀國(guó).血管外科急癥診治中值得關(guān)注的幾個(gè)問題［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2020，40（12）：1349-1351，1390.

［5］Tadayon N，Mozafar M，Zarrintan S.In-hospital outcomes of ruptured abdominal aortic aneurysms：a single center experience［J］.J Cardiovasc Thorac Res，2022，14（1）：61-66.

［6］Zhuge Y，Zhang J，Qian F，et al.Role of smooth muscle cells in cardiovascular disease［J］.Int J Biol Sci，2020，16（14）：2741-2751.

［7］Bock FJ，Tait SWG.Mitochondria as multifaceted regulators of cell death［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2020，21（2）：85-100.

［8］Li Y，Jiao Y，Li W，et al.Management of isolated abdominal aortic dissection：indications and strategies for treatment［J］.Ann Vasc Surg，2023，99：117-124.

［9］丁建華.胸腹血管CTA在胸腹主動(dòng)脈夾層診斷中的應(yīng)用研究［J］.保健文匯，2023，24（32）：117-120.

［10］Hanandeh A，Weaver M，Baidoun F.Identification and management of abdominal aortic dissection with concurrent aneurysm［J］.Cureus，2021，13（7）：e16621.

［11］Moreira M，Antunes L，Moreira J，et al.Unusual presentation of ruptured abdominal aortic aneurysm［J］.Rev Port Cir Cardiotorac Vasc，2019，26（1）：71-73.

［12］李長(zhǎng)山，夏國(guó)亮.腹主動(dòng)脈瘤破裂的CT征象［J］.實(shí)用醫(yī)技雜志，2008，15（23）：3053-3054.

［13］Accarino G，Giordano AN，F(xiàn)alcone M，et al.Abdominal aortic aneurysm：natural history，pathophysiology and translational perspectives［J］.Transl Med UniSa，2022，24（2）：30-40.

［14］Petsophonsakul P，F(xiàn)urmanik M，F(xiàn)orsythe R，et al.Role of vascular smooth muscle cell phenotypic switching and calcification in aortic aneurysm formation［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2019，39（7）：1351-1368.

［15］李彩娟，趙自剛.細(xì)胞自噬促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向合成表型轉(zhuǎn)化的作用與機(jī)制［J］.中國(guó)病理生理雜志，2022，38（2）：358-363.

［16］Guan S，Zhao L，Peng R.Mitochondrial respiratory chain supercomplexes：from structure to function［J］.Int J Mol Sci，2022，23（22）：13880.

［17］Fernandez-Vizarra E，Zeviani M.Mitochondrial disorders of the OXPHOS system［J］.FEBS Lett，2021，595（8）：1062-1106.

［18］Gordon CA，Madamanchi NR，Runge MS，et al.Effect of oxidative stress on telomere maintenance in aortic smooth muscle cells［J］.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2022，1868（7）：166397.

［19］Reinhardt C，Arena G，Nedara K，et al.AIF meets the CHCHD4/Mia40-dependent mitochondrial import pathway［J］.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2020，1866（6）：165746.

［20］Neginskaya MA，Pavlov EV，Sheu SS.Electrophysiological properties of the mitochondrial permeability transition pores：channel diversity and disease implication［J］.Biochim Biophys Acta Bioenerg，2021，1862（3）：148357.

［21］Bonora M，Giorgi C，Pinton P.Molecular mechanisms and consequences of mitochondrial permeability transition［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2022，23（4）：266-285.

［22］Xia D，Chen Y，Luo G，et al.Atherosclerosis：from the disruption of mitochondrial membrane potential to the potential interventional strategies［J］.Curr Med Chem，2023，30（38）：4355-4373.

［23］Li Q，Youn JY，Siu KL，et al.Knockout of dihydrofolate reductase in mice induces hypertension and abdominal aortic aneurysm via mitochondrial dysfunction［J］.Redox Biol，2019，24：101185.

［24］Zhao J，Li J，Li G，et al.The role of mitochondria-associated membranes mediated ROS on NLRP3 inflammasome in cardiovascular diseases［J］.Front Cardiovasc Med，2022，9：1059576.

［25］Zhang M，Sui W，Cheng C，et al.Erythropoietin promotes abdominal aortic aneurysms in mice through angiogenesis and inflammatory infiltration［J］.Sci Transl Med，2021，13（603）：eaaz4959.

［26］Márquez-Sánchez AC，Koltsova EK.Immune and inflammatory mechanisms of abdominal aortic aneurysm［J］.Front Immunol，2022，13：989933.

［27］Foote K，Reinhold J，Yu EPK，et al.Restoring mitochondrial DNA copy number preserves mitochondrial function and delays vascular aging in mice［J］.Aging Cell，2018，17（4）：e12773.

［28］Mercer JR，Cheng KK，F(xiàn)igg N，et al.DNA damage links mitochondrial dysfunction to atherosclerosis and the metabolic syndrome［J］.Circ Res，2010，107（8）：1021-31.

［29］Nadalutti CA，Ayala-Pea S，Santos JH.Mitochondrial DNA damage as driver of cellular outcomes［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2022，322（2）：C136-C150.

［30］Fontana GA，Gahlon HL.Mechanisms of replication and repair in mitochondrial DNA deletion formation［J］.Nucleic Acids Res，2020，48（20）：11244-11258.

［31］Chan DC.Mitochondrial dynamics and its involvement in disease［J］.Annu Rev Pathol，2020，15：235-259.

［32］Tokuyama T，Yanagi S.Role of mitochondrial dynamics in heart diseases［J］.Genes（Basel），2023，14（10）：1876.

［33］Guo X，Chen KH，Guo Y，et al.Mitofusin 2 triggers vascular smooth muscle cell apoptosis via mitochondrial death pathway［J］.Circ Res，2007，101（11）：1113-1122.

［34］Cooper HA，Cicalese S，Preston KJ，et al.Targeting mitochondrial fission as a potential therapeutic for abdominal aortic aneurysm［J］.Cardiovasc Res，2021，117（3）：971-982.

［35］Cheng J，Wei L，Li M.Progress in regulation of mitochondrial dynamics and mitochondrial autophagy［J］.Sheng Li Xue Bao，2020，72（4）：475-487.

［36］Ng MYW，Wai T，Simonsen A.Quality control of the mitochondrion［J］.Dev Cell，2021，56（7）：881-905.

［37］Adebayo M，Singh S，Singh AP，et al.Mitochondrial fusion and fission：the fine-tune balance for cellular homeostasis［J］.FASEB J，2021，35（6）：e21620.

［38］Yang L，Shen L，Gao P，et al.Effect of AMPK signal pathway on pathogenesis of abdominal aortic aneurysms［J］.Oncotarget，2017，8（54）：92827-92840.

［39］Prasun P.Mitochondrial dysfunction in metabolic syndrome［J］.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2020，1866（10）：165838.

［40］Martínez-Reyes I，Chandel NS.Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease［J］.Nat Commun，2020，11（1）：102.

［41］Cavestro C，Diodato D，Tiranti V，et al.Inherited disorders of coenzyme A biosynthesis：models，mechanisms，and treatments［J］.Int J Mol Sci，2023，24（6）：5951.

［42］Golledge J.Abdominal aortic aneurysm：update on pathogenesis and medical treatments［J］.Nat Rev Cardiol，2019，16（4）：225-242.

［43］van Bochove CA，Burgers LT，Vahl AC，et al.Cost-effectiveness of open versus endovascular repair of abdominal aortic aneurysm［J］.J Vasc Surg，2016，63（3）：827-838.e2.

［44］Wang LJ，Prabhakar AM，Kwolek CJ.Current status of the treatment of infrarenal abdominal aortic aneurysms［J］.Cardiovasc Diagn Ther，2018，8（suppl 1）：S191-S199.

［45］黃弘偉.腹主動(dòng)脈夾層腔內(nèi)修復(fù)手術(shù)的研究進(jìn)展［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2022，20（7）：178-181.

［46］Sun LY，Lyu YY，Zhang HY，et al.Nuclear receptor NR1D1 regulates abdominal aortic aneurysm development by targeting the mitochondrial tricarboxylic acid cycle enzyme aconitase-2［J］.Circulation，2022，146（21）：1591-1609.