心肌肌球蛋白抑制劑在梗阻性肥厚型心肌病治療中的研究現(xiàn)狀

姚舜禹 羅素新 黃畢

【摘要】梗阻性肥厚型心肌?。∣HCM）是一種常染色體顯性遺傳病，以室間隔不對稱性肥厚為主要表現(xiàn)，傳統(tǒng)的治療方法主要以改善癥狀為主，缺乏針對梗阻引起的血流動力學異常的特異性藥物。隨著對疾病研究的不斷深入及藥物研發(fā)的進展，針對梗阻性肥厚的病理生理學基礎的藥物——心肌肌球蛋白抑制劑應運而生。目前的試驗結果表明，心肌肌球蛋白抑制劑可有效減輕左心室流出道梗阻，改善患者的紐約心功能分級和生活質量。該藥的短期有效性和安全性已被證實，但長期的療效目前尚在進行臨床試驗評估。現(xiàn)就心肌肌球蛋白抑制劑在OHCM中的作用機制并結合近期的臨床試驗結果及在未來OHCM中的治療地位進行綜述。

【關鍵詞】梗阻性肥厚型心肌病；心肌肌球蛋白抑制劑；流出道梗阻；短期預后

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.004

Cardiac Myosin Inhibitors in Treatment of Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy

【Abstract】Obstructive hypertrophic cardiomyopathy （OHCM） is an autosomal dominant genetic disease characterized by asymmetric hypertrophy of the interventricular septum.Traditional treatment methods mainly focus on improving symptoms and lack specific drugs for hemodynamic change caused by obstruction.With the deepening of research on the disease and the progress of drug development，drugs based on the pathophysiology of obstructive hypertrophy—Cardiac myosin inhibitors have emerged.Current experimental results show that cardiac myosin inhibitors can effectively reduce left ventricular outflow tract obstruction，improve patients New York Heart function assessment and quality of life.The short-term efficacy and safety of the drug have been confirmed，but the long-term efficacy is currently being evaluated in clinical trials.This article reviews the mechanism of cardiac myosin inhibitors in OHCM，combined with recent clinical trial results and the treatment status of OHCM in the future.

【Keywords】Obstructive hypertrophic cardiomyopathy;Cardiac myosin inhibitors;Outflow tract obstruction;Short-term outcome

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳病，以室間隔不對稱性肥厚為主要表現(xiàn)，根據(jù)是否有左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻分為梗阻性肥厚型心肌?。╫bstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM）和非梗阻性肥厚型心肌病，其中OHCM在全世界成年人的發(fā)病率約為1/500［1］，中國HCM的整體發(fā)病率約為1/200［2］，其中OHCM約占1/3［3］。OHCM由于明顯的LVOT梗阻進而出現(xiàn)因血流動力學改變導致的暈厥、心絞痛、心力衰竭甚至猝死等，是中青年猝死的首位病因［4］。

目前對OHCM的治療包括藥物治療和手術治療。藥物治療包括β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等，它們主要通過減慢心室率，降低左心室收縮力而減輕LVOT壓差，進而緩解相關臨床癥狀。手術治療主要是通過手術切除肥厚的室間隔（Morrow術）或室間隔酒精消融術，人為造成局部心肌梗死，從而減弱室間隔的收縮，減輕LVOT梗阻［5-6］。但無論是藥物治療還是手術治療都有局限性，如Morrow術尚不能在普通醫(yī)療機構廣泛開展，化學消融術對冠狀動脈的解剖要求較高，迫切需研發(fā)出作用于HCM發(fā)病的分子機制的藥物。近年來，一種叫心肌肌球蛋白抑制劑的藥物應運而生，目前上市或在研的心肌肌球蛋白抑制劑主要有mavacamten和aficamten（目前暫無中文名）［7-8］。有研究［8］顯示，心肌肌球蛋白抑制劑可通過降低心肌過度收縮減輕LVOT梗阻。現(xiàn)結合OHCM的病理生理機制及心肌肌球蛋白抑制劑在OHCM中的研究進展做一綜述。

1 OHCM的病理學特點及病理生理機制

基因突變是OHCM的主要病因，有研究［9］顯示，約60%的OHCM可檢測到基因突變，其中編碼β-肌球蛋白重鏈基因（MYH7）和心臟型肌球蛋白結合蛋白C基因（MYBPC3）是HCM最主要的致病基因。β-肌球蛋白重鏈是組成粗肌絲的一個重要結構，在肌肉收縮過程中參與橫橋的形成，產生收縮能力［10］。MYH7基因的突變導致三磷酸腺苷酶活性增加、橫橋形成的數(shù)目增加及舒張功能下降［11］。引起HCM中三磷酸腺苷酶活性增加的主要原因可能是肌球蛋白的靜息狀態(tài)不穩(wěn)定，從而使其轉變?yōu)椴糠只罨蛲耆罨臓顟B(tài)。正常情況下，未結合的β-肌球蛋白重鏈頭部處于超松弛狀態(tài)和無序松弛狀態(tài)的平衡中。在超松弛狀態(tài)下，肌球蛋白處于完全抑制的狀態(tài)，不參與橫橋的形成，其三磷酸腺苷酶活性也處于最低狀態(tài)。在無序松弛狀態(tài)下，肌球蛋白可參與橫橋的形成，但不主動參與橫橋循環(huán)［12-14］。相比之下，無序松弛狀態(tài)下的三磷酸腺苷酶活性比超松弛狀態(tài)下高10倍［10］。OHCM的發(fā)病機制是由于肌球蛋白超松弛狀態(tài)的穩(wěn)定性下降，更多的肌球蛋白從能量消耗較低的超松弛狀態(tài)轉變?yōu)闊o序松弛狀態(tài)，從而導致了橫橋形成增多，心肌過度收縮［13，15］。同時心肌的過度收縮通過促肥大、促纖維化、促炎癥等信號通路激活促進心肌肥厚和心肌纖維化等心臟重構［16］，最終導致室間隔肥厚和流出道狹窄，繼而產生暈厥、心絞痛和心律失常等癥狀。

2 心肌肌球蛋白抑制劑的藥理作用

心肌肌球蛋白抑制劑通過穩(wěn)定肌球蛋白的松弛狀態(tài)和減少肌球蛋白的無序松弛狀態(tài)，從而減少橫橋的形成，最終達到降低心肌收縮能力、優(yōu)化心肌能量代謝、改善心肌舒張功能的目的［12-13］。有研究［17］表明，mavacamten可通過以上機制改善OHCM動物模型的二尖瓣前葉收縮期前移現(xiàn)象并減輕LVOT梗阻。此外，動物實驗［8］中mavacamten還可改善心室肥大、心肌細胞排列紊亂和心肌纖維化，達到從病理和病理生理層面治療OHCM的目的。

aficamten是第二代心肌肌球蛋白抑制劑，其藥理作用與mavacamten相似，但二者存在顯著的藥代動力學差異。相比mavacamten，aficamten的半衰期更短，可每兩周滴定1次劑量，血藥濃度也可在短時間內達到穩(wěn)態(tài)［7］。此外，aficamten的劑量-效應曲線較低，使其有更寬的治療窗［18］。

3 心肌肌球蛋白抑制劑相關的臨床試驗

3.1 mavacamten

mavacamten是第一代心肌肌球蛋白抑制劑，于2016年問世，至今針對mavacamten已開展了數(shù)項臨床試驗，證實了其治療OHCM的有效性［19］。

PIONEER-HCM研究［20］是一項2期開放標簽試驗，共納入21例癥狀性OHCM患者，旨在評估m(xù)avacamten治療OHCM的有效性和安全性。該研究將21例OHCM患者隨機分為A、B兩個隊列，A隊列（n=11）接受10～20 mg/d的mavacamten治療，B隊列（n=10）接受2～5 mg/d的mavacamten治療。該研究結果顯示，兩個不同劑量的mavacamten均可顯著降低運動后LVOT壓差，其他次要終點（包括峰值耗氧量、靜息和

瓦爾薩爾瓦動作后LVOT壓差、呼吸困難評分）也顯著改善。

緊隨PIONEER-HCM研究之后的是EXPLORER-HCM試驗［21］，這是一項3期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入251例癥狀性OHCM患者，按1：1隨機分配到mavacamten組與安慰劑組，接受為期30周的治療。結果顯示，mavacamten組患者LVOT梗阻、紐約心功能分級、運動耐力較安慰劑組均有顯著改善。該研究將患者對mavacamten有“最佳反應”定義為其紐約心功能分級提高至少1級以及靜息時LVOT梗阻消失。mavacamten組“最佳反應”的比例顯著高于安慰劑組（27.4% vs 0.8%）［21-23］，進一步證實了mavacamten可顯著降低OHCM患者的LOVT壓差，改善患者的預后。

VALOR-HCM試驗［24］是一項3期雙盲、安慰劑對照研究，共納入112例癥狀明顯且有室間隔減容術指征的OHCM患者，隨機分為mavacamten組和安慰劑組，主要終點為患者需進行室間隔減容術治療或在治療第16周仍符合指南推薦的室間隔減容術治療指征的復合終點。次要終點包括治療第16周運動后LVOT壓差、紐約心功能分級改善≥1級的患者數(shù)、堪薩斯城心肌病調查問卷、N末端腦鈉肽前體和肌鈣蛋白I的變化［24-25］。結果顯示，治療16周后安慰劑組中有76.8%的受試者仍有室間隔減容術的指征或接受了室間隔消融術，而mavacamten組中有17.9%（HR=58.9%，95%CI 44.0%～73.9%，P＜0.001）［24］。此外，接受mavacamten治療的患者在負荷后LVOT梗阻、紐約心功能分級和心臟生物標志物方面也有明顯改善。

近期剛剛公布了EXPLORER-CN試驗［26］的結果，這是一項以中國OHCM患者為研究對象的臨床試驗，共納入81例OHCM患者，其中mavacamten組54例，安慰劑組27例。結果顯示，治療30周時mavacamten組瓦爾薩爾瓦動作后LVOT峰值壓差較基線變化與安慰劑組的差異為-70.29 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa），兩組有顯著性差異，而且這種獲益從第4周起即出現(xiàn)并持續(xù)整個研究期間。同時，mavacamten治療也改善了各次要終點，包括第30周時靜息LVOT壓差、紐約心功能分級、生活質量、心臟生物標志物以及左心室質量指數(shù)。EXPLORER-CN試驗證明了mavacamten治療中國OHCM患者的有效性。

這些臨床試驗的結果表明，mavacamten可有效降低OHCM患者的LVOT梗阻，改善臨床癥狀和生活質量。目前尚有一系列臨床試驗正在開展，包括PIONEER-OLE［20］、MAVA-LTE［27］及HORIZON-HCM［28］等，其中PIONEER-OLE是PIONEER-HCM 2期開放標簽延伸試驗，MAVA-LTE是MAVERICK-HCM和EXPLORER-HCM患者開放標簽的延伸試驗，HORIZON-HCM是一個3期的開放標簽、單臂研究，評估m(xù)avacamten在有癥狀的日本OHCM患者中長期治療的安全性和耐受性。但由于OHCM整體發(fā)病率低，臨床試驗的樣本量較小，同時，OHCM的臨床異質性很強，不同臨床表型的患者是否從mavacamten中獲益一致需更多的研究進一步證實。

3.2 aficamten

aficamten是第二代心肌肌球蛋白抑制劑，能選擇性抑制心肌肌球蛋白，減少每個心動周期中活性肌球蛋白產生橫橋的數(shù)量，從而抑制心肌過度收縮。相比mavacamten，目前針對aficamten開展的臨床試驗數(shù)量有限。

REDWOOD-HCM試驗［29］是一項2期臨床研究，旨在評估OHCM患者使用不同劑量aficamten的安全性和耐受性。該試驗結果顯示，aficamten治療2周即觀察到OHCM患者靜息時和瓦爾薩爾瓦動作時LVOT壓差顯著降低，臨床癥狀得到顯著改善，心臟生物標志物水平顯著降低，這些指標的變化與aficamten的劑量呈正相關。同時，aficamten耐受性良好，有2例患者左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低至50%以下，并在減少劑量后LVEF恢復正常。國內剛完成了有關aficamten在健康受試者安全性、耐受性及藥代動力學的1期臨床試驗［30］，結果顯示，健康受試者的安全性和耐受性良好，藥代動力學特征和西方人群的結果相似，為國人使用aficamten提供了臨床數(shù)據(jù)。

SEQUOIA-HCM［31］是一項目前正在進行的3期臨床試驗，將評估aficamten對OHCM患者心肺運動能力和生活質量的影響，預計于2023年年底完成。此外，REDWOOD-OLE試驗目前正在進行為期5年的延長試驗，以驗證aficamten長期的療效和安全性。結合mavacamten多項臨床研究和aficamten相關臨床試驗的結果，aficamten可望成為繼mavacamten后指南推薦的用于治療OHCM的又一藥物。

4 心肌肌球蛋白抑制劑的安全性

由于心肌肌球蛋白抑制劑的生物學效應為負性肌力作用及心輸出量降低，可能導致暈厥前兆甚至暈厥發(fā)作、LVEF降低等不良反應，但目前的臨床試驗［25］顯示，mavacamten單獨使用或與β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑聯(lián)用均具有良好的耐受性。在這些不良反應中，暈厥前兆和暈厥是最常見的不良反應，在使用mavacamten的患者中暈厥前兆的發(fā)生率為27%。在EXPLORER-HCM試驗［25］中，mavacamten組有7例患者的LVEF降低至50%以下，但在停藥后LVEF恢復正常。在PIONEER-HCM試驗［20］中，3例患者在較高的mavacamten血藥濃度（695～1 500 ng/mL）時LVEF降低至50%以下，停藥后LVEF也恢復正常。同樣在REDWOOD-HCM試驗［29］中也觀察到 aficamten劑量與LVEF降低有一定的相關性，但在停藥后LVEF均恢復正常。雖然為可逆性影響，發(fā)生率也不高，但在使用心肌肌球蛋白抑制劑的過程中應監(jiān)測LVEF，如LVEF降低至50%以下，需停藥后隨訪LVEF的變化。

盡管目前的臨床試驗證明了心肌肌球蛋白抑制劑治療OHCM的有效性和安全性，但主要還是短期內的結果，EXPLORER-LTE研究［32］近期公布了中期報告，在為期84周的時間內，心肌肌球蛋白抑制劑顯著改善了LVOT梗阻、紐約心功能分級并降低了心房鈉尿肽水平，但仍需更多的研究結果來明確其長期的有效性和安全性。

5 未來展望

針對OHCM，最新的心肌病指南推薦用藥主要包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和心肌肌球蛋白抑制劑［33］。在這些藥物中，推薦首選最大耐受劑量的無血管擴張作用的β受體阻滯劑。若患者無法耐受β受體阻滯劑，建議使用最大劑量的鈣通道阻滯劑，如維拉帕米?？稍讦率荏w阻滯劑或鈣通道阻滯劑的基礎上加用丙吡胺幫助緩解癥狀。當使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和/或丙吡胺治療無效或耐受性差時，推薦心肌肌球蛋白抑制劑用作二線治療用藥［33］。因此，目前心肌肌球蛋白抑制劑在指南中的地位仍為二線用藥，其作為一線藥物使用前仍需更多的臨床證據(jù)。目前正在進行的MAPLE-HCM試驗［34］將比較美托洛爾和aficamten對OHCM患者運動耐量的影響，預計將于2025年結束，其結果有助于評估心肌肌球蛋白抑制劑可否作為OHCM的一線治療用藥。對于LVOT壓差≥50 mm Hg、癥狀嚴重（紐約心功能分級 Ⅲ～Ⅳ級）以及接受最大耐受劑量藥物治療后仍有勞力性暈厥或原因不明的復發(fā)性眩暈患者，指南推薦外科或介入治療，其中由空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院劉麗文教授原創(chuàng)的Liwen術式采用超聲指導下經皮從肋間將射頻消融穿刺針置入肥厚的室間隔進行消融，以解除LVOT梗阻。從目前結果看，Liwen術式可顯著降低LVOT峰值壓差、減少室間隔厚度及改善活動耐量［35］，可望在未來成為治療OHCM安全有效的微創(chuàng)方法。在尚不能開展外科或介入治療的醫(yī)療機構，藥物治療的地位顯得更加重要，如有安全有效的藥物治療能持續(xù)、穩(wěn)定地降低OHCM患者的LVOT壓差，改善心臟結構和功能，無疑將是OHCM患者的福音，而心肌肌球蛋白抑制劑是唯一針對OHCM發(fā)病機制源頭進行治療的藥物，相信隨著臨床證據(jù)的增多，其在指南中的推薦地位將會越來越高，可望成為OHCM的一線及首選的治療用藥。

6 結論

OHCM是一類基因突變導致的以LVOT梗阻為主要表現(xiàn)的疾病，近年來的藥物治療進展主要是研發(fā)了針對肌球蛋白過度收縮的藥物——心肌肌球蛋白抑制劑mavacamten和aficamten。臨床試驗表明，這兩種心肌肌球蛋白抑制劑可有效降低OHCM患者LVOT峰值壓差，改善心臟功能和生活質量及心臟相關生物標志物水平，但由于臨床證據(jù)有限，目前指南仍將心肌肌球蛋白抑制劑作為二線用藥推薦。此外，目前心肌肌球蛋白抑制劑相關的臨床試驗仍有局限性，一是樣本量較小，二是多是短期隨訪的結果，三是缺乏以心血管硬終點為結局的研究。因此，需更多的研究進一步明確心肌肌球蛋白抑制劑治療OHCM的有效性和安全性。

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